Diseño de novo impulsado por IA de inhibidores de BRAF con afinidad de enlace mejorada y optimizada similitud con fármacos.

Métodos tradicionales de descubrimiento de fármacos, como la criba de alta velocidad (HTS), suelen ser ineficientes y costosos, especialmente en áreas complejas como la oncología. La mutación BRAF V600E es un objetivo terapéutico validado en cánceres como el melanoma, el carcinoma tiroides y el cáncer colorrectal.

Sin embargo, los inhibidores BRAF existentes enfrentan desafíos como la resistencia adquirida y la toxicidad fuera del blanco. La inteligencia artificial (IA) ha emergido como una herramienta transformadora para diseñar inhibidores nuevos de manera más eficiente.

Este estudio empleó REINVENT 4, un marco avanzado de aprendizaje automático (ML) que utiliza redes neuronales recurrentes y arquitecturas transformer, para la generación dirigida y la optimización de propiedades de inhibidores BRAF V600E, integrando el aprendizaje por refuerzo (RL) para la optimización de la farmacocinética similar a los fármacos y el aprendizaje transferencial (TL) para el diseño específico de mutaciones. Se utilizaron las técnicas de encaje molecular y simulaciones dinámicas para evaluar la afinidad de unión y estabilidad. El enfoque impulsado por IA generó 41,721 candidatos a inhibidores BRAF V600E nuevos con una farmacocinética mejorada (puntuación promedio de Estimativa Cuantitativa de Propiedades Farmacológicas [QED]: 0,61 ± 0,17 vs. el conjunto de entrenamiento 0,40 ± 0,13) y actividad inhibitoria predicha (83,8% con pIC50 predicho > 6). Los compuestos generados mostraron una reducción del 32% en la masa molecular promedio (326,8 ± 45,6 g/mol vs. 480,8 ± 84,2 g/mol en el conjunto de entrenamiento) mientras mantenían la potencia inhibitoria.

El análisis farmacocinético reveló que el 99,7% de los compuestos generados cumplieron con los criterios de la Regla de Cinco de Lipinski, sugiriendo perfiles favorables de absorción y distribución. El análisis de encaje molecular de compuestos seleccionados reveló afinidades de unión fuertes, con una energía libre promedio de -8,03 ± 1,12 kcal/mol y los compuestos de mejor rendimiento alcanzando -11,5 kcal/mol. Las simulaciones dinámicas moleculares realizadas durante 200 ns confirmaron la estabilidad del complejo, demostrando valores RMSD de la espalda proteica entre 0,35-0,55 nm y valores RMSD del ligando entre 0,086-0,161 nm. La evaluación de novedad estructural utilizando coeficientes de similitud de Tanimoto mostró valores inferiores a 0,45 al comparar con inhibidores BRAF aprobados por la FDA (incluyendo Sorafenib y Vemurafenib).

Este trabajo destaca una demostración reproducible de un flujo de trabajo integrado impulsado por IA para la generación dirigida de inhibidores. Los inhibidores generados exhiben propiedades farmacológicas favorables y actividad inhibitoria, ofreciendo una solución escalable para el diseño de terapias contra el cáncer más seguras. Se necesita validación experimental para abordar las posibles discrepancias entre las predicciones computacionales y el comportamiento biológico.