Sishen Wan (SSW) es un compuesto de medicina tradicional china clásico, compuesto por Er Shen Wan y Wu Wei Zi San. Se ha utilizado tradicionalmente para enfermedades gastrointestinales y se aplica actualmente ampliamente en la prevención y tratamiento del cáncer colorrectal (CC), demostrando una buena eficacia clínica.
Sin embargo, sus componentes activos en la sangre y los mecanismos potenciales de acción permanecen poco claros.
Este estudio tiene como objetivo aclarar el mecanismo de acción del SSW contra el CC mediante la integración del análisis de componentes sanguíneos, farmacología de redes y verificación experimental. Identificamos los constituyentes que entran en la sangre del SSW utilizando UPLC-Q-Orbitrap HRMS. Se emplearon métodos de farmacología de redes para seleccionar objetivos clave, construir una red de interacciones proteína-proteína (PPI) y realizar análisis de enriquecimiento GO/KEGG. Las predicciones se validaron experimentalmente utilizando líneas celulares de cáncer colorrectal humanas (como HCT116 y CT26) y un modelo murino subcutáneo de tumor.
Se identificaron un total de 27 constituyentes que entran en la sangre del SSW, predominantemente ácidos orgánicos. El análisis de farmacología de redes reveló 160 objetivos comunes compuesto-enfermedad, con 10 objetivos clave seleccionados mediante el análisis de la red PPI. Se empleó el acoplamiento molecular para validar los mecanismos potenciales de unión y afinidad entre SSW y los objetivos clave, demostrando su potencial favorable de unión con estos objetivos. Las simulaciones de dinámica molecular confirmaron adicionalmente la estabilidad de unión fuerte del SSW con cada objetivo.
El análisis de enriquecimiento KEGG sugirió que los efectos anti-colorectales del SSW podrían mediar a través del camino de señalización PI3K/AKT/mTOR y el camino STAT3-mitofagia. Los experimentos in vitro demostraron que la sangre con medicamento SSW indujo significativamente apoptosis, redujo la viabilidad celular del cáncer colorrectal y suprimió la proliferación y migración celular.
Los resultados in vivo mostraron que el SSW inhibió el crecimiento tumoral en un modelo murino subcutáneo de cáncer colorrectal, como evidencia por una intensidad fluorescente reducida (indicando un reflujo del tumor) y un peso tumoral disminuido (con aproximadamente 71 % de tasa de inhibición tumoral en el grupo de dosis media). El análisis patológico indicó una malignidad tumoral atenuada. Los estudios mecanísticos utilizando Western blot y qPCR confirmaron que el SSW reguló la expresión de proteínas, incluyendo p-PI3K/PI3K, p-STAT3/STAT3, Caspase-3, BAX, BCL-2, PINK1 y Parkin. El SSW ejerce efectos anti-colorectales promoviendo apoptosis, inhibiendo la proliferación y migración y modulando la autofagia mitocondrial a través de los caminos de señalización PI3K/AKT/mTOR y STAT3-mitofagia.
Este estudio proporciona una base mecanística para la aplicación clínica del SSW y destaca su potencial como terapia integrada multiobjetivo para el CC.
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