La truncación de Apc fuerza la señalización óptima del Wnt durante la tumorigénesis intestinal temprana

El desarrollo de cáncer colorrectal (CRC) se inicia con frecuencia mediante la inactivación del gen supresor de tumores adenomatosis polyposis coli (APC), lo que resulta en una hiperactivación del camino de señalización Wnt/{beta}-catenina. El nivel de activación del camino Wnt está determinado por el número de repeticiones de sitios de unión a {beta}-catenina retentidos dentro de la proteína APC truncada. La evidencia acumulativa indica que la adquisición del segundo evento mutacional en APC es no aleatoria y selecciona para mutaciones que confieren un nivel 'just right' de actividad Wnt, sugiriendo que la iniciación tumoral requiere que la señalización Wnt se mantenga dentro de un rango específico. En este estudio, investigamos cómo las mutaciones específicas en Apc modulan la actividad del camino Wnt y los programas celulares downstream.

Usando tecnología CRISPR/Cas9, generamos cultivos de organoides intestinales de ratón con alteraciones distintas en el número de repeticiones de sitios de unión a {beta}-catenina. Demostramos una correlación directa entre el número de repeticiones retentivas y la actividad del camino Wnt. Notablemente, los organoides que retienen mayores números de repeticiones funcionales fueron sometidos a presión selectiva, resultando en la adquisición de mutaciones adicionales que llevan a un aumento en la actividad Wnt, consistente con el modelo 'just right'. El análisis transcriptómico mediante secuenciación de RNA reveló que las linajes con capacidad distintas de unión a {beta}-catenina exhiben programas transcripcionales diferenciales, incluyendo cambios graduales en la actividad del ciclo celular y una transformación metabólica asociada con la pérdida progresiva de repeticiones de unión a {beta}-catenina.

Juntos, estos hallazgos revelan heterogeneidad funcional y metabólica entre las células Apc-mutantes, respaldan la existencia de presiones selectivas para una señalización Wnt óptima durante la iniciación tumoral, e identifican vulnerabilidades metabólicas potenciales que pueden ser explotadas para intervenciones terapéuticas incluyendo la intercepción de lesiones premalignas.