Raros pero tratables: nuevas perspectivas sobre los carcinomas ampulares

El carcinoma ampolar (CA) es una neoplasia poco común y distinta que se origina en la confluencia ductal de la ampolla de Vater, donde los conductos pancreáticos y biliares comunes desembocan en la segunda porción del duodeno [^[1],^[2]]. Representa aproximadamente el 0,2% de los cánceres gastrointestinales y el 6% de los tumores periampulares, con una incidencia global estimada de ~6 casos por millón de personas-año. El CA suele presentarse en la sexta o séptima década de vida, muestra una ligera predominancia masculina (1,5:1) y presenta variabilidad geográfica, con una mayor incidencia notificada en poblaciones occidentales en comparación con las asiáticas, lo que probablemente refleja diferencias en los factores ambientales, dietéticos y genéticos [^[3],^[4],^[5],^[6]].

Históricamente, se ha tratado junto con los cánceres de páncreas y de las vías biliares, pero el CA justifica una consideración separada. La ictericia obstructiva, el dolor abdominal, las náuseas, la pérdida de peso, la fiebre, el dolor de espalda y, en ocasiones, la pancreatitis son comunes, y las series combinadas informan de ictericia en el 80% de los casos [^[7]] y de fiebre y dolor abdominal en el 45% de los pacientes [^[8]]. Las técnicas de imagen y endoscopia contemporáneas, la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE), la ecoendoscopia (EUS) y la tomografía computarizada (TC) o la resonancia magnética (RM) en cortes transversales han mejorado la estadificación y la obtención de muestras de tejido, pero las imágenes ambiguas en la papila siguen complicando el diagnóstico [^[6],^[9]].

El creciente reconocimiento de la diversidad molecular del CA ha abierto nuevas vías terapéuticas: la secuenciación de nueva generación revela alteraciones que pueden ser objeto de tratamiento en más de la mitad de los casos, incluyendo la amplificación/mutación de ERBB2/HER2, MSI-H/dMMR y la deficiencia de la recombinación homóloga, hallazgos que ya están influyendo en la atención dirigida por el genotipo [^[1],^[3],^[10]].

En esta revisión, resumimos los datos epidemiológicos, histológicos y moleculares del CA con el objetivo explícito de ir más allá de la subclasificación descriptiva hacia un marco clínico operativo. Integramos la línea histológica con la caracterización genómica contemporánea para proponer un paradigma de tratamiento pragmático y gradual que concilie la quimioterapia guiada por la línea con la oncología de precisión basada en biomarcadores. Al hacerlo, identificamos en qué casos la extrapolación de los cánceres de páncreas, vías biliares y colon es justificada, en qué casos falla y en qué casos se necesita urgentemente un diseño de ensayo específico para el CA, definiendo así las prioridades para la futura investigación traslacional y clínica.

1.1. Subtipos histológicos

La histología sigue siendo el factor de estratificación más práctico en el CA, con implicaciones pronósticas y terapéuticas reproducibles en las tres líneas: pancreatobiliar, intestinal y mixta. La subtipificación se basa en el componente invasivo dominante. En las biopsias pre-reseccionales, el muestreo limitado puede oscurecer el patrón predominante y, a menudo, se necesita inmunohistoquímica complementaria para resolver los casos ambiguos [^[6],^[9]]. Es importante destacar que el histotipo hace más que simplemente etiquetar la morfología; se alinea con los patrones de diseminación, la supervivencia y la selección de terapias sistémicas de tipo colónico frente a terapias de tipo pancreatobiliar [^[9],^[11]].

1.1.1. Subtipo pancreatobiliar

La línea más prevalente, que representa el 50-60% del CA, el subtipo pancreatobiliar tiene un epitelio pancreático/biliar [^[12],^[13]]. Histológicamente, muestra estructuras glandulares complejas y estrechamente empaquetadas con una marcada atipia citológica, un estroma desmoplásico prominente y una frecuente invasión perineural, lo que es consistente en las series comparativas de histotipos ampulares [^[14]]. Clínicamente, esta línea exhibe un comportamiento más agresivo, una mayor diseminación nodal y a distancia y peores resultados en los análisis estratificados por subtipo [^[15]]. Los resultados de supervivencia son pobres, con una supervivencia global mediana de aproximadamente 40-45 meses y una tasa de supervivencia a 5 años de alrededor del 8-15% en las series quirúrgicas estratificadas por subtipo y en los análisis de cohortes retrospectivas, lo que refleja tanto la biología tumoral agresiva como la relativa resistencia a la quimioterapia citotóxica convencional en comparación con el subtipo intestinal [^[15],^[16]].

1.1.2. Subtipo intestinal

Representando el 25-35% de los casos, el subtipo intestinal se asemeja al adenocarcinoma colorrectal [^[4]]. El componente invasivo típicamente forma glándulas bien organizadas revestidas por células columnares con núcleos pseudoestratificados. La diferenciación de células caliciformes y la mucina extracelular son comunes [^[17]]. Este fenotipo se asocia con un curso clínico menos agresivo, una menor afectación nodal y un menor potencial metastásico, y una supervivencia consistentemente superior en comparación con el subtipo pancreatobiliar [^[15]]. En las cohortes resecadas y en las series quirúrgicas retrospectivas combinadas, la supervivencia global mediana se acerca a los 70-80 meses, con tasas de supervivencia a 5 años notificadas de alrededor del 50-60%, consistentemente mejores que en el subtipo pancreatobiliar [^[15]]. Terapéuticamente, el subtipo intestinal a menudo se beneficia de los regímenes tomados del cáncer colorrectal (por ejemplo, FOLFOX o CAPOX), con múltiples series que informan de una actividad notable en este subgrupo [^[8],^[18],^[19]].

1.1.3. Subtipo mixto

El subtipo mixto representa el 10-20% del CA y mezcla las características intestinales y pancreatobiliares en diversos grados [^[6]]. Su heterogeneidad crea ambigüedad diagnóstica y pronóstica, incluyendo una formación glandular variable, atipia citológica y respuesta del estroma dentro del mismo tumor [^[4],^[9]]. Los datos disponibles sugieren que los resultados tienden a ser similares a los del subtipo pancreatobiliar.

Cuando la morfología es equívoca, los paneles inmunológicos limitados (por ejemplo, CK7/CK20, CDX2, MUC1/MUC2) pueden ayudar en el diagnóstico. Es preferible informar de un histotipo mixto a un diagnóstico incorrecto cuando el tejido es escaso, dadas las implicaciones para la terapia sistémica [^[6],^[9]].

1.2. Biopsia líquida: promesas, limitaciones y un papel realista a corto plazo en el CA

Obtener y repetir las biopsias de tejido en el CA suele ser un desafío. El muestreo diagnóstico a menudo se basa en pequeñas biopsias endoscópicas de una papila frágil, donde la diseminación intraductal, la invasión submucosa, la fibrosis post-esfinterotomía y la inflamación superpuesta pueden limitar el rendimiento. Las biopsias repetidas en la progresión se ven limitadas por la anatomía y los riesgos de los procedimientos guiados por CPRE/EUS (pancreatitis, colangitis, hemorragia). La biopsia líquida, que es el análisis del ADN tumoral circulante (ctDNA) y el ADN libre en plasma (cfDNA), los ácidos nucleicos exosómicos y las células tumorales circulantes, ofrece un medio mínimamente invasivo para establecer o confirmar las alteraciones que pueden ser objeto de tratamiento cuando el tejido es escaso y para monitorizar en serie la evolución molecular [^[20]] (Figura 1).

