Análisis exploratorio de las alteraciones genéticas y la respuesta a la quimioterapia: resultados obtenidos de una base de datos del mundo real en Japón.

La cirugía, la radioterapia y la quimioterapia han sido durante mucho tiempo los pilares del tratamiento del cáncer, siendo la quimioterapia una opción clave para los pacientes con tumores sólidos irresecables o metastásicos. Tradicionalmente, los regímenes de quimioterapia se eligen en función del sitio primario del tumor o del tipo histopatológico, basándose en la evidencia de ensayos clínicos previos. La mayoría de los agentes anticancerosos citotóxicos ejercen efectos antitumorales inhibiendo la síntesis de ácidos nucleicos y alterando la replicación y la transcripción del ADN, lo que en última instancia perjudica la división celular e induce la apoptosis [^[1]–^[3]]. No obstante, aunque algunos pacientes responden favorablemente a la quimioterapia, otros obtienen pocos beneficios o experimentan efectos adversos graves, incluso cuando reciben el mismo fármaco para el mismo tipo de cáncer.

Los recientes avances en la genómica del cáncer han demostrado que el cáncer es fundamentalmente una enfermedad genética. La secuenciación de nueva generación (NGS) y los proyectos de genomas de cáncer, como el Proyecto del Atlas del Genoma del Cáncer (TCGA), han identificado numerosos genes impulsores y vías funcionales, lo que ha llevado al desarrollo de terapias dirigidas a nivel molecular y nuevas clasificaciones moleculares del cáncer [^[4]–^[8]]. La oncología de precisión, que adapta los tratamientos en función de los perfiles genómicos de los tumores, ha demostrado su utilidad clínica en varios subtipos de cáncer en múltiples ensayos y ahora se integra en la práctica clínica de rutina [^[9]–^[11]]. Sin embargo, la selección de la quimioterapia sigue dependiendo en gran medida de los factores tradicionales, a saber, el órgano de origen y las características histopatológicas, y los agentes citotóxicos siguen siendo fármacos clave. No está claro si las alteraciones genéticas pueden predecir con mayor precisión la respuesta a la quimioterapia que estos factores convencionales.

En este estudio, planteamos la hipótesis de que la respuesta a la quimioterapia podría estar más asociada a las aberraciones genéticas que al tejido de origen o a la patología del tumor. Para probar esta hipótesis, analizamos una base de datos nacional del mundo real establecida por el centro nacional de datos japonés, el Centro de Genómica del Cáncer y Terapia Avanzada (C-CAT). Nuestro objetivo fue determinar si dicha hipótesis estaría respaldada, examinando las asociaciones entre mutaciones genéticas específicas y los resultados de la quimioterapia citotóxica en múltiples órganos.

Materiales y métodos

Recopilación de datos

Este estudio retrospectivo del mundo real analizó datos clínicos y de variantes genéticas de diversos tipos de cáncer registrados en la base de datos C-CAT. Varios ensayos de perfilamiento genómico integral (CGP) están aprobados para su uso en todos los tumores sólidos en Japón. Estos incluyen dos ensayos CGP basados en tejidos: el sistema OncoGuide™ NCC Oncopanel (tumor/normal emparejado, Sysmex Co., Ltd., Kobe, Japón) y FoundationOne® CDx (solo tumor), así como un ensayo basado en biopsia líquida, FoundationOne® Liquid CDx (Foundation Medicine Inc., Cambridge, EE. UU.). En virtud del sistema nacional de seguro médico de Japón, las pruebas CGP se limitan a los pacientes con tumores sólidos irresecables o metastásicos que han completado o están a punto de completar la terapia estándar y que se consideran candidatos potenciales para la quimioterapia posterior en función de los resultados de la CGP [^[12]–^[14]]. En consecuencia, el ADN tumoral circulante se recogía normalmente en el momento de la progresión de la enfermedad tras el tratamiento estándar. Para los ensayos basados en tejidos, se utilizaban generalmente muestras tumorales archivadas o, alternativamente, se podía realizar una nueva biopsia y enviarla para las pruebas CGP. Este estudio fue aprobado por el Comité de Ética de nuestra institución (n.º M2021-379) y presentado al Consejo de Revisión de la Utilización de la Información del C-CAT (número de control: CDU2022-034N), que autorizó el uso secundario de los datos. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito para el registro de datos en el C-CAT y para el uso secundario de datos clínicos y genómicos de todos los pacientes en el momento de la inscripción. Este estudio se realizó de acuerdo con la Declaración de Helsinki y las directrices para el fortalecimiento de la presentación de estudios observacionales en epidemiología (STROBE).

