Modificación química de STL427944 hacia triazinas basadas en morfolina como agentes anticancerígenos que targetean FOXM1: síntesis verde, evaluación biológica y perfilamiento ADME-Tox en un modelo de cáncer colorrectal.

Los 1,3,5-triazinas basadas en morfolina son un tipo químico prometedor para el descubrimiento de fármacos anticancerígenos, especialmente a través de la inhibición del factor de transcripción FOXM1, un impulsor clave del progreso del cáncer colorrectal (CRC). En este estudio, desarrollamos una síntesis asistida por ultrasonido y ecológicamente amigable de 17 nuevos derivados y evaluamos su actividad en modelos de CRC. Comparado con las condiciones convencionales, el protocolo sonocímico ofreció tiempos de reacción significativamente más cortos, un uso más sostenible de solventes y mejor cumplimiento con los Principios de Química Verde. Una prueba preliminar de citotoxicidad a 24 horas identificó las sustancias 14 y 15 como las más activas.

La sustancia 14 mostró valores IC50 de 14,9 µM (SW620), 17,5 µM (SW480) y 36,7 µM (CCD841), lo que resulta en índices selectivos favorables (2,1-2,5). Fue más potente que la fluorouracilo en células SW620 (IC50 = 21,7 µM). Las pruebas funcionales confirmaron una inhibición casi completa de la formación de colonias a 3 µM y la supresión de la migración celular a 6,25-12,5 µM. Los estudios mecanísticos revelaron un downregulación de FOXM1 y sus efectores downstream CCNB1 y CDC25, resultando en arresto G2/M y apoptosis.

El perfil adicional mostró una inhibición débil de PI3K? (IC50 = 3,5 µM), alta permeabilidad pasiva (Pe = 11,7 × 10-6 cm/s) y menor interferencia con CYP3A4/2D6 en comparación con los compuestos de referencia. La inhibición de la formación de colonias y la supresión de la migración celular, las características clave del fenotipo CSC, sugieren que la sustancia 14 efectivamente se dirige a las poblaciones responsables de la autoregeneración y metástasis. Su alta actividad en la línea rica en CSC SW620, incluyendo una potencia superior a la fluorouracilo, subraya aún más su potencial terapéutico para tratar el cáncer colorrectal avanzado resistente. La validación in vivo utilizando un modelo xenograft de pez cebra demostró que la sustancia 14 redujo el crecimiento tumoral, con el efecto más fuerte observado en la línea metástasis SW620.

En general, la sustancia 14 superó significativamente al hit original (STL427944), logrando la inhibición de FOXM1 a