Se recomienda la prueba rutinaria de deficiencia en reparación de desparejas (dMMR)/inestabilidad microsatelital (MSI) en cánceres colorrectales para la detección del síndrome de Lynch, pronóstico y orientación terapéutica. En el entorno metastásico, las mutaciones RAS/BRAF guían las decisiones terapéuticas. El impacto de estas mutaciones en el microambiente inmunológico tumoral (TiME) en cánceres colorrectales MSI/dMMR no se conoce. El estudio involucró un análisis retrospectivo de 448 pacientes con estadios I a IV de cáncer colorrectal MSI/dMMR perfilados mediante secuenciación por próxima generación (secuenciación Tempus xT del ADN de 595-648 genes a una cobertura de 500x y captura exómica completa Tempus xR para ARN).
El estado MSI se determinó evaluando 44 o 239 locos mediante secuenciación por próxima generación. dMMR se determinó utilizando IHC. Se analizaron la carga mutacional tumoral, el recargo de neoantígeno tumoral (NTB), PD-L1, infiltrado inmune y vías inmunes canónicas (firmas genómicas de 76 genes). La edad media al diagnóstico fue de 67 años (rango, 21-86); el 59% de los pacientes eran mujeres y el 70% estaban en estadios III a IV. Entre los 448 pacientes, 100 (22%) presentaron mutaciones RAS (RASmut), 119 (27%) una mutación BRAFV600E y 229 (51%) eran doble tipo salvaje.
Las muestras RASmut exhibieron un recargo de neoantígeno tumoral menor (mediana, 12 vs. 15 vs. 16; P = 0,003) y PD-L1 (3,6% vs. 13% vs. 24%; P < 0,001) que las muestras BRAFV600E y tipo salvaje, respectivamente. El TiME RASmut tuvo una inflamación general menor y menos células T CD8+ infiltrantes que los tumores de tipo salvaje o BRAFV600E. En contraste, los tumores con mutación BRAFV600E exhibieron características hiperproliferativas asociadas con un reprogramming metabólico amplio pero una TiME inflamada similar a la de los tumores de tipo salvaje. Nuestros datos sugieren que los cánceres colorrectales MSI/dMMR con RASmut son menos inmunogénicos y el TiME contiene un perfil inflamatorio menor que los tumores de tipo salvaje o BRAFV600E.
Se requiere un análisis y validación adicionales para confirmar estos hallazgos.
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