Aunque no existen ensayos específicos para el CA, varios estudios clínicos del mundo real informativos ilustran cómo los enfoques de la biopsia líquida pueden influir en el tratamiento en contextos seleccionados. En un estudio que incluyó un subgrupo ampolar, se interrogó el ctDNA derivado de la bilis obtenido durante la CPRE en busca de puntos calientes de KRAS mediante PCR de gota digital. En este subgrupo, el ctDNA de la bilis demostró una alta concordancia con el tumor fijado en formalina e incluido en parafina y superó al ctDNA del plasma tanto en sensibilidad como en concordancia entre mutaciones y tejido. La detección de KRAS en la bilis se asoció con una peor supervivencia, lo que sugiere una utilidad pronóstica [^[21],^[22]]. Estos datos respaldan un concepto biológicamente intuitivo: la bilis, en contacto directo con el epitelio tumoral, puede ser un analito de alto rendimiento en el CA, pero el enfoque es invasivo, depende del procedimiento y no es adecuado para un muestreo longitudinal frecuente fuera de las CPRE planificadas.

Los ensayos multi-analíticos basados en sangre son aún menos estudiados en el CA, pero tienen resultados prometedores. Un informe de caso de un adenocarcinoma periampular combinó la genotipificación del ADN libre en plasma (cfDNA) con la elaboración de perfiles de microARN exosómico, identificando KRAS p.G12D (apoyando la línea pancreatobiliar) y una firma consistente con la resistencia a la gemcitabina, pero con sensibilidad a la cisplatina. El cambio de terapia produjo una respuesta rápida, con una disminución del CA19-9 de 3290 U/mL a 90 U/mL en ocho semanas [^[23]].

Actualmente, la biopsia líquida está mejor posicionada como un complemento del tejido, no como un sustituto. En la línea de base, cuando el tejido es insuficiente o no representativo, puede ayudar a identificar los biomarcadores clave que influyen en el tratamiento temprano (MSI/dMMR, estado de ERBB2/HER2, fusiones raras como NTRK/RET y KRAS/BRAF), [^[20]]. En la primera progresión radiográfica, el muestreo líquido repetido puede ayudar a detectar objetivos emergentes para la terapia de segunda línea o la derivación a un ensayo, reconociendo que no existen atlas de resistencia específicos para el CA.

En los tumores informados como mixtos (morfología y/o inmunohistoquímica), el ctDNA en serie puede ayudar a inferir qué línea está impulsando la diseminación. El predominio de las mutaciones en los puntos calientes de KRAS con un perfil molecular de tipo pancreatobiliar apoyaría la priorización de los esquemas de tipo pancreatobiliar, mientras que el estado RAS salvaje con alteraciones características de la biología intestinal/WNT (por ejemplo, APC/RNF43) puede justificar el uso de esquemas de tipo colónico (FOLFOX/CAPOX/FOLFIRI) y, en las líneas posteriores, la consideración de objetivos tisulares (HER2, MSI-H/dMMR, NTRK/RET) si están presentes [^[9]]. Estas inferencias deben integrarse con la imagen y la patología, y tratarse como hipótesis hasta que se validen en cohortes específicas del CA.

Para las alteraciones más relevantes para el CA (KRAS, BRAF V600E, ERBB2, fusiones de quinasas), los mecanismos de resistencia se infieren en gran medida del adenocarcinoma ductal pancreático (ADCP) y del cáncer colorrectal metastásico (CCM), la reactivación de MAPK a través de mutaciones secundarias de RAS/RAF/MAPK y la señalización de tirosina quinasa de derivación (por ejemplo, MET/ERBB). Estos eventos no se han mapeado sistemáticamente en el CA, y no se recomienda el manejo de la resistencia guiado por la biopsia líquida en la actualidad fuera de los ensayos o en casos muy seleccionados [^[20]]. La señal de ctDNA de la bilis descrita anteriormente es una hipótesis para el pronóstico, pero aún no es un desencadenante validado para el cambio de tratamiento [^[21],^[22]].

Las variables preanalíticas (baja fracción tumoral en el plasma, inflamación biliar), la amplitud del ensayo (el recuento de copias y las fusiones a menudo requieren la captura de ARN) y la elección del analito (bilis frente a plasma) influyen en el rendimiento. El análisis del ctDNA de la bilis requiere experiencia en CPRE y un manejo estandarizado, lo que limita la escalabilidad. Lo que se necesita son estudios prospectivos, enriquecidos con CA, que emparejen los ensayos de tejido y biopsia líquida en la línea de base y en la progresión, que especifiquen de antemano los puntos de decisión y que pongan a prueba si las intervenciones guiadas por la biopsia líquida mejoran los resultados (respuesta, tiempo hasta el siguiente tratamiento, supervivencia).

La biopsia líquida en el CA es prometedora pero no está probada. El ctDNA derivado de la bilis puede mejorar la detección de mutaciones cuando la CPRE ya está indicada, y los ensayos basados en sangre pueden, en ocasiones, informar sobre la terapia cuando el tejido no está disponible. En la enfermedad de línea mixta, el ctDNA puede ayudar a identificar el componente metastásico y guiar la elección de la estrategia sistémica. Fuera de los ensayos clínicos, la biopsia líquida debe utilizarse de forma selectiva e interpretarse junto con la histología, la imagen y el contexto genómico de los cánceres pancreatobiliares e intestinales relacionados [^[20],^[21],^[22],^[23]].

La línea celular más prevalente, que representa el 50-60% de los carcinomas ductales pancreáticos, el subtipo pancreatobiliar, presenta un epitelio pancreático/biliar [^[12],^[13]]. Histológicamente, muestra estructuras glandulares complejas y densamente empaquetadas con marcada atipia citológica, un estroma desmoplásico prominente e invasión perineural frecuente, lo que es consistente en las diferentes series comparativas de histotipos ampulares [^[14]]. Clínicamente, esta línea celular exhibe un comportamiento más agresivo, mayor diseminación nodal y a distancia, y peores resultados en los análisis estratificados por subtipo [^[15]]. Los resultados de supervivencia son pobres, con una mediana de supervivencia global de aproximadamente 40-45 meses y una tasa de supervivencia a 5 años de alrededor del 8-15% en las series quirúrgicas y los análisis retrospectivos de cohortes estratificados por subtipo, lo que refleja tanto la biología tumoral agresiva como la relativa resistencia a la terapia citotóxica convencional en comparación con el subtipo intestinal [^[15],^[16]].

1.1.2. Subtipo intestinal

Representando el 25-35% de los casos, el subtipo intestinal se asemeja al adenocarcinoma colorrectal [^[4]]. El componente invasor típicamente forma glándulas bien organizadas revestidas por células columnares con núcleos pseudoestratificados. La diferenciación de células caliciformes y la mucina extracelular son comunes [^[17]]. Este fenotipo se asocia con un curso clínico menos agresivo, menor afectación nodal y potencial metastásico, y una supervivencia consistentemente superior en comparación con el subtipo pancreatobiliar [^[15]]. En las cohortes resecadas y las series quirúrgicas retrospectivas combinadas, la mediana de supervivencia global se aproxima a los 70-80 meses, con tasas de supervivencia a 5 años informadas de alrededor del 50-60%, consistentemente mejores que el subtipo pancreatobiliar [^[15]]. Terapéuticamente, el subtipo intestinal a menudo se beneficia de los regímenes tomados del cáncer colorrectal (por ejemplo, FOLFOX o CAPOX), con múltiples series que informan una actividad notable en este subgrupo [^[8],^[18],^[19]].

