La presencia de mutaciones BRAFV600E está asociada con un pronóstico pobre en cáncer colorrectal (CRC). Aunque la combinación aprobada por la FDA de encorafenib y cetuximab proporciona beneficio clínico en esta población, solo el 22% de los pacientes responde y la mayoría eventualmente desarrolla resistencia.
Este estudio investigó las mecanismos de resistencia al PLX8394, un inhibidor de segunda generación del BRAF. Utilizando células primarias y establecidas de CRC con BRAFV600E, mostramos que el desarrollo de resistencia a PLX8394 resulta en resistencia cruzada de las células al encorafenib.
Además, la resistencia adquirida está asociada con un aumento en la proliferación, invasión y regulación aumentada del metabolismo lipídico, incluyendo una expresión aumentada de la enzima acílica sintasa (FASN), una enzima clave en la síntesis de lípidos.
Sin embargo, la combinación de PLX8394 e inhibitorio de FASN TVB3664 tiene un efecto sinérgico sobre la viabilidad celular y la formación de colonias en células madre CRC, pero no en células resistentes a PLX. Importante es que demostramos que la adición de TVB3664 al régimen de PLX8394 o encorafenib retrasa significativamente el desarrollo de resistencia a la terapia dirigida contra BRAF inhibiendo el progreso del ciclo celular mediante una disminución en pRb (Ser780) y regulación descendente del factor de transcripción E2F y expresión de Ciclina D1. Consistentemente, los datos clínicos muestran que los pacientes con CRC BRAFV600E que tienen alta expresión de FASN en tejidos tumorales tienen una mayor expresión de genes asociados al ciclo celular, incluyendo CDKs, E2F, CCDN1 (Ciclina D1), survivin y MKI67. En conjunto, estos hallazgos identifican el metabolismo lipídico dirigido por FASN como un mediador crítico de la resistencia a la terapia dirigida contra BRAF y sugieren que la incorporación de inhibidores de FASN puede mejorar la eficacia terapéutica y retrasar la resistencia adquirida en CRC BRAFV600E.
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