Análisis de datos

Debido a la naturaleza retrospectiva del estudio, los pacientes no fueron asignados aleatoriamente. En cambio, la asignación de grupos se basó en los regímenes de tratamiento preexistentes registrados en la base de datos C-CAT. Definimos la tasa de respuesta objetiva (ORR) como la proporción de pacientes que obtuvieron una respuesta parcial o completa a la quimioterapia, según lo evaluado por el médico tratante. Los agentes quimioterapéuticos se clasificaron en cinco clases en función de sus mecanismos de acción: fármacos a base de platino, agentes alquilantes, antimetabolitos, inhibidores de los microtúbulos e inhibidores de la topoisomerasa. El tiempo real hasta el siguiente tratamiento (TNT) se definió como el intervalo desde el inicio de un régimen de tratamiento hasta el inicio del tratamiento posterior. Para centrarnos en las variantes clínicamente relevantes, incluimos solo aquellas que se clasificaron en la base de datos C-CAT como "oncogénicas", "patogénicas", "probablemente oncogénicas" o "probablemente patogénicas" y excluimos las variantes de significado desconocido. Las alteraciones genéticas (por ejemplo, mutaciones de sentido erróneo o sin sentido, inserciones/deleciones, amplificaciones, pérdidas y reordenamientos) se etiquetaron colectivamente como "mutación positiva".

Análisis estadístico

Las diferencias en las variables continuas entre dos grupos se evaluaron utilizando la prueba U de Mann-Whitney, y las diferencias en las variables categóricas se evaluaron utilizando la prueba de chi-cuadrado de independencia. Realizamos análisis multivariables para explorar las asociaciones entre las variables clínicas y genéticas y la respuesta al tratamiento. Se realizó un análisis de regresión logística para evaluar la asociación entre las variables clínicas/genéticas y la ORR, y los resultados se informaron como razones de probabilidad (OR) e intervalos de confianza (IC) del 95%. Realizamos análisis de Kaplan-Meier para comparar los tiempos de supervivencia entre los grupos con y sin alteraciones genéticas específicas, y estimamos las razones de riesgo (HR) para los resultados de tiempo hasta el evento utilizando modelos de riesgos proporcionales de Cox. La prueba de DeLong se utilizó para comparar las áreas bajo las curvas características operativas del receptor (ROC). La significación estadística se estableció en p < 0,05. Todos los análisis se realizaron utilizando el software R versión 4.3.0 (R Foundation for Statistical Computing, Viena, Austria).

