Este estudio tenía como objetivo estimar la incidencia de mutaciones en los genes KRAS, NRAS y BRAF en la población marroquí e investigar las asociaciones de las mutaciones genéticas de KRAS y NRAS con características clínico-patológicas y su valor pronóstico. Para lograr estos objetivos, revisamos informes médicos y patológicos de 210 pacientes. La prueba de RAS se realizó mediante secuenciación por Sanger y tecnología Pyrosequencing. El estado del BRAF (exón 15) se analizó mediante el método Sanger.
La expresión de las proteínas MMR se evaluó mediante inmunohistoquímica. Las mutaciones en KRAS y NRAS se encontraron en un 36,7% y un 2,9%, respectivamente, de los 210 pacientes. Se identificaron mutaciones del exón 2 de KRAS en el 76,5% de los casos. Los cánceres colorrectales con mutación RAS estuvieron significativamente asociados con sexo femenino, presencia de invasión vascular, adenocarcinoma clásico, tumores moderadamente diferenciados, etapa TNM avanzada III-IV, localización en colon izquierdo, mayor incidencia de metástasis distantes al momento del diagnóstico, fenotipo estable microsatélites, menor número total de ganglios linfáticos y mayor media de ganglios linfáticos positivos y razón de ganglios linfáticos.
Los cánceres colorrectales con mutación en el exón 2 de KRAS, en comparación con los cánceres colorrectales tipo KRAS-wild, estuvieron asociados con las mismas características clínico-patológicas de los cánceres colorrectales con mutación RAS. Los pacientes con mutaciones NRAS tuvieron una tasa menor de ganglios linfáticos totales y la presencia de ganglios linfáticos positivos. Los tumores raros con mutación RAS, en comparación con los tumores tipo wild-type, fueron más frecuentemente moderadamente diferenciados y asociados con una tasa menor de ganglios linfáticos.
Encontramos que los tumores con mutación del codón 13 de KRAS, en comparación con los tumores con mutación del codón 12, estuvieron significativamente correlacionados con un mayor número de casos mortales, una menor tasa de ganglios linfáticos positivos, un tiempo de seguimiento más corto y supervivencia global pobre. Nuestros hallazgos muestran que las mutaciones en KRAS y NRAS tienen características clínico-patológicas distintas. El estado de mutación del codón 13 de KRAS fue el peor predictor pronóstico en todas las etapas en nuestra población.
Este estudio tuvo como objetivo estimar la incidencia de las mutaciones de KRAS, NRAS y BRAF en la población marroquí, e investigar las asociaciones de las mutaciones de los genes KRAS y NRAS con las características clinicopatológicas y su valor pronóstico. Para lograr estos objetivos, revisamos los informes médicos y de patología de 210 pacientes. La detección de RAS se investigó mediante secuenciación Sanger y tecnología de Pyrosequencing. El estado de BRAF (exón 15) se analizó mediante el método de Sanger. La expresión de las proteínas MMR se evaluó mediante inmunohistoquímica. Se encontraron mutaciones de KRAS y NRAS en el 36,7% y el 2,9% de los 210 pacientes, respectivamente. Las mutaciones del exón 2 de KRAS se identificaron en el 76,5% de los casos. Los cánceres de colon con mutaciones en RAS se asociaron significativamente con el sexo femenino, la presencia de invasión vascular, adenocarcinoma clásico, tumores moderadamente diferenciados, estadio TNM avanzado III-IV, localización en el colon izquierdo, mayor incidencia de metástasis a distancia en el momento del diagnóstico, fenotipo microsatelital estable, menor número de ganglios linfáticos totales y mayores medias de ganglios linfáticos positivos y proporción de ganglios linfáticos. Los cánceres de colon con mutaciones en el exón 2 de KRAS, en comparación con los cánceres de colon con KRAS de tipo salvaje, se asociaron con las mismas características clinicopatológicas de los cánceres de colon con mutaciones en RAS. Los pacientes con mutaciones en NRAS se asociaron con una menor proporción de ganglios linfáticos totales y la presencia de ganglios linfáticos positivos. Los tumores con mutaciones raras en RAS, en comparación con los tumores de tipo salvaje, fueron más frecuentemente moderadamente diferenciados y se asociaron con una menor proporción de ganglios linfáticos. Encontramos que los tumores con mutaciones en el codón 13 de KRAS, en comparación con los tumores con mutaciones en el codón 12, se correlacionaron significativamente con un mayor número de casos de muerte, una menor proporción de ganglios linfáticos positivos, un menor tiempo de seguimiento y un peor pronóstico general. Nuestros hallazgos muestran que las mutaciones de KRAS y NRAS tienen características clinicopatológicas distintas. El estado de mutación en el codón 13 de KRAS fue el peor predictor de pronóstico en todos los estadios en nuestra población.