1.1.3. Subtipo mixto

El subtipo mixto representa el 10-20% de los carcinomas ductales pancreáticos y combina características intestinales y pancreatobiliares en diversos grados [^[6]]. Su heterogeneidad crea ambigüedad diagnóstica y pronóstica, incluyendo una formación glandular variable, atipia citológica y respuesta del estroma dentro del mismo tumor [^[4],^[9]]. Los datos disponibles sugieren que los resultados tienden a ser similares a los del subtipo pancreatobiliar.

Cuando la morfología es equívoca, paneles inmunológicos limitados (por ejemplo, CK7/CK20, CDX2, MUC1/MUC2) pueden ayudar en el diagnóstico. Es preferible informar de una histología mixta en lugar de un diagnóstico incorrecto cuando el tejido es escaso, dadas las implicaciones para la terapia sistémica [^[6],^[9]].

1.1.1. Subtipo pancreatobiliar

La línea celular más prevalente, que representa el 50-60% de los carcinomas ductales pancreáticos, el subtipo pancreatobiliar, presenta un epitelio pancreático/biliar [^[12],^[13]]. Histológicamente, muestra estructuras glandulares complejas y densamente empaquetadas con marcada atipia citológica, un estroma desmoplásico prominente e invasión perineural frecuente, lo que es consistente en las diferentes series comparativas de histotipos ampulares [^[14]]. Clínicamente, esta línea celular exhibe un comportamiento más agresivo, mayor diseminación nodal y a distancia, y peores resultados en los análisis estratificados por subtipo [^[15]]. Los resultados de supervivencia son pobres, con una mediana de supervivencia global de aproximadamente 40-45 meses y una tasa de supervivencia a 5 años de alrededor del 8-15% en las series quirúrgicas y los análisis retrospectivos de cohortes estratificados por subtipo, lo que refleja tanto la biología tumoral agresiva como la relativa resistencia a la terapia citotóxica convencional en comparación con el subtipo intestinal [^[15],^[16]].

1.1.2. Subtipo intestinal

Representando el 25-35% de los casos, el subtipo intestinal se asemeja al adenocarcinoma colorrectal [^[4]]. El componente invasor típicamente forma glándulas bien organizadas revestidas por células columnares con núcleos pseudoestratificados. La diferenciación de células caliciformes y la mucina extracelular son comunes [^[17]]. Este fenotipo se asocia con un curso clínico menos agresivo, menor afectación nodal y potencial metastásico, y una supervivencia consistentemente superior en comparación con el subtipo pancreatobiliar [^[15]]. En las cohortes resecadas y las series quirúrgicas retrospectivas combinadas, la mediana de supervivencia global se aproxima a los 70-80 meses, con tasas de supervivencia a 5 años informadas de alrededor del 50-60%, consistentemente mejores que el subtipo pancreatobiliar [^[15]]. Terapéuticamente, el subtipo intestinal a menudo se beneficia de los regímenes tomados del cáncer colorrectal (por ejemplo, FOLFOX o CAPOX), con múltiples series que informan una actividad notable en este subgrupo [^[8],^[18],^[19]].

1.1.3. Subtipo mixto

El subtipo mixto representa el 10-20% de los carcinomas ductales pancreáticos y combina características intestinales y pancreatobiliares en diversos grados [^[6]]. Su heterogeneidad crea ambigüedad diagnóstica y pronóstica, incluyendo una formación glandular variable, atipia citológica y respuesta del estroma dentro del mismo tumor [^[4],^[9]]. Los datos disponibles sugieren que los resultados tienden a ser similares a los del subtipo pancreatobiliar.

Cuando la morfología es equívoca, paneles inmunológicos limitados (por ejemplo, CK7/CK20, CDX2, MUC1/MUC2) pueden ayudar en el diagnóstico. Es preferible informar de una histología mixta en lugar de un diagnóstico incorrecto cuando el tejido es escaso, dadas las implicaciones para la terapia sistémica [^[6],^[9]].

1.2. Biopsia líquida: promesas, limitaciones y un papel realista a corto plazo en el carcinoma ductal pancreático

Obtener y repetir las biopsias de tejido en el carcinoma ductal pancreático a menudo es un desafío. El muestreo diagnóstico con frecuencia se basa en pequeñas biopsias endoscópicas de una papila frágil, donde la diseminación intraductal, la invasión submucosa, la fibrosis post-esfinterotomía y la inflamación superpuesta pueden limitar el rendimiento. Las biopsias repetidas en la progresión se ven limitadas por la anatomía y los riesgos de los procedimientos guiados por colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) y ecografía endoscópica (EUS) (pancreatitis, colangitis, hemorragia). La biopsia líquida, que es el análisis del ADN tumoral circulante (ctDNA) y el ADN libre en plasma (cfDNA), los ácidos nucleicos exosómicos y las células tumorales asociadas circulantes, ofrece un medio mínimamente invasivo para establecer o confirmar alteraciones que puedan ser objeto de tratamiento cuando el tejido es escaso y para monitorizar seriamente la evolución molecular [^[20]] (Figura 1).

Aunque no existen ensayos prospectivos específicos para el carcinoma ductal pancreático, varios estudios clínicos del mundo real informativos ilustran cómo los enfoques de la biopsia líquida pueden influir en el manejo en contextos seleccionados. En un estudio que incluyó un subgrupo ampolar, el ctDNA derivado de la bilis obtenido durante la CPRE se analizó en busca de puntos calientes de KRAS mediante PCR de gota digital. En este subgrupo, el ctDNA de la bilis demostró una alta concordancia con el tumor fijado en formalina e incluido en parafina y superó al ctDNA del plasma tanto en sensibilidad como en concordancia de mutaciones con el tejido. La detección de KRAS en la bilis se asoció con una peor supervivencia, lo que sugiere una utilidad pronóstica [^[21],^[22]]. Estos datos respaldan un concepto biológicamente intuitivo: la bilis, en contacto directo con el epitelio tumoral, puede ser un analito de alto rendimiento en el carcinoma ductal pancreático, pero el enfoque es invasivo, dependiente del procedimiento y no es adecuado para un muestreo longitudinal frecuente fuera de las CPRE planificadas [^[21],^[22]].

Los ensayos multi-analíticos basados en sangre son aún menos estudiados en el carcinoma ductal pancreático, pero tienen señales de prueba de concepto. Un informe de caso de adenocarcinoma periampular combinó la genotipificación del ADN libre en plasma (cfDNA) con la elaboración de perfiles de microARN exosómico, identificando KRAS p.G12D (que respalda la línea celular pancreatobiliar) y una firma consistente con la resistencia a la gemcitabina, pero con sensibilidad a la cisplatina. El cambio de terapia produjo una respuesta rápida, con una disminución de CA19-9 de 3290 U/mL a 90 U/mL en ocho semanas [^[23]].

