Avelumab en combinación con quimiorradioterapia en el cáncer colorrectal localmente avanzado.

Criterios de inclusión:

1. Pacientes de sexo masculino o femenino de ≥ 18 años en el momento del cribado.

2. Pacientes con adenocarcinoma rectal histológicamente confirmado, estadio clínico T3bN1-N2M0, T3c/dN0-N2M0, T4N0-N2M0 (ver Apéndice 1),1 según se define por resonancia magnética pélvica.

3. Pacientes que recibirán quimiorradioterapia neoadyuvante de ciclo largo (50,4 Gy, con 5-FU en infusión o capecitabina) seguida de resección total mesorrectal curativa más resección abdominoperineal o resección anterior.

4. El borde inferior del tumor debe estar a menos de 12 cm del borde anal.

5. Enfermedad medible según RECIST 1.12.

6. ECOG Performance Status 0-1.

7. Los pacientes deben estar dispuestos a proporcionar muestras de tumor frescas (si es posible) y de archivo para estudios traslacionales en los momentos especificados.

8. Función orgánica adecuada:

1. Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L.

2. Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L.

3. Hemoglobina ≥ 90 g/L (puede haber recibido transfusión).

4. Creatinina ≤ 1,5 veces el límite superior normal O aclaramiento de creatinina medido ≥ 50 ml/min.

5. Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior normal.

6. AST/ALT ≤ 2,5 veces el límite superior normal.

9. Las pacientes de sexo femenino en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa en el momento del cribado.

10. Tanto los pacientes de sexo masculino como femenino deben estar dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces (es decir, métodos con una tasa de fallo inferior al 1% anual) si existe riesgo de concepción.

11. Han proporcionado consentimiento informado por escrito para el ensayo.

12. Aceptan cumplir con la terapia del ensayo o las investigaciones y evaluaciones relacionadas con el ensayo.

Criterios de exclusión:

1. Pacientes con enfermedad fuera de la pelvis.

2. Radioterapia pélvica previa.

3. Participación en otro ensayo clínico interventional dentro de los 30 días previos a la inscripción (se permite la participación en estudios observacionales).

4. Tratamiento antineoplásico concurrente.

5. Tratamiento concurrente con un fármaco no permitido (Sección 8.3.2).

6. Cirugía mayor por cualquier motivo dentro de las 4 semanas previas a la inscripción (excepto la creación de una ostomía de derivación, siempre que el paciente se haya recuperado por completo de este procedimiento).

7. Uso actual de medicamentos inmunosupresores. Excepto por los siguientes: (a) esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyección local de esteroides (por ejemplo, inyección intraarticular); (b) corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas ≤ 10 mg/día de prednisona o equivalente; (c) esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (por ejemplo, premedicación para una tomografía computarizada); (d) se permite la administración a corto plazo de esteroides sistémicos (es decir, para reacciones alérgicas o el manejo de irAE) durante el estudio.

Nota: Los pacientes que reciben bisfosfonatos o denosumab son elegibles.

8. Enfermedad autoinmune activa que podría empeorar al recibir un agente inmunostimulante. Los pacientes con diabetes tipo I, vitíligo, psoriasis o enfermedades tiroideas que no requieran tratamiento inmunosupresor son elegibles.

9. Inmunodeficiencias activas o antecedentes de las mismas.

10. Han recibido previamente terapia con agentes anti-PD1, anti-PDL1, anti-PDL2 o anti-CTLA-4.

11. Presentan enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa): accidente cerebrovascular/ictus (< 6 meses antes de la inscripción), infarto de miocardio (< 6 meses antes de la inscripción), angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (Clasificación de la Asociación Americana de Cardiología de Nueva York Clase ≥ II) o arritmia cardíaca grave que requiera medicación.

12. Presentan una infección activa que requiera terapia sistémica.

13. Otras afecciones médicas agudas o crónicas graves, incluidas colitis inmunitaria, enfermedad inflamatoria intestinal, neumonitis inmunitaria, fibrosis pulmonar o afecciones psiquiátricas, incluidas ideación o comportamiento suicida reciente (en el último año) o activo; o anomalías de laboratorio que puedan aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del tratamiento del estudio, o que puedan interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera adecuado para participar en este estudio.

14. Neoplasias previas dentro de los 3 años previos a la inscripción (con la excepción del cáncer de piel no melanoma).

15. Trasplante de órganos previo, incluido el trasplante de células madre alogénicas.

16. Antecedentes conocidos de prueba positiva para el VIH o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido.

17. Infección por virus de la hepatitis B (VHB) o virus de la hepatitis C (VHC) en el momento del cribado (antígeno de superficie del VHB positivo o ARN del VHC si la prueba de detección de anticuerpos anti-VHC es positiva).

18. Hipersensibilidad grave conocida previa al producto de investigación o a cualquier componente de sus formulaciones, incluidas reacciones de hipersensibilidad graves conocidas a anticuerpos monoclonales (CTCAE v4.03 grado ≥ 3).

19. Está embarazada o en período de lactancia.

20. La vacunación dentro de las 4 semanas previas a la inscripción y durante la participación en los ensayos está prohibida, excepto la administración de vacunas inactivadas.

21. Deficiencia conocida de dihidropirimidina deshidrogenasa.