Los conjugados anticuerpo-fármaco (ADC) dirigidos a HER2, especialmente el trastuzumab deruxtecano (T-DXd), han revolucionado el panorama del tratamiento de los cánceres que expresan o tienen mutaciones en HER2.
Sin embargo, los efectos adversos no deseados siguen siendo inevitables, y es necesario descubrir un ADC dirigido a HER2 con mejores perfiles de seguridad. SHR-A1811 está compuesto por trastuzumab, un enlazador clivable y un nuevo inhibidor de la topoisomerasa I, SHR169265.
Los resultados indicaron que SHR169265 presenta una mejor permeabilidad, una fuerte citotoxicidad y una eliminación sistémica más rápida que el análogo de DXd (SHR197971). La relación fármaco/anticuerpo (DAR) de SHR-A1811 se optimizó en 6, equilibrando la eficacia y la toxicidad. SHR-A1811 mostró una inhibición del crecimiento dependiente de HER2 frente a varias líneas celulares y una deseable capacidad de eliminación de células vecinas. SHR-A1811 provocó una inhibición o incluso una regresión del crecimiento tumoral de forma dependiente de la dosis, al menos comparable a HRA18-C015 (un T-DXd sintetizado) y al anti-HER2-SHR169265 (DAR 8) en múltiples modelos de xenoinjerto en ratones con un rango de niveles de expresión de HER2.
SHR-A1811 exhibió un buen perfil farmacocinético, una estabilidad destacada en plasma en diferentes especies y un perfil de seguridad preclínico favorable. La dosis más alta no tóxica de forma grave (HNSTD) en monos cinomolgos fue de 40 mg/kg, siendo el timo el principal órgano diana.
Los resultados anteriores sugieren que SHR-A1811 es un ADC anti-HER2 potencialmente de la mejor clase, con una carga altamente permeable, un DAR optimizado, una gran potencia y mejores perfiles de seguridad. Actualmente, SHR-A1811 ha entrado en estudios clínicos de fase II y fase III para el cáncer de mama, el cáncer gástrico, el cáncer colorrectal y el CPNP.
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