Citación: El agy F, el Bardai S, El Otmani I, Benbrahim Z, Karim IMH, Mazaz K, et al. (2021) Estado de mutación y valor pronóstico de las mutaciones de KRAS y NRAS en pacientes marroquíes con cáncer de colon: un primer informe. PLoS ONE 16(3): e0248522.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0248522
Editor: Hassan Ashktorab, Howard University, ESTADOS UNIDOS
Recibido: 12 de septiembre de 2020; Aceptado: 27 de febrero de 2021; Publicado: 30 de marzo de 2021
Derechos de autor: © 2021 El agy et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso, la distribución y la reproducción sin restricciones en cualquier medio, siempre que se cite al autor original y la fuente.
Disponibilidad de datos: Todos los datos relevantes se encuentran dentro del artículo.
Financiación: Los autores no recibieron financiación específica para este trabajo.
Conflictos de intereses: Los autores han declarado que no existen conflictos de intereses.
Las G-proteínas de la familia Ras transducen señales de factores de crecimiento, como la vía de señalización del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) [1]. Las mutaciones de KRAS y NRAS aparecen en las primeras etapas de la carcinogénesis colorrectal (focos cripticos aberrantes sin displasia y pólipos), lo que conduce a una señalización constitutiva y a la activación posterior de las vías dependientes de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) y la fosfoinositida 3-quinasa (PI3K) [2–4], y también contribuyen a la progresión tumoral en asociación con otras alteraciones genéticas [5]. Numerosos estudios han informado que las mutaciones de KRAS y NRAS ocurren respectivamente en el 45% y el 5-8% de los pacientes con cáncer colorrectal en todo el mundo [6]. La gran mayoría de las mutaciones de KRAS y NRAS ocurren en los codones 12 y 13 (90%) del gen KRAS y con menos frecuencia en los codones 59, 61, 117 y 146 de los genes KRAS y NRAS. En el campo del tratamiento del cáncer colorrectal metastásico, estudios previos han demostrado que las mutaciones del exón 2 de KRAS tienen un efecto negativo en la respuesta a los anticuerpos monoclonales anti-receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) (cetuximab y panitumumab) [7]. De hecho, se ha confirmado que los pacientes con tumores con mutaciones en los codones 12 y 13 de KRAS no responden a los anticuerpos monoclonales anti-EGFR. En contraste, los pacientes con tumores con el exón 2 de KRAS de tipo salvaje se benefician significativamente del tratamiento. Recientemente, se ha informado que las mutaciones en KRAS fuera del exón 2 (exones 3 y 4 de KRAS) y en otros efectores posteriores de la vía de señalización de EGFR, como NRAS, también se asocian con resistencia a los anticuerpos monoclonales anti-EGFR [8]. Por esta razón, desde 2013, se recomendó confirmar el estado RAS de tipo salvaje en todos los pacientes con cáncer colorrectal metastásico (mCRC) antes de iniciar el tratamiento con anticuerpos monoclonales anti-EGFR, panitumumab y cetuximab. Informes previos han demostrado que las mutaciones del exón 2 de KRAS pueden estar asociadas con muchas características clinicopatológicas. Christophe y colaboradores [9] encontraron en una cohorte de 41514 pacientes que las mutaciones de KRAS aparecen con frecuencia en pacientes mayores con predominio de sexo masculino y localizadas en el lado derecho (ciego). Se ha informado que la diferenciación mucinosa se correlaciona con las mutaciones de Kras en algunos estudios, mientras que otros informaron que no existe relación [9,10]. Las mutaciones de KRAS, NRAS y BRAF son mutuamente excluyentes; sin embargo, los CRC con mutaciones en KRAS también tienen mutaciones en PIK3CA y APC [11]. Además, las mutaciones del exón 3 de KRAS se asocian con el estado de reparación de desajustes y el síndrome de Lynch. Varios estudios locales han analizado datos sobre CRC con mutaciones en KRAS. Algunos estudios han demostrado que los cánceres colorrectales con mutaciones en el gen KRAS se correlacionaron con un peor pronóstico general [12]. Aunque, otros no encontraron asociación [13].