Recopilación de datos

Este estudio retrospectivo del mundo real analizó datos clínicos y de variantes genéticas de diversos tipos de cáncer registrados en la base de datos C-CAT. Varios ensayos de perfilamiento genómico integral (CGP) están aprobados para su uso en todos los tumores sólidos en Japón. Estos incluyen dos ensayos CGP basados en tejidos: el sistema OncoGuide™ NCC Oncopanel (tumor/normal emparejado, Sysmex Co., Ltd., Kobe, Japón) y FoundationOne® CDx (solo tumor), así como un ensayo basado en biopsia líquida, FoundationOne® Liquid CDx (Foundation Medicine Inc., Cambridge, EE. UU.). En virtud del sistema nacional de seguro médico de Japón, las pruebas CGP se limitan a los pacientes con tumores sólidos irresecables o metastásicos que han completado o están a punto de completar la terapia estándar y que se consideran candidatos potenciales para la quimioterapia posterior en función de los resultados de la CGP [^[12]–^[14]]. En consecuencia, el ADN tumoral circulante se recogía normalmente en el momento de la progresión de la enfermedad tras el tratamiento estándar. Para los ensayos basados en tejidos, se utilizaban generalmente muestras tumorales archivadas o, alternativamente, se podía realizar una nueva biopsia y enviarla para las pruebas CGP. Este estudio fue aprobado por el Comité de Ética de nuestra institución (n.º M2021-379) y presentado al Consejo de Revisión de la Utilización de la Información del C-CAT (número de control: CDU2022-034N), que autorizó el uso secundario de los datos. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito para el registro de datos en el C-CAT y para el uso secundario de datos clínicos y genómicos de todos los pacientes en el momento de la inscripción. Este estudio se realizó de acuerdo con la Declaración de Helsinki y las directrices para el fortalecimiento de la presentación de estudios observacionales en epidemiología (STROBE).

Análisis de datos

Debido a la naturaleza retrospectiva del estudio, los pacientes no fueron asignados aleatoriamente. En cambio, la asignación de grupos se basó en los regímenes de tratamiento preexistentes registrados en la base de datos C-CAT. Definimos la tasa de respuesta objetiva (ORR) como la proporción de pacientes que obtuvieron una respuesta parcial o completa a la quimioterapia, según lo evaluado por el médico tratante. Los agentes quimioterapéuticos se clasificaron en cinco clases en función de sus mecanismos de acción: fármacos a base de platino, agentes alquilantes, antimetabolitos, inhibidores de los microtúbulos e inhibidores de la topoisomerasa. El tiempo real hasta el siguiente tratamiento (TNT) se definió como el intervalo desde el inicio de un régimen de tratamiento hasta el inicio del tratamiento posterior. Para centrarnos en las variantes clínicamente relevantes, incluimos solo aquellas que se clasificaron en la base de datos C-CAT como "oncogénicas", "patogénicas", "probablemente oncogénicas" o "probablemente patogénicas" y excluimos las variantes de significado desconocido. Las alteraciones genéticas (por ejemplo, mutaciones de sentido erróneo o sin sentido, inserciones/deleciones, amplificaciones, pérdidas y reordenamientos) se etiquetaron colectivamente como "mutación positiva".

Análisis estadístico

Las diferencias en las variables continuas entre dos grupos se evaluaron utilizando la prueba U de Mann-Whitney, y las diferencias en las variables categóricas se evaluaron utilizando la prueba de chi-cuadrado de independencia. Realizamos análisis multivariables para explorar las asociaciones entre las variables clínicas y genéticas y la respuesta al tratamiento. Se realizó un análisis de regresión logística para evaluar la asociación entre las variables clínicas/genéticas y la ORR, y los resultados se informaron como razones de probabilidad (OR) e intervalos de confianza (IC) del 95%. Realizamos análisis de Kaplan-Meier para comparar los tiempos de supervivencia entre los grupos con y sin alteraciones genéticas específicas, y estimamos las razones de riesgo (HR) para los resultados de tiempo hasta el evento utilizando modelos de riesgos proporcionales de Cox. La prueba de DeLong se utilizó para comparar las áreas bajo las curvas características operativas del receptor (ROC). La significación estadística se estableció en p < 0,05. Todos los análisis se realizaron utilizando el software R versión 4.3.0 (R Foundation for Statistical Computing, Viena, Austria).

