Una anticuerpo bifuncional anti-PD-L1/CD3 potencia los efectos antitumorales del regorafenib contra el cáncer de colon.

El cáncer colorrectal es una de las principales causas de muertes relacionadas con el cáncer a nivel mundial. El estándar actual de atención para los pacientes puede involucrar cirugía, quimioterapia e inhibidores de puntos de control inmunitario, pero estos enfoques suelen fallar al asegurar respuestas duraderas contra enfermedades avanzadas. Regorafenib (REG) es un inhibidor aprobado por la FDA de tirosina quinasa con propiedades inmunomoduladoras para pacientes con cáncer colorrectal que progresan en el tratamiento estándar, pero las tasas relativas de supervivencia a los 5 años para individuos dosificados con el medicamento como monoterapia son pobres. Hipotetizamos que REG puede ser más apropiadamente aprovechado junto con agentes inmunoterapéuticos que específicamente estimulan la infiltración y activación de células T dentro del microambiente tumoral (TME).

Ingenieriamos un anticuerpo bispecífico (bsAb) para PD-L1/CD3 que simultáneamente se une a células tumorales colorrectales expresoras de PD-L1 y estimula células T activadas con el fin de investigar estrategias combinadas con REG en modelos preclínicos de cáncer colorrectal. La terapia combinada REG + bsAb inició y mantuvo de manera segura la inhibición contra el progreso de MC38 y CT26 in vivo, y estos efectos se correlacionaron con una mayor infiltración y actividad de células T CD8+ dentro de un TME propenso al tipo 1.

Además, las células T citotóxicas CD8+ de ratones sensibilizados con REG + bsAb mostraron una reactividad aumentada frente a células tumorales en comparación con animales tratados con cualquiera de los agentes por separado.

Por lo tanto, los beneficios inmunomoduladores de REG pueden ser efectivamente emparejados con un bsAb que se ancla a células tumorales colorrectales, disminuye la supresión inmunitaria (a través del bloqueo de PD-L1) y activa/sostiene células T CD8+ específicas por antígenos dentro del TME. Nuestro nuevo régimen descrito REG + bsAb condujo a mejores resultados antitumorales preclínicamente y puede representar un enfoque prometedor para pacientes con cáncer colorrectal.