Hasta ahora, la asociación entre todo el estado de RAS (exón 2, 3 y 4 de los genes KRAS y NRAS) y las características tumorales ha sido investigada por pocos estudios [14]. Recientemente, la Plataforma de Genética Molecular del Cáncer de Poitiers (Francia) ha publicado resultados interesantes sobre las características clinicopatológicas de cada mutación de KRAS y NRAS en una cohorte de 1735 pacientes franceses con cáncer colorrectal, reclutados de 28 plataformas de genética molecular hospitalarias en toda Francia [15]. Sin embargo, este tipo de estudio nunca se ha realizado en pacientes marroquíes con cáncer de colon. Nuestro estudio tuvo como objetivo estimar la incidencia de las mutaciones de KRAS y NRAS (exones 2/3/4 de KRAS y exones 2/3/4 de NRAS) en la población marroquí, identificar las características clinicopatológicas de las mutaciones de los genes KRAS y NRAS y evaluar su valor pronóstico en el cáncer de colon.
Este protocolo de estudio fue revisado y aprobado por el Comité de Ética del Hospital Universitario Hassan II de FEZ, Marruecos, con referencia no. 13/18. Todos los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito antes del inicio del estudio.
Se incluyeron un total de 210 pacientes en este estudio en el Hospital Universitario Hassan II, Fez, Marruecos, desde 2015 hasta 2020. Los historiales médicos se revisaron prospectiva y retrospectivamente, y los pacientes se reclutaron utilizando el siguiente criterio de selección: (a) pacientes con adenocarcinoma primario confirmado histológicamente, (b) todos los casos con cáncer de colon en estadio patológico I-IV, (c) pacientes con información pronóstica y que se sometieron a resección quirúrgica del tumor de CC en el departamento de cirugía del Hospital Universitario Hassan II. Se excluyeron los pacientes si sus registros eran incompletos, sin confirmación histológica de adenocarcinoma de colon y si tenían cáncer de recto. Se recopilaron información demográfica y clinicopatológica (por ejemplo, edad, sexo, grado tumoral, sitio tumoral, subtipo histológico, estadio de la enfermedad y número de ganglios linfáticos regionales examinados) y datos de seguimiento de los historiales médicos y los informes de patología de los pacientes. La supervivencia general se definió como el tiempo desde el inicio del diagnóstico hasta la muerte o hasta el último seguimiento.
Las pruebas moleculares se realizaron en el departamento de patología molecular del Hospital Universitario Hassan II. Antes de 2016, solo se analizaron las mutaciones del exón 2 de KRAS. Desde 2016, comenzamos a realizar sistemáticamente pruebas del estado RAS completo, para cada paciente con metástasis de cáncer de colon cuando se consideró para la terapia anti-EGFR.
