BCL-xL como objetivo terapéutico en cáncer colorrectal refractario a la cetuximab.

A pesar de los recientes avances médicos, el cáncer colorrectal (CRC) sigue siendo la segunda causa más importante de muerte por cáncer a nivel mundial. Para pacientes con CRC metastásico de tipo KRAS-wildtype, la monoclonal cetuximab, que se dirige al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), es una opción terapéutica aprobada.

Sin embargo, el éxito terapéutico suele estar limitado por la aparición de poblaciones celulares resistentes al medicamento en un período de unos meses.

Por lo tanto, se necesitan urgentemente estrategias alternativas para abordar efectivamente el CRC refractario a cetuximab. Aquí buscamos identificar estrategias terapéuticas de segunda línea utilizando una línea celular de CRC con resistencia adquirida a cetuximab como modelo. El perfil transcriptómico de las células resistentes identificó la vía del apoptosis como un potencial objetivo terapéutico, lo que fue respaldado por su mayor susceptibilidad a los miméticos BH3 que se dirigen a las proteínas anti-apoptóticas MCL-1 y BCL-xL tanto en condiciones de cultivo 2D como 3D.

Estos hallazgos fueron validados en cultivos de rebanadas de CRC organotípicos generados a partir de xenografts resistentes a cetuximab derivados del paciente (PDX). La tinción inmunofluorescente multiplex demostró que la inhibición de BCL-xL desencadena eficazmente apoptosis en modelos heterogéneos de rebanadas tumorales PDX, incluidos modelos que presentan mutaciones oncogenéticas BRAF. Nuestros hallazgos sugieren que el CRC refractario a cetuximab mantiene la capacidad apoptótica y que la inhibición de BCL-xL sirve como una estrategia terapéutica robusta que es en gran medida independiente del perfil mutacional del tumor.