El síndrome de Lynch (SL), el cáncer colorrectal (CCR) hereditario más común, está causado por mutaciones en la línea germinal de los genes de reparación del desajuste (MMR), lo que da como resultado tumores con alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H). El síndrome similar a Lynch (SLL) presenta MSI-H y deficiencia de MMR, pero carece de mutaciones identificables en la línea germinal de los genes MMR. Aunque los CCR asociados a SL/SLL comparten características clínicas y moleculares, son distintos de los CCR esporádicos con MSI-H (SM), lo que subraya la necesidad de una clasificación molecular más precisa.
Este estudio investigó las alteraciones somáticas que distinguen el CCR asociado a SL/SLL del CCR asociado a SM. Se realizó una secuenciación del exoma completo (WES) en 49 muestras de CCR asociado a SL/SLL y 96 muestras de CCR asociado a SM. Los datos emparejados de tumor y tejido normal se analizaron utilizando GATK y MuTect2 para detectar variantes somáticas. Las frecuencias de mutación se compararon utilizando la prueba exacta de Fisher (p < 0,005).
Se utilizaron la regresión logística y los análisis de la curva característica operativa del receptor (ROC) para evaluar el rendimiento discriminatorio. Identificamos 11 regiones génicas que estaban significativamente enriquecidas en el CCR asociado a SL/SLL, incluyendo KRAS, ITGB3BP, CLEC16A, ARHGEF28, PIK3CA y RBM26. Un panel de variantes basado en estas alteraciones mostró un área bajo la curva (AUC) de 0,85 y un criterio de información de Akaike de 129,81.
Estos hallazgos respaldan la utilidad de las variantes somáticas específicas de SL/SLL en la estratificación de los CCR con MSI-H y en la identificación de casos hereditarios para un tratamiento personalizado.
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