Actualmente, la biopsia líquida está mejor posicionada como un complemento al tejido, no como un sustituto. En la línea de base, cuando el tejido es insuficiente o no representativo, puede ayudar a identificar biomarcadores clave que influyen en el manejo temprano (MSI/dMMR, estado ERBB2/HER2, fusiones raras como NTRK/RET y KRAS/BRAF). En la primera progresión radiográfica, el muestreo líquido repetido puede ayudar a detectar objetivos emergentes para la terapia de segunda línea o la derivación a un ensayo, reconociendo que no existen atlas de resistencia específicos para el carcinoma ductal pancreático en este momento.

En los tumores informados como mixtos (morfología y/o inmunohistoquímica), el ctDNA en serie puede ayudar a inferir qué línea celular está impulsando la diseminación. El predominio de las mutaciones en los puntos calientes de KRAS con un perfil molecular de tipo pancreatobiliar respaldaría la priorización de los esquemas de tratamiento pancreatobiliares, mientras que el estado RAS salvaje con alteraciones características de la biología intestinal/WNT (por ejemplo, APC/RNF43) puede justificar favorecer los esquemas de tratamiento colorrectales (FOLFOX/CAPOX/FOLFIRI) y, en las líneas posteriores, considerar los objetivos independientes del tejido (HER2, MSI-H/dMMR, NTRK/RET) si están presentes [^[9]]. Estas inferencias deben integrarse con la imagenología y la patología, y tratarse como hipótesis generadoras hasta que se validen en cohortes específicas de carcinoma ductal pancreático.

Para las alteraciones más relevantes para el carcinoma ductal pancreático (KRAS, BRAF V600E, ERBB2, fusiones de quinasas), los mecanismos de resistencia se infieren en gran medida del adenocarcinoma ductal pancreático (ADCP) y del cáncer colorrectal metastásico (CCM). La reactivación de MAPK a través de mutaciones secundarias de RAS/RAF/MAPK y la señalización de tirosina quinasa de derivación (por ejemplo, MET/ERBB) son eventos que no se han mapeado sistemáticamente en el carcinoma ductal pancreático, y el manejo de la resistencia guiado por la biopsia líquida de rutina no se recomienda en este momento fuera de los ensayos o los casos altamente seleccionados [^[20]]. La señal de ctDNA de la bilis descrita anteriormente es una hipótesis generadora para el pronóstico, pero aún no es un desencadenante validado para el cambio de tratamiento [^[21],^[22]].

Las variables preanalíticas (baja fracción tumoral en el plasma, inflamación biliar), la amplitud del ensayo (las alteraciones en el número de copias y las fusiones a menudo requieren la captura de ARN) y la elección del analito (bilis frente a plasma) influyen en el rendimiento. El análisis del ctDNA de la bilis requiere experiencia en CPRE y un manejo estandarizado, lo que limita la escalabilidad. Lo que se necesita son estudios prospectivos, enriquecidos con carcinoma ductal pancreático, que combinen los ensayos de tejido y biopsia líquida en la línea de base y la progresión, que especifiquen de antemano los puntos de decisión y que pongan a prueba si las intervenciones guiadas por la biopsia líquida mejoran los resultados (respuesta, tiempo hasta el siguiente tratamiento, supervivencia).

La biopsia líquida en el carcinoma ductal pancreático es prometedora pero no está probada. El ctDNA derivado de la bilis puede mejorar la detección de mutaciones cuando la CPRE ya está indicada, y los ensayos basados en sangre pueden informar ocasionalmente sobre la terapia cuando el tejido es inalcanzable. En la enfermedad de línea celular mixta, el ctDNA puede ayudar a identificar el componente metastásico y guiar la elección de la estrategia sistémica. Fuera de los ensayos clínicos, la biopsia líquida debe utilizarse de forma selectiva e interpretarse junto con la histología, la imagenología y el contexto genómico de los cánceres pancreatobiliares e intestinales relacionados [^[20],^[21],^[22],^[23]].

2. Manejo

2.1. Situación localizada

Para la enfermedad localizada y resecable, la pancreaticoduodenectomía sigue siendo el enfoque estándar potencialmente curativo, idealmente en centros de alto volumen. Sin embargo, basándose en los datos retrospectivos de cohortes basados en registros nacionales, las tasas de recurrencia tras la resección R0 alcanzan el 40-50%, y las tasas de supervivencia global informadas a 5 años oscilan entre el 30 y el 35%, lo que subraya la necesidad de una terapia sistémica perioperatoria eficaz y una estricta vigilancia postoperatoria [^[11],^[24]].

Sin ensayos aleatorizados específicos para el carcinoma ductal pancreático, la terapia neoadyuvante no puede considerarse estándar. Los datos agregados de los estudios de duodeno y ampolar [^[25]] muestran tasas de respuesta variables y carecen de una ventaja de supervivencia consistente. Cuando se considera para presentaciones de alto riesgo seleccionadas (resecabilidad marginal, ganglios voluminosos, márgenes afectados), las decisiones deben individualizarse en juntas multidisciplinarias en centros de alto volumen y, idealmente, incluirse en protocolos prospectivos [^[11],^[26],^[27]].

Tras la pancreaticoduodenectomía R0/R1, la quimioterapia sistémica adyuvante se considera ampliamente como parte del estándar de atención en el carcinoma ductal pancreático, a pesar de la ausencia de ensayos aleatorizados dedicados exclusivamente al carcinoma ductal pancreático. La justificación deriva principalmente de ESPAC-3, que incluyó cánceres periampulares y carcinoma ductal pancreático, y, en los análisis ajustados, demostró una mejora de la supervivencia global con la quimioterapia postoperatoria (5-fluorouracilo/folinato o gemcitabina) en comparación con la observación [^[28]].

La selección del régimen terapéutico se basa en la histología. Los tumores de tipo intestinal se tratan generalmente con esquemas de tratamiento basados en el cáncer colorrectal, como 5-fluorouracilo, FOLFOX, CAPOX o capecitabina, mientras que los subtipos pancreatobiliarios y mixtos suelen seguir protocolos pancreáticos/hepatobiliarios (combinaciones basadas en gemcitabina, FOLFOX/CAPOX, capecitabina), con la consideración de un esquema de tratamiento modificado con FOLFIRINOX en pacientes con buen estado general tras una discusión multidisciplinar. Estos principios también se reflejan en las Guías de Práctica Clínica del Grupo Francés, que recomiendan monoterapia (gemcitabina o 5-FU/capecitabina) tras la resección y, en presencia de características de alto riesgo (pT3/T4, pN+, R1, diferenciación pobre, histología pancreatobiliar o mixta), seis meses de policquimioterapia estratificada por subtipo histológico [^[9]].

El papel de la quimiorradioterapia adyuvante sigue siendo incierto a nivel poblacional. Las series multicéntricas sugieren un posible beneficio en situaciones de alto riesgo, particularmente en enfermedad con afectación ganglionar o márgenes positivos, pero los resultados son heterogéneos y deben valorarse con cautela [^[28]].

2.2. Fase metastásica

2.2.1. Quimioterapia de primera línea

Para los pacientes con cáncer acinar (CA) irresecable o metastásico, la terapia sistémica de primera línea debe basarse en la histología y no en el genotipo. El subtipo intestinal se aborda mejor con esquemas de tratamiento basados en el cáncer colorrectal, como fluoropirimidina/capecitabina-oxaliplatino (por ejemplo, FOLFOX o CAPOX), mientras que las histologías pancreatobiliarias y mixtas se tratan con esquemas de tratamiento pancreatobiliarios, que incluyen gemcitabina-cisplatino o gemcitabina-nab-paclitaxel. En pacientes cuidadosamente seleccionados y con buen estado general, se puede considerar el uso de FOLFIRINOX, extrapolando los datos del adenocarcinoma ductal pancreático. A los pacientes con mal estado funcional general se les suele ofrecer monoterapia con gemcitabina, capecitabina o 5-fluorouracilo [^[11]].

