La modificación de tRNA mediada por METTL1 de m(7)G promueve el progreso del cáncer colorrectal y la metástasis hepática a través de la regulación traslacional.

El cáncer colorrectal (CRC) es una de las principales causas de mortalidad relacionada con el cáncer a nivel mundial, siendo la metástasis hepática del cáncer colorrectal (CRLM) la principal causa de muerte. A pesar de su significado clínico, los mecanismos moleculares subyacentes al progreso del CRC permanecen poco comprendidos. El perfil proteómico sin sesgo y el análisis de secuenciación de RNA a nivel individual (scRNA-seq) de tejidos de CRC de pacientes con y sin metástasis hepáticas identificaron la proteína similar a transferasa metiltransferasa 1 (METTL1) como un regulador crítico, cuya función en el progreso del CRC se validó mediante estudios in vitro e in vivo de ganancia y pérdida de función.

Además, se realizaron secuenciación de metilación de tRNA (TRAC-seq) y secuenciación de complejo ribosoma-cadena naciente (RNC-seq) para investigar las mecanismos downstream. METTL1 estuvo significativamente elevado en CRC, con la expresión más alta en CRLM, y se correlacionó con una supervivencia pobre. La eliminación de METTL1 inhibió la proliferación, migración e invasión celular tumoral in vitro, mientras que la sobreexpresión del METTL1 wt, pero no su mutante inactivo catalíticamente, promovió fenotipos oncogénicos. Consistentemente, la eliminación de METTL1 atenuó el crecimiento tumoral y la metástasis hepática in vivo.

Desde una perspectiva mecánica, la modificación m7G de tRNA mediada por METTL1 mejoró selectivamente la traducción de transcriptas oncogénicas, en particular aquellas involucradas en la regulación del ciclo celular (por ejemplo, CCND3) y el señalamiento PI3K/Akt. Notablemente, la expresión forzada de CCND3 rescató parcialmente los fenotipos inducidos por la eliminación de METTL1. Nuestros hallazgos destacan el papel crucial de METTL1 y su modificación m7G de tRNA en promover el progreso del CRC y la metástasis hepática, proporcionando objetivos prometedores para la terapia en CRC avanzado. La versión en línea contiene material suplementario disponible en 10.1007/s13402-025-01137-7.