Resultados

Descripción general de los datos del mundo real

Entre junio de 2019 y junio de 2022, se registraron 35 377 pacientes con cánceres sólidos avanzados en la base de datos C-CAT. De estos, 15 474 pacientes, que se sometieron a un total de 46 471 regímenes de quimioterapia, cumplieron los criterios para nuestro análisis. (El diagrama de flujo de este análisis se muestra en la figura suplementaria 1; los casos con datos incompletos se excluyeron del análisis y se documentaron las razones de la exclusión). La tabla 1 resume las principales características de los pacientes. Se registraron los datos demográficos de los sujetos, incluido el edad y el sexo. La cohorte comprendió 7884 hombres y 7590 mujeres con una edad media de 61 años. Los tipos de cáncer más comunes fueron el cáncer colorrectal, el cáncer de páncreas, el cáncer de mama, el cáncer de esófago/estómago, el cáncer de próstata, el cáncer de pulmón, el cáncer de ovario, el cáncer de las vías biliares y el cáncer de cabeza y cuello. El ensayo CGP más utilizado fue FoundationOne® CDx (73,5%), seguido de FoundationOne® Liquid CDx y el NCC Oncopanel. El 96% de los pacientes presentaban un estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 o 1, lo que es coherente con los criterios de elegibilidad para la CGP en Japón. Los agentes quimioterapéuticos se clasificaron en las siguientes cinco categorías: fármacos a base de platino (por ejemplo, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino), agentes alquilantes (por ejemplo, ciclofosfamida, ifosfamida), antimetabolitos (por ejemplo, fluorouracilo, gemcitabina), inhibidores de los microtúbulos (por ejemplo, paclitaxel, docetaxel, eribulina) e inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo, irinotecán, doxorrubicina, etopósido). (La tabla suplementaria 1 proporciona las 5 categorías de clases de fármacos quimioterapéuticos y los cánceres incluidos en el análisis). Los ensayos CGP examinaron colectivamente 328 genes. (La tabla suplementaria 2 proporciona la lista completa de genes incluidos en las pruebas de perfilamiento genómico integral).

Asociación entre las mutaciones genéticas y la respuesta a la quimioterapia

Realizamos análisis univariados y multivariados para evaluar la relación entre las mutaciones genéticas y la respuesta a la quimioterapia en diferentes tipos de cáncer. Solo se incluyeron las alteraciones genéticas con una prevalencia >10% en el conjunto de datos relevante para cada clase de fármacos.

En el análisis univariado de fármacos basados en platino, las alteraciones de APC se asociaron con una ORR del 39,8% en el grupo mutado, en comparación con el 32,5% en el grupo de tipo salvaje (OR: 1,58, IC del 95%: 1,46–1,76; p < 0,001). Otras alteraciones que se correlacionaron con ORR más altas con los agentes de platino incluyeron BRCA2 (37,8% frente a 31,8%; OR: 1,30, IC del 95%: 1,13–1,49; p < 0,001), GNAS (37,9% frente a 32,0%; OR: 1,30, IC del 95%: 1,11–1,51; p < 0,001) y TP53 (34,4% frente a 28,7%; OR: 1,30, IC del 95%: 1,16–1,46; p < 0,001). Por el contrario, ARID1A (29,0% frente a 33,3%; OR: 0,82, IC del 95%: 0,70–0,95; p = 0,011), CDKN2A (28,4% frente a 33,9%; OR: 0,77, IC del 95%: 0,68–0,88; p < 0,001), CDKN2B (29,0% frente a 33,2%; OR: 0,82, IC del 95%: 0,70–0,96; p = 0,015) y KRAS (29,5% frente a 34,4%; OR: 0,80, IC del 95%: 0,71–0,89; p < 0,001) se asociaron con ORR más bajas. En la regresión logística multivariada, APC (OR: 1,53, IC del 95%: 1,36–1,72; p < 0,001), BRCA2 (OR: 1,24, IC del 95%: 1,07–1,42; p = 0,003) y TP53 (OR: 1,21, IC del 95%: 1,08–1,37; p = 0,002) siguieron estando significativamente asociadas con ORR