2.2.2. Caracterización genómica y dianas moleculares

Los avances en la secuenciación de nueva generación (NGS) han redefinido la taxonomía molecular del CA, revelando arquitecturas relacionadas con la línea celular y un espectro de alteraciones terapéuticamente relevantes que difieren entre los subtipos intestinal y pancreatobiliar [^[1],^[15]]. En series exhaustivas, las mutaciones recurrentes involucran a KRAS, TP53, APC, SMAD4, ELF3, PIK3CA y CDKN2A, lo que subraya la alteración convergente de la señalización de MAPK, la regulación de WNT, las vías de TGF-β y el control del ciclo celular [^[3],^[29],^[30],^[31],^[32],^[33],^[34],^[35],^[36],^[37]] (Figura 2).

Arquitecturas asociadas a la línea celular

Las mutaciones de KRAS están particularmente enriquecidas en la línea celular pancreatobiliar, y se producen en aproximadamente el 30-45% de los casos, asociándose con un pronóstico desfavorable y la falta de beneficio de las terapias anti-EGFR. Esto refleja la biología de resistencia observada en los cánceres de páncreas y de colon con mutación en RAS [^[30],^[38]]. Por el contrario, el subtipo intestinal alberga con frecuencia alteraciones de APC y TP53, lo que es consistente con una firma molecular similar a la del cáncer colorrectal y apoya la aplicación de los paradigmas de tratamiento del cáncer colorrectal en este subtipo [^[31]].

Supresores tumorales centrales y nodos de vías de señalización

La pérdida de SMAD4 y la inactivación de CDKN2A están consistentemente asociadas con resultados inferiores, lo que refleja la alteración de la señalización de TGF-β y el control del punto de control G1/S, respectivamente. Estas alteraciones se asocian con una biología más invasiva y una mayor propensión metastásica [^[33],^[36]]. El eje PI3K/AKT/mTOR se altera ocasionalmente, sobre todo a través de las mutaciones de PIK3CA, lo que proporciona una justificación mecanicista para la inhibición de la vía en casos seleccionados, aunque la evidencia prospectiva en el CA sigue siendo limitada [^[36],^[39]]. ELF3 emerge como un impulsor recurrente en estudios multiómicos y, junto con las alteraciones de APC/RNF43, ancla un subconjunto dependiente de WNT que se alinea con el fenotipo intestinal [^[34]].

Biomarcadores clínicamente relevantes

Un subconjunto clínicamente significativo de CA presenta alteraciones susceptibles de terapias dirigidas o terapias independientes del tipo de tejido. La amplificación u sobreexpresión de ERBB2/HER2 se identifica en aproximadamente el 13% de los casos, particularmente dentro del subtipo intestinal, lo que apoya la consideración de enfoques dirigidos a HER2, como las combinaciones basadas en trastuzumab o el bloqueo dual [^[36]]. MSI-H o dMMR se produce en una minoría (aproximadamente del 2 al 6%), pero tiene un impacto terapéutico significativo, ya que estos tumores son sensibles al bloqueo de PD(L)-1. Aunque una alta carga mutacional tumoral (TMB) puede correlacionarse con un aumento de la carga de neoantígenos y, por lo tanto, con una posible sensibilidad a la inhibición de los puntos de control [^[40],^[41]], es un predictor inconsistente de la respuesta, ya que muchos tumores con alta TMB carecen de un microambiente inflamado o de una presentación funcional de antígenos. Otros eventos raros pero susceptibles de tratamiento incluyen fusiones de quinasas como NTRK, RET y BRAF V600E oncogénico, lo que permite el acceso a agentes dirigidos independientes del tipo de tejido y a ensayos adaptados al genotipo en líneas posteriores [^[42]].

Implicaciones para las pruebas y la secuenciación

En conjunto, estos datos refuerzan un paradigma de secuenciación en el que la terapia de primera línea se basa en la histología, mientras que se prioriza un perfilado molecular rápido y exhaustivo, preferiblemente incluyendo la evaluación del número de copias y el análisis de la fusión de ARN, en la progresión para descubrir HER2, MSI-H/dMMR, fusiones de quinasas y otros objetivos que puedan dar forma a las estrategias de segunda línea y posteriores [^[1],^[39]].

2.3. Terapia dirigida

La terapia dirigida comprende agentes impulsados por biomarcadores que inhiben impulsores oncogénicos definidos, en contraste con la citotoxicidad no selectiva de la quimioterapia convencional. En el CA, la evidencia prospectiva sigue siendo escasa y se deriva en gran medida de ensayos de "cesta" o estudios de fase II de un solo brazo con pequeños subconjuntos de CA (Tabla 1). No obstante, estos datos delimitan qué objetivos son "reales" en la clínica y cuáles son extrapolaciones de linajes gastrointestinales relacionados [^[2]].

2.3.1. ¿Qué se ha probado realmente en el cáncer ampolar?

Los datos del CA proceden de tres estudios. En primer lugar, la inhibición de MEK: el estudio japonés de fase IIa con trametinib en cánceres de la vía biliar refractarios a la gemcitabina incluyó a 20 pacientes, incluido uno (5%) con un tumor primario en la ampolla de Vater. Aunque la tasa de no progresión a las 12 semanas fue del 10% en general y no se cumplió el punto final primario, un paciente experimentó un beneficio prolongado (>120 semanas) junto con alteraciones de NF1 y ARID1A, lo que ilustra cómo las co-mutaciones pueden condicionar la dependencia de MAPK [^[47]]. En segundo lugar, la terapia dirigida a BRAF: el ensayo BEAVER (encorafenib y binimetinib) informó de una respuesta parcial confirmada en un CA que presentaba BRAF D594G en una cohorte de tumores sólidos con mutación BRAF no V600E, lo que apoya la sensibilidad ocasional de BRAF "de clase 3" en combinación con la inhibición de MEK [^[48],^[57]]. En tercer lugar, un informe de caso de BRAF V600E describió la remisión radiográfica y endoscópica completa con vemurafenib en monoterapia en el subtipo pancreatobiliar irresecable, lo que sugiere una biología distinta a la del cáncer colorrectal con respecto a la retroalimentación de EGFR [^[58]].

2.3.2. HER2

HER2 es un receptor tirosina quinasa transmembrana que participa en la proliferación y supervivencia celular. Aunque está bien caracterizado en los cánceres de mama y gástrico, la sobreexpresión y amplificación de ERBB2 también se han observado en el CA, principalmente en el subtipo intestinal [^[3],^[59],^[60]]. Las estimaciones varían, pero la amplificación de ERBB2/HER2 se observa en aproximadamente el 13% del CA, y la amplificación se observa con mayor frecuencia en la histología intestinal. La amplificación no parece afectar al pronóstico [^[36]].

