Las mutaciones específicas del codón de KRAS modulan de forma diferente la señalización de la vía PI3K y alteran la sensibilidad a inavolisib (GDC-0077).

PIK3CA y KRAS se encuentran entre los oncogenes más frecuentemente mutados y a menudo presentan co-mutaciones en los cánceres colorrectales. Comprender el impacto de las mutaciones específicas del codón KRAS en las interacciones entre las vías PI3K y MAPK y en la respuesta a las terapias dirigidas, como el inhibidor específico de p110, inavolisib (GDC-0077), es fundamental para avanzar en la oncología de precisión. Centrándonos en modelos colorrectales con co-mutaciones PIK3CA + KRAS, descubrimos que las células mutadas en KRASG12D eran más sensibles a inavolisib que los modelos con KRASG13D u otras mutaciones de la vía MAPK, a pesar de que las vías PI3K y MAPK estaban activas en ambos genotipos. En la mayoría de los modelos con co-mutaciones, independientemente del tipo de alteración de KRAS, la combinación de inavolisib con inhibidores de la vía MAPK mostró sinergia in vitro e in vivo.

Nuestro trabajo destaca cómo las sustituciones específicas de codones en KRAS modulan diferencialmente la actividad de la vía y alteran la sensibilidad a inavolisib, lo que podría ayudar a determinar si los pacientes se beneficiarían más de inavolisib como agente único o en combinación con inhibidores de la vía MAPK.