El ADN tumoral se extrajo de secciones de tumores incluidos en parafina. Los bloques con la mayor proporción de células tumorales fueron seleccionados por un patólogo en portaobjetos teñidos con hematoxilina, eosina y safranina. Del bloque de FFPE seleccionado, se obtuvieron de 4 a 8 secciones de 5 μm de espesor para la extracción de ADN utilizando el kit QIAamp DNA FFPE Tissue Kit (Invitrogen), y según las instrucciones del fabricante. La concentración de ADN (ng/μl) se evaluó mediante un fluorómetro Qubit.
Las mutaciones de KRAS (exones 2, 3 y 4) y NRAS (exones 2, 3 y 4) se analizaron utilizando la amplificación por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y el pyrosequencing en el dispositivo Qiagen PyroMark Q24 de acuerdo con el manual del kit TheraScreen RAS Pyro marcado CE-IVD.
La PCR se realizó en un volumen de 25 μl que contenía 10 ng de ADN molde, 12 × PCR mix platinium, 12,5 pmol de cebadores y 50 μmol de MgCl2. Las secuencias de los cebadores utilizadas para la PCR se presentan en la Tabla 1. Los productos de PCR se purificaron utilizando el kit ExoSAP® según los protocolos del fabricante. Los productos de PCR purificados se secuenciaron utilizando la secuenciación directa con el kit de secuenciación de ciclo BigDye Terminator V3.1 (ABI Prism) y se analizaron en el analizador genético Applied Biosystems 3500Dx (Applied Biosystem). Los resultados se visualizaron utilizando el software de análisis de secuenciación v5.4.
El kit TheraScreen® KRAS Pyro (para los codones 12 y 13 de KRAS) y el kit TheraScreen® RAS Extension Pyro (para los codones 59/61, 117 y 146 de KRAS y NRAS) (Qiagen, ALEMANIA), se utilizaron para las pruebas de mutaciones de RAS, según las instrucciones del fabricante. Brevemente, se utilizaron 5 μl de ADN molde (2-10 ng de ADN genómico) y se amplificaron mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en un volumen de 20 μl que contenía 12,5 μl de PyroMark® PCR Master Mix 2x, 2,5 μl de Coral Load Concentrate 10x, 4 μl de agua libre de nucleasas y 1 μl del conjunto de cebadores de PCR correspondiente (Qiagen). Se inmovilizaron 10 μl de productos de PCR en cuentas de Streptavidin Sepharose High Performance (Qiagen) para preparar el ADN de cadena simple. Se permitió que los cebadores de secuenciación correspondientes se unieran al ADN utilizando una placa PyroMark Q24 y una estación de trabajo de vacío (Qiagen). Las secuencias se analizaron utilizando el software Pyromark Q24 en el modo de análisis AQ. En cada ejecución, se incluyó un control negativo (sin ADN molde) y un ADN de control no metilado, proporcionado por el kit como control positivo para las reacciones de PCR y secuenciación.
Las pruebas de BRAF se realizaron en 200 pacientes utilizando la secuenciación de Sanger como se describió previamente (pruebas de mutaciones de KRAS y NRAS). Brevemente, el ADN se amplificó mediante PCR (kits Master Mix (2X)) según los protocolos del fabricante y utilizando el siguiente cebador directo (5'-ACGAACGAGACTATCCTTTTAC-3') y el cebador inverso (5'-CATTGAGTCGTCGTAGAGTCCC-3'). Los productos de PCR se purificaron utilizando el kit ExoSAP® según los protocolos del fabricante. Los productos de PCR purificados se secuenciaron utilizando la secuenciación directa con el kit de secuenciación de ciclo BigDye Terminator V3.1 (ABI Prism) y se analizaron en el analizador genético Applied Biosystems 3500Dx (Applied Biosystems).