Los agentes dirigidos a HER2, trastuzumab, pertuzumab y trastuzumab deruxtecan, muestran una actividad significativa en los cánceres gastrointestinales HER2-positivos, lo que apoya su uso en el CA por extrapolación [^[61],^[62],^[63]]. Aunque el CA carece de ensayos aleatorizados a gran escala, los estudios de "cesta" y las series del mundo real proporcionan indicios de beneficio. En el estudio de "cesta" multicéntrico de fase II, MyPathway [^[64]], se evaluó el bloqueo dual de HER2 con trastuzumab más pertuzumab en 39 pacientes con cánceres metastásicos de la vía biliar, que comprendían intrahepático (n = 7), extrahepático (n = 7), de la vesícula biliar (n = 16), CA (n = 5) y no especificado (n = 4). Con una mediana de seguimiento de 8,1 meses, la tasa de respuesta general (ORR) fue del 23% (9/39; IC del 95%, 11-39), la tasa de control de la enfermedad del 51%, la mediana de la supervivencia libre de progresión (SLP) de 4,0 meses y la mediana de la supervivencia global (SG) de 10,9 meses. Los análisis exploratorios sugirieron un menor beneficio en presencia de mutaciones concurrentes de KRAS [^[43],^[64]].

En DESTINY-PanTumor02 [^[44]], el trastuzumab deruxtecan logró una ORR del 37,1% con una mediana de SLP de 6,9 meses y una mediana de SG de 13,4 meses en tumores sólidos con expresión de HER2. Se incluyó el CA, pero no se informó de suficientes casos para realizar un análisis independiente.

Aunque existen pruebas a nivel de caso en el CA (por ejemplo, trastuzumab más quimioterapia que logra el control de la enfermedad) [^[45]], ninguna terapia dirigida a HER2 está aprobada por la FDA específicamente para el CA. Varios ensayos están en curso en cánceres de la vía biliar, como RC48-ADC [^[65]] o DESTINY-BTC-01 (NCT06467357), que podrían refinar en última instancia la base de pruebas para el CA.

2.3.3. Terapia dirigida a la vía RAS-RAF

La cascada RAS-RAF-MEK-ERK es un principal efector de la señalización del receptor tirosina quinasa, y su activación constitutiva es un motor definitorio de la oncogénesis epitelial. KRAS funciona como un interruptor molecular anclado a la membrana que alterna entre estados inactivos unidos a GDP y estados activos unidos a GTP [^[66]]. Los factores de intercambio de guanina (por ejemplo, SOS1) cargan GTP, y la proteína activadora de la GTPasa (por ejemplo, NF1) acelera la hidrólisis. Las mutaciones puntuales oncogénicas en el codón 12 impiden la hidrólisis de GTP mediada por GAP y estabilizan la conformación activa, lo que provoca un compromiso persistente de las quinasas RAF, la fosforilación de MEK/ERK aguas abajo, los programas de transcripción como MYC y los fenotipos proliferativos/de supervivencia. Los brazos efectores paralelos y los bucles de retroalimentación negativos dependientes de ERK modulan la intensidad de la señal, pero la alta actividad de RAS suele superar estos frenos, una de las razones por las que las mutaciones de KRAS confieren resistencia primaria a los anticuerpos monoclonales dirigidos a EGFR en todos los cánceres gastrointestinales [^[67],^[68]]. En el CA, las mutaciones de KRAS se detectan en aproximadamente el 30-45% de los casos, se enriquecen en la línea celular pancreatobiliar y están dominadas por las sustituciones p.G12D/p.G12V; p.G12C es poco común (0,8-7,1%) [^[30],^[69]].

Experiencia clínica con la terapia dirigida a KRAS.

En CodeBreaK 100, el sotorasib logró una ORR del 21% y un control de la enfermedad del 84% en el cáncer de páncreas con mutación KRAS p.G12C. No se informaron datos específicos del CA [^[68]]. KRYSTAL-1, que probó el adagrasib en tumores sólidos con mutación KRAS p.G12C, informó de una ORR del 35,1% y una mediana de SLP de 6,9 meses [^[70]]. Para los alelos no G12C más prevalentes en el CA, los enfoques en investigación incluyen inhibidores de pan-KRAS, inhibidores de SHP2 y el bloqueo de MEK aguas abajo [^[71]].

Terapia dirigida a BRAF.

Las mutaciones de BRAF se producen en el 3-8% del CA. El ensayo ROAR (dabrafenib y trametinib) demostró una actividad robusta en los cánceres de la vía biliar con mutaciones de BRAF V600E (ORR del 53%, mediana de SLP de 9,0 meses, SG de 13,5 meses), lo que justifica una aprobación de la FDA independiente del tumor relevante para el CA cuando está presente el genotipo [^[72]]. Un informe de caso de un paciente con una respuesta completa a vemurafenib en un CA irresecable con mutación BRAF V600E muestra que la señalización de MAPK independiente de EGFR puede ser sensible a la monoterapia con BRAF en ocasiones, en contraste con el cáncer colorrectal. No se informó del histotipo, pero sería especialmente interesante si un subtipo intestinal respondiera a la inhibición de BRAF por sí sola, lo que destacaría aún más este contraste [^[58]]. El estudio BEAVER añade un ejemplo prospectivo de respuesta en BRAF no V600E (D594G) CA a encorafenib + binimetinib [^[48]].

2.3.4. Fusiones de NTRK

Aunque son extremadamente raras, las fusiones del gen NTRK (en NTRK1, NTRK2 o NTRK3) representan un "billete dorado" para la terapia dirigida, dada la notable eficacia de los inhibidores de TRK. Los análisis combinados de larotrectinib (LOXO-TRK-14001/SCOUT/NAVIGATE) informan de una ORR del 75-79% con una durabilidad prolongada, y el entrectinib muestra una ORR del 57% con actividad intracraneal en diferentes histologías [^[73],^[74],^[75],^[76]]. Aunque no se han publicado casos de CA, las guías recomiendan los inhibidores de TRK para cualquier CA con una fusión de NTRK auténtica [^[11]].

2.3.5. Fusiones de RET

El gen RET codifica una tirosina quinasa receptora que transfiere señales de crecimiento y supervivencia a través de las vías RAS/MAPK y PI3K [^[77]]. Cuando RET se fusiona con un gen asociado, la proteína quimérica resultante se vuelve constitutivamente activa, independientemente de la unión del ligando, lo que conduce a una proliferación celular incontrolada. Aunque las fusiones de RET son raras en la mayoría de las neoplasias gastrointestinales (120 semanas) junto con alteraciones de NF1 y ARID1A, lo que ilustra cómo las co-mutaciones pueden condicionar la dependencia de MAPK [^[47]]. En segundo lugar, la terapia dirigida a BRAF: el ensayo BEAVER (encorafenib y binimetinib) informó de una respuesta parcial confirmada en una AC con BRAF D594G entre una cohorte de tumores sólidos con mutación BRAF no V600E, lo que apoya la sensibilidad ocasional de BRAF "de clase 3" en combinación con la inhibición de MEK [^[48],^[57]]. En tercer lugar, un informe de caso de BRAF V600E describió la remisión radiográfica y endoscópica completa con vemurafenib en monoterapia en el subtipo pancreatobiliar irresecable, lo que sugiere una biología distinta a la del cáncer colorrectal con respecto a la retroalimentación de EGFR [^[58]].

