El cáncer colorrectal (CRC) sigue siendo en gran medida resistente al bloqueo de los puntos de control inmunitario, y las mutaciones del gen adenomatosis polipósis coli (APC) están presentes en el 80%-90% de los casos. Anteriormente se pensaba que la pérdida de APC promovía la progresión tumoral principalmente a través de la desregulación de la señalización Wnt/β-catenina. Aquí, informamos que la pérdida de APC conduce a la inhibición de la infiltración de linfocitos T CD8+ y a la evasión inmune del CRC a través de la desfosforilación de los transductores de señal y activadores de la transcripción 1 (STAT1) por la proteína tirosina fosfatasa no receptora tipo 13 (PTPN13), independientemente de la β-catenina. Los péptidos que contienen los últimos 11 residuos de aminoácidos C-terminales de APC (APC11) se unen directamente a PTPN13 para bloquear las interacciones PTPN13-STAT1 y facilitar la fosforilación de STAT1, la expresión del factor regulador de interferón 1 (IRF1), la presentación del antígeno del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase I y la infiltración intratumoral de linfocitos T, todo lo cual inhibe finalmente la progresión tumoral y mejora los efectos del bloqueo del punto de control 1 de la muerte celular programada (PD1).
Por lo tanto, hemos identificado un mecanismo inmunosupresor tumoral dependiente de APC/PTPN13/STAT1 que antes se desconocía. El potente efecto supresor tumoral de la combinación de anticuerpos anti-PD1 con péptidos APC11 proporciona un objetivo convincente y una base para el futuro desarrollo de fármacos antitumorales para pacientes con CRC.
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