El estado de reparación de desajustes del tumor (MSS o MSI) se estableció mediante inmunohistoquímica (IHC) para detectar la expresión intacta o la pérdida de las proteínas MMR (MLH1, PMS2, MSH2 y MSH6). El estudio de IHC se evaluó en secciones de tejido tumoral fijadas en formalina y incluidas en parafina (FFPE) de 4 μm de espesor, en el inmunotintor automatizado Ventana Benchmark ULTRA. Se utilizaron anticuerpos monoclonales específicos para cada proteína MMR, MLH1 (G168-728/CELL MARQUE), MSH2 (G219-1129/CELL MARQUE), MSH6 (44/CELL MARQUE) y PMS2 (MRQ-28/CELL MARQUE). El tejido normal adyacente (linfocitos o células glandulares normales) se utilizó como control interno para la tinción positiva.
Las variables clínicas, patológicas y moleculares recopiladas en la línea de base se describieron como medias y desviación estándar (DE) para las variables cuantitativas y porcentajes para las variables cualitativas. Las asociaciones entre el estado de mutación y las características tumorales se evaluaron utilizando la prueba de chi-cuadrado o la prueba exacta de Fisher para las variables categóricas y utilizando la prueba t no pareada para las variables continuas. Las pruebas fueron estadísticamente significativas cuando p A (c.35G>A, p.G12D) en el codón 12 del exón 2 (27,9%), seguida de la mutación G12V (25,0%); este hallazgo es generalmente consistente con los datos encontrados en la literatura [18,19]. Además, nuestros resultados revelaron una tasa más baja de mutación p.G13D (c.38 G>A) en el codón 13 (19,1%) en comparación con la tasa de mutaciones G12D y G12V en el codón 12. Este resultado coincide con lo informado por NIU et al [20] y Omidifar et al [21].
Detectamos un 7,14% de mutaciones raras (exones 3 y 4 de KRAS y exones 2, 3 y 4 de NRAS) en este estudio. Estas mutaciones se distribuyeron entre mutantes del exón 3 de KRAS (0,5%), mutantes del exón 4 de KRAS (2,4%) y mutantes de NRAS (exones 2 y 3) (2,9%); no encontramos ninguna mutación de NRAS en el exón 4. La prevalencia de mutaciones raras en nuestra cohorte es mayor que la informada recientemente por Rimbert et al (15) y otros estudios [17,22]. Existen algunas explicaciones para esta diferencia. En primer lugar, incluimos tanto pacientes con enfermedad localizada como avanzada; en segundo lugar, analizamos el estado de RAS utilizando la tecnología de Pyrosequencing, que se considera que tiene una mayor sensibilidad (5%) que otros métodos de prueba. Un estudio realizado por Tougeron et al [23] demostró que el Pyrosequencing detectó el 17,9% de las mutaciones de KRAS en pacientes con KRAS de tipo salvaje utilizando únicamente el secuenciamiento directo.
Se identificaron mutaciones de NRAS en 6 de 210 muestras tumorales (2,9%). Esta incidencia es consistente con lo informado en datos publicados previamente, que concluyeron que las mutaciones de NRAS ocurren en el 2-7% de los casos [8,24]. La frecuencia de mutación del exón 3 de NRAS (4, 2,0%) fue mayor que en el exón 2 de NRAS (2, 1,0%). Estos hallazgos son similares al estudio de Guo de 353 pacientes chinos con cáncer colorrectal [25]. Las mutaciones de NRAS pueden coexistir con las mutaciones de KRAS [26]; en nuestro análisis, no encontramos ningún caso con mutaciones simultáneas. En nuestro estudio, de 200 pacientes, no encontramos ninguna mutación de BRAF. Este resultado confirma la rareza de la mutación V600E en el cáncer de colon, especialmente en la población marroquí [27].