2.3.2. HER2

HER2 es un receptor tirosina quinasa transmembrana que participa en la proliferación y supervivencia celular. Si bien está bien caracterizado en los cánceres de mama y gástrico, la sobreexpresión y amplificación de ERBB2 también se han observado en la AC, principalmente en el subtipo intestinal [^[3],^[59],^[60]]. Las estimaciones varían, pero la amplificación de ERBB2/HER2 se observa en aproximadamente el 13% de la AC, y la amplificación se observa con mayor frecuencia en la histología intestinal. La amplificación no parece afectar el pronóstico [^[36]].

Los agentes dirigidos a HER2, trastuzumab, pertuzumab y trastuzumab deruxtecan, muestran una actividad significativa en los cánceres gastrointestinales HER2-positivos, lo que apoya su uso en la AC por extrapolación [^[61],^[62],^[63]]. Aunque la AC carece de ensayos aleatorizados a gran escala, los estudios de "cesta" y las series del mundo real proporcionan señales de beneficio. En el estudio de "cesta" multicéntrico de fase II, MyPathway [^[64]], se evaluó el bloqueo dual de HER2 con trastuzumab más pertuzumab en 39 pacientes con cánceres metastásicos de la vía biliar, que comprendían intrahepático (n = 7), extrahepático (n = 7), vesícula biliar (n = 16), AC (n = 5) y no especificado (n = 4). Con una mediana de seguimiento de 8,1 meses, la tasa de respuesta general (ORR) fue del 23% (9/39; IC del 95%, 11-39), la tasa de control de la enfermedad del 51%, la mediana de la supervivencia libre de progresión (SLP) de 4,0 meses y la mediana de la supervivencia general (SG) de 10,9 meses. Los análisis exploratorios sugirieron un menor beneficio en presencia de mutaciones concurrentes de KRAS [^[43],^[64]].

En DESTINY-PanTumor02 [^[44]], el trastuzumab deruxtecan logró una ORR del 37,1% con una mediana de SLP de 6,9 meses y una mediana de SG de 13,4 meses en tumores sólidos con expresión de HER2. Se incluyó la AC, pero no se informó de suficientes casos para informar por separado.

Aunque existen pruebas a nivel de caso en la AC (por ejemplo, trastuzumab más quimioterapia que logra el control de la enfermedad) [^[45]], ninguna terapia dirigida a HER2 está aprobada por la FDA específicamente para la AC. Varios ensayos están en curso en cánceres de la vía biliar, como RC48-ADC [^[65]] o DESTINY-BTC-01 (NCT06467357), que podrían refinar en última instancia la base de pruebas para la AC.

2.3.3. Terapia dirigida a la vía RAS-RAF

La cascada RAS-RAF-MEK-ERK es un principal efector de la señalización del receptor tirosina quinasa, y su activación constitutiva es un motor definitorio de la oncogénesis epitelial. KRAS funciona como un interruptor molecular anclado a la membrana que alterna entre estados inactivos unidos a GDP y estados activos unidos a GTP [^[66]]. Los factores de intercambio de guanina (por ejemplo, SOS1) cargan GTP, y la proteína activadora de la GTPasa (por ejemplo, NF1) acelera la hidrólisis. Las mutaciones puntuales oncogénicas en el codón 12 impiden la hidrólisis de GTP mediada por GAP y estabilizan la conformación activa, lo que impulsa el compromiso persistente de las quinasas RAF, la fosforilación de MEK/ERK aguas abajo, los programas de transcripción como MYC y los fenotipos proliferativos/de supervivencia. Los brazos efectores paralelos y los bucles de retroalimentación negativos dependientes de ERK modulan la intensidad de la señal, pero la alta actividad de RAS suele superar estos frenos, una de las razones por las que las mutaciones de KRAS confieren resistencia primaria a los anticuerpos monoclonales dirigidos a EGFR en los cánceres gastrointestinales [^[67],^[68]]. En la AC, las mutaciones de KRAS se detectan en aproximadamente el 30-45% de los casos, se enriquecen en el linaje pancreatobiliar y están dominadas por las sustituciones p.G12D/p.G12V; p.G12C es poco común (0,8-7,1%) [^[30],^[69]].

Experiencia clínica con la terapia dirigida a KRAS.

En CodeBreaK 100, el sotorasib logró una ORR del 21% y un control de la enfermedad del 84% en el cáncer de páncreas con mutación KRAS p.G12C. No se informaron datos específicos de la AC [^[68]]. KRYSTAL-1, que probó el adagrasib en tumores sólidos con mutación KRAS p.G12C, informó de una ORR del 35,1% y una mediana de SLP de 6,9 meses [^[70]]. Para los alelos no G12C más prevalentes en la AC, los enfoques de investigación incluyen inhibidores de pan-KRAS, inhibidores de SHP2 y el bloqueo de MEK aguas abajo [^[71]].

Terapia dirigida a BRAF.

Las mutaciones de BRAF se producen en el 3-8% de la AC. El ensayo ROAR (dabrafenib y trametinib) demostró una actividad robusta en los cánceres de la vía biliar con mutaciones de BRAF V600E (ORR del 53%, mediana de SLP de 9,0 meses, SG de 13,5 meses), lo que informa de una aprobación de la FDA independiente del tumor relevante para la AC cuando está presente el genotipo [^[72]]. Un informe de caso de un paciente con una respuesta completa a vemurafenib en una AC con mutación BRAF V600E irresecable muestra que la señalización de MAPK independiente de EGFR puede ser sensible a la monoterapia con BRAF, en contraste con el cáncer colorrectal. No se informó del histotipo, pero sería particularmente interesante si un subtipo intestinal respondiera a la inhibición de BRAF sola, lo que destacaría aún más este contraste [^[58]]. El estudio BEAVER añade un ejemplo prospectivo de respuesta en BRAF no V600E (D594G) AC a encorafenib + binimetinib [^[48]].

2.3.4. Fusiones de NTRK

Aunque extremadamente raras, las fusiones del gen NTRK (en NTRK1, NTRK2 o NTRK3) representan una “oportunidad de oro” para la terapia dirigida, dada la notable eficacia de los inhibidores de TRK. Los análisis combinados de larotrectinib (LOXO-TRK-14001/SCOUT/NAVIGATE) informan una ORR del 75-79% con una durabilidad prolongada, y entrectinib muestra una ORR del 57% con actividad intracraneal en diferentes histologías [^[73], ^[74], ^[75], ^[76]]. Aunque aún no se han documentado casos de AC publicados, las guías recomiendan el uso de inhibidores de TRK para cualquier AC con una fusión NTRK auténtica [^[11]].

2.3.5. Fusiones de RET

El gen RET codifica una tirosina quinasa receptora que transfiere señales de crecimiento y supervivencia a través de las vías RAS/MAPK y PI3K [^[77]]. Cuando RET se fusiona con un gen asociado, la proteína quimérica resultante se vuelve constitutivamente activa, independientemente de la unión del ligando, lo que conduce a una proliferación celular incontrolada. Aunque las fusiones de RET son raras en la mayoría de las neoplasias gastrointestinales (120 semanas) junto con alteraciones de NF1 y ARID1A, lo que ilustra cómo las co-mutaciones pueden condicionar la dependencia de MAPK [^[47]]. En segundo lugar, la focalización de BRAF: el ensayo BEAVER (encorafenib y binimetinib) informó de una respuesta parcial confirmada en un AC que albergaba BRAF D594G entre una cohorte de tumores sólidos con mutación BRAF no V600E, lo que apoya la sensibilidad ocasional de "clase 3" BRAF en combinación con la inhibición de MEK [^[48], ^[57]]. En tercer lugar, un informe de caso de BRAF V600E describió la remisión radiográfica y endoscópica completa con vemurafenib en monoterapia en el subtipo pancreatobiliar no resecable, lo que sugiere una biología distinta del cáncer colorrectal con respecto a la retroalimentación de EGFR [^[58]].

2.3.2. HER2

HER2 es un receptor de tirosina quinasa transmembrana que participa en la proliferación y supervivencia celular. Si bien está bien caracterizado en el cáncer de mama y el cáncer gástrico, la sobreexpresión y amplificación de ERBB2 también se han observado en el AC, principalmente en el subtipo intestinal [^[3], ^[59], ^[60]]. Las estimaciones varían, pero la amplificación de ERBB2/HER2 se observa en aproximadamente el 13% de los AC, y la amplificación se observa con mayor frecuencia en la histología intestinal. La amplificación no parece afectar el pronóstico [^[36]].

Los agentes dirigidos a HER2, trastuzumab, pertuzumab y trastuzumab deruxtecan, muestran una actividad significativa en las neoplasias gastrointestinales HER2-positivas, lo que apoya su uso en el AC por extrapolación [^[61], ^[62], ^[63]]. Aunque el AC carece de ensayos aleatorizados a gran escala, los estudios de "cesta" y las series del mundo real proporcionan señales de beneficio. En el ensayo de fase II, multicéntrico MyPathway basket [^[64]], se evaluó el bloqueo dual de HER2 con trastuzumab más pertuzumab en 39 pacientes con carcinomas metastásicos de las vías biliares, que comprendían intrahepático (n = 7), extrahepático (n = 7), vesícula biliar (n = 16), AC (n = 5) y no especificado (n = 4). Con una mediana de seguimiento de 8,1 meses, la tasa de respuesta general (ORR) fue del 23% (9/39; IC del 95%, 11-39), la tasa de control de la enfermedad del 51%, la SLP mediana de 4,0 meses y la SO mediana de 10,9 meses. Los análisis exploratorios sugirieron un menor beneficio en presencia de mutaciones KRAS concurrentes [^[43], ^[64]].

En DESTINY-PanTumor02 [^[44]], trastuzumab deruxtecan logró una ORR del 37,1% con una SLP mediana de 6,9 meses y una SO de 13,4 meses en tumores sólidos con expresión de HER2. El AC se incluyó, pero no hubo suficientes para informar por separado.

Aunque existen pruebas a nivel de caso en el AC (por ejemplo, trastuzumab más quimioterapia que logra el control de la enfermedad) [^[45]], ningún tratamiento dirigido a HER2 está aprobado por la FDA específicamente para el AC. Varios ensayos están en curso en cánceres de las vías biliares, como RC48-ADC [^[65]] o DESTINY-BTC-01 (NCT06467357), que pueden refinar en última instancia la base de pruebas para el AC.

2.3.3. Focalización de la vía RAS-RAF

La cascada RAS-RAF-MEK-ERK es un efector principal de la señalización de la tirosina quinasa receptora, y su activación constitutiva es un motor definitorio de la oncogénesis epitelial. KRAS funciona como un interruptor molecular anclado a la membrana que alterna entre estados inactivos unidos a GDP y estados activos unidos a GTP [^[66]]. Los factores de intercambio de guanina (por ejemplo, SOS1) cargan GTP, y la proteína activadora de la GTPasa (por ejemplo, NF1) acelera la hidrólisis. Las mutaciones puntuales oncogénicas en el codón 12 alteran la hidrólisis de GTP mediada por GAP y estabilizan la conformación activa, lo que impulsa el compromiso persistente de las quinasas RAF, la fosforilación de MEK/ERK aguas abajo, los programas de transcripción como MYC y los fenotipos proliferativos/de supervivencia. Los brazos efectores paralelos y los bucles de retroalimentación negativos dependientes de ERK modulan la intensidad de la señal, pero la alta actividad de RAS típicamente supera estos frenos, una de las razones por las que las mutaciones KRAS confieren resistencia primaria a los anticuerpos monoclonales dirigidos a EGFR en las neoplasias gastrointestinales [^[67], ^[68]]. En el AC, las mutaciones KRAS se detectan en aproximadamente el 30-45% de los casos, enriquecidas en el linaje pancreatobiliar y dominadas por las sustituciones p.G12D/p.G12V; p.G12C es poco común (0,8-7,1%) [^[30], ^[69]].
Experiencia clínica con la terapia dirigida a KRAS.

En CodeBreaK 100, sotorasib logró una ORR del 21% y un control de la enfermedad del 84% en el cáncer de páncreas con mutación KRAS p.G12C. No se informaron datos específicos de AC [^[68]]. KRYSTAL-1, que probó adagrasib en tumores sólidos con mutación KRAS p.G12C, informó una ORR del 35,1% y una SLP mediana de 6,9 meses [^[70]]. Para los alelos más prevalentes que no son G12C en el AC, los enfoques de investigación incluyen inhibidores de pan-KRAS, inhibidores de SHP2 y el bloqueo de MEK aguas abajo [^[71]].
Terapia dirigida a BRAF.

Las mutaciones BRAF ocurren en el 3-8% de los AC. El ensayo ROAR basket (dabrafenib y trametinib) demostró una actividad robusta en los cánceres de las vías biliares con mutaciones BRAF V600E (ORR del 53%, SLP mediana de 9,0 meses, SO de 13,5 meses), lo que llevó a una aprobación de la FDA independiente del tumor relevante para el AC cuando está presente el genotipo [^[72]]. Un informe de caso de un paciente con una respuesta completa a vemurafenib en un AC con mutación BRAF V600E no resecable muestra que la señalización de MAPK independiente de EGFR puede ser sensible ocasionalmente a la monoterapia con BRAF, en contraste con el cáncer colorrectal. No se informó el histotipo, pero sería particularmente interesante si un subtipo intestinal respondiera a la inhibición de BRAF sola, lo que resaltaría aún más este contraste [^[58]]. El estudio BEAVER agrega un ejemplo prospectivo de respuesta en BRAF no V600E (D594G) AC a encorafenib + binimetinib [^[48]].

2.3.4. Fusiones de NTRK

Aunque son extremadamente raras, las fusiones del gen NTRK (en NTRK1, NTRK2 o NTRK3) representan una “oportunidad de oro” para la terapia dirigida, dada la notable eficacia de los inhibidores de TRK. Los análisis combinados de larotrectinib (LOXO-TRK-14001/SCOUT/NAVIGATE) informan de una tasa de respuesta objetiva (ORR) del 75-79% con una durabilidad prolongada, y el entrectinib muestra una ORR del 57% con actividad intracraneal en diferentes histologías [^[73], ^[74], ^[75], ^[76]]. Aunque aún no se han documentado casos publicados de cáncer colorrectal (AC), las guías recomiendan el uso de inhibidores de TRK para cualquier AC con una fusión de NTRK auténtica [^[11]].

2.3.5. Fusiones de RET

El gen RET codifica una tirosina quinasa receptora que transfiere señales de crecimiento y supervivencia a través de las vías RAS/MAPK y PI3K [^[77]]. Cuando RET se fusiona con un gen asociado, la proteína quimérica resultante se vuelve constitutivamente activa, independientemente de la unión del ligando, lo que conduce a una proliferación celular incontrolada. Aunque las fusiones de RET son raras en la mayoría de las neoplasias gastrointestinales (