Eficacia antitumoral y activación de las células T mediante conjugados anticuerpo-fármaco dirigidos contra el EGFR que contienen nuevos aminobisfosfonatos.

Los conjugados anticuerpo-fármaco (ADC) representan una estrategia prometedora en la terapia contra el cáncer, ya que permiten la administración dirigida de agentes citotóxicos a las células tumorales. En este estudio, desarrollamos y caracterizamos nuevos ADC que combinan el anticuerpo terapéutico monoclonal anti-EGFR, cetuximab (Cet), con dos análogos de aminobisfosfonatos (N-BP) del ácido zoledrónico (ZA): DC310 y el aminotiazol DC315. Estos conjugados tienen como objetivo mejorar la eficacia antitumoral de Cet en el cáncer colorrectal (CRC) al inhibir directamente el crecimiento de las células tumorales y activar los linfocitos Vγ2 T. Optimizamos la relación fármaco-anticuerpo (DAR), logrando DAR significativamente más altos en comparación con el conjugado Cet-ZA previamente informado, particularmente con Cet-DC315 (DAR ≥ 23).

Ambos ADC conservaron la unión selectiva a EGFR en líneas celulares de CRC y organoides derivados de pacientes (PDO). Funcionalmente, Cet-DC315 inhibió notablemente la proliferación de las líneas celulares de CRC EGFR+ en cultivos convencionales y esferoides 3D.

Además, Cet-DC315 indujo de forma única la expansión y la activación citotóxica de las células Vγ2 T en cocultivos con líneas celulares de CRC, PDO y muestras de tumores primarios.

Estos hallazgos sugieren que los ADC que incorporan nuevos N-BP, como DC315, representan un enfoque potente para el doble direccionamiento antitumoral a través de efectos citostáticos directos y activación inmunitaria, lo que ofrece una posible ventaja terapéutica en el tratamiento del cáncer colorrectal EGFR+.