Este estudio demuestra que el estado mutante de RAS y KRAS subyace a características clinicopatológicas y moleculares especiales. Como se informó en algunos estudios [15,28,29], en nuestro contexto, el cáncer colorrectal mutante de RAS se asoció con el género femenino, el colon distal, el subtipo de adenocarcinoma clásico, tumores moderadamente diferenciados y la presencia de invasión vascular. Interesantemente, nuestro estudio demostró que el cáncer colorrectal con mutaciones de RAS y, especialmente, de KRAS, muestra una tasa más baja de ganglios linfáticos totales. Recientemente, NOGUERA et al [29] encontraron la misma observación, pero la diferencia no fue estadísticamente significativa. Además, los pacientes con mutaciones de KRAS mostraron una tasa significativamente mayor de ganglios linfáticos positivos. Este hallazgo está en línea con los resultados informados por Mannan y Hahn-Stro [30] y un estudio anterior de Oliveira et al [31]. En el grupo chino, informes previos sugieren que los cánceres colorrectales mutantes de KRAS no tienen una tendencia específica en la metástasis de los ganglios linfáticos [32].
En cuanto a la correlación entre las mutaciones de KRAS y el sitio tumoral, existe cierta disimilitud en la literatura. Algunos estudios han demostrado que las mutaciones de KRAS ocurren con mayor frecuencia en el colon derecho [32,33]. En contraste y de manera similar a nuestro análisis, Kawazoe et al [17] demostraron que el colon distal alberga más mutaciones de KRAS. De la misma manera, algunos estudios [15,34] han demostrado que las mutaciones de KRAS tienden a ocurrir con mayor frecuencia en tumores de adenocarcinoma clásico, como se informó en nuestro estudio. Sin embargo, otros han observado una mayor tendencia de estas mutaciones en el subtipo de adenocarcinoma mucinoso [32]. También se observó una asociación significativa entre las mutaciones de KRAS y la etapa avanzada de TNM en nuestro estudio, lo que apoya aún más los hallazgos previos [30]. Aunque, Zhang et al [32] no encontraron ninguna asociación.
Interesantemente, documentamos una relación positiva entre el cáncer colorrectal mutante de KRAS y el fenotipo de estabilidad de microsatélites, lo que es consistente con los hallazgos informados por Rimbert et al [15,35]. No hubo una asociación significativa entre la edad y las mutaciones de KRAS en nuestro análisis, lo que es similar a estudios previos [17,32].
En este estudio, también comparamos las características clinicopatológicas entre el cáncer colorrectal con mutación en el codón 12 y el cáncer colorrectal con mutación en el codón 13. Como dato de interés, el resultado indica que la mutación del gen del codón 13 se asoció con un mayor número de casos de muerte, una menor tasa de ganglios linfáticos positivos y una menor tasa de LNR. Estos hallazgos sugieren que los tumores con mutaciones en el codón 13 son más agresivos que los del codón 12. Recientemente, el estudio de epidemiología molecular realizado por Gonsalves et al [36] ha demostrado que las mutaciones del codón 13 de KRAS se asociaron con un fenotipo de reparación deficiente del desajuste y una diferenciación deficiente. Se informó que estos parámetros son predictores de un peor SO [37]. Estos resultados pueden explicar el peor resultado de supervivencia observado en pacientes con cáncer colorrectal con mutaciones en el codón 13, como lo informaron Modest et al [38]. Sin embargo, Mannan et al [39] informaron que el cáncer colorrectal con mutación en el codón 12 de KRAS es más agresivo que el cáncer colorrectal con mutación en el codón 13 porque se asociaron con factores de mal pronóstico como la etapa tumoral avanzada (p = 0,02) y la metástasis nodular (p = 0,04).
Otra investigación notable en este estudio es la correlación entre las características clinicopatológicas de un paciente y las mutaciones raras de KRAS y NRAS (exones 3 y 4 de KRAS y mutaciones de NRAS). Documentamos que, en comparación con los tumores de tipo salvaje, los tumores con mutaciones raras tienen más probabilidades de presentar una diferenciación moderada, una menor tasa de ganglios linfáticos y una menor incidencia de ≥12 ganglios linfáticos. Además, los tumores con mutaciones raras de RAS tendieron a asociarse con el sitio tumoral izquierdo (P = 0,08) y una mayor tasa de metástasis de ganglios linfáticos (P = 0,08), con una diferencia cercana a la significancia. Hasta donde sabemos, somos los primeros en ilustrar las diferencias clinicopatológicas y de supervivencia entre el cáncer colorrectal con mutaciones raras de RAS y el cáncer colorrectal de tipo salvaje en la región de Medio Oriente y el Norte de África (MENA). Si bien la publicación de la Plataforma de Genética del Cáncer Molecular de Poitiers (Instituto Nacional del Cáncer de Francia (INC)) fue el primer informe detallado a nivel mundial con respecto a la asociación entre las características clinicopatológicas y el estado de mutación rara. Los investigadores de este estudio [15] han demostrado que el cáncer colorrectal con mutación en el exón 3 de KRAS y el cáncer colorrectal con mutación en el exón 4 de KRAS se asociaron con subtipos histológicos mucinosos. Además, el cáncer colorrectal con mutación en el exón 3 de KRAS tendió a correlacionarse con el sitio tumoral rectal.
Finalmente, encontramos que, en comparación con el estado de RAS de tipo salvaje, el estado mutante de NRAS se asoció significativamente con una menor tasa de ganglios linfáticos y una mayor tasa de metástasis de ganglios linfáticos. Un estudio chino reciente sobre pacientes chinos mostró que las mutaciones de NRAS ocurren con mayor frecuencia en pacientes femeninas [25]. Otros informes no encontraron ninguna correlación entre las mutaciones de NRAS y las características clinicopatológicas [15,32]. Esta discrepancia de resultados puede atribuirse al tamaño de la muestra incluido en cada estudio, la rareza de las mutaciones de NRAS en el cáncer colorrectal y la escasez de datos disponibles con respecto a la asociación entre las mutaciones de NRAS y las características clinicopatológicas.
En cuanto a nuestro segundo objetivo, nuestro análisis es el primero en evaluar la relación entre las mutaciones de KRAS y NRAS y el resultado clínico en pacientes con cáncer colorrectal en la región de Medio Oriente y el Norte de África. Encontramos que las mutaciones de KRAS y NRAS parecen tener un peor SO en comparación con el RAS de tipo salvaje en pacientes con cáncer colorrectal en todas las etapas. Los mismos resultados fueron informados por Yaeger et al [40] en 2015. También demostramos que las mutaciones de KRAS exhiben un comportamiento similar a las mutaciones completas de RAS con respecto al SO, mientras que los pacientes con KRAS de tipo salvaje muestran un SO mejorado. En la literatura, el papel pronóstico de las mutaciones de KRAS como un factor pronóstico global de SO sigue siendo controvertido. Varios estudios han informado una reducción estadísticamente significativa del SO en presencia de mutaciones de KRAS [41-43], como se informó en nuestro análisis. En contraste, Ogino et al [44] no identificaron un papel pronóstico relevante de las mutaciones de KRAS en pacientes con cáncer colorrectal. Además, no se encontró ninguna asociación entre las mutaciones de KRAS y la supervivencia en el ensayo PETACC-3 entre 1404 pacientes con cáncer colorrectal [45].
En nuestro estudio, determinamos y comparamos específicamente el impacto en el SO entre tres grupos de tumores: tumores con mutaciones en el codón 13 de KRAS, tumores con mutaciones en el codón 12 de KRAS y tumores con codón 12/13 de KRAS de tipo salvaje. Documentamos que los tumores que portan mutaciones en el codón 13 de KRAS muestran el peor y más desfavorable SO en comparación con aquellos con mutaciones en el codón 12 de KRAS. Aunque, los tumores con codón 12/13 de KRAS de tipo salvaje mostraron un mejor SO entre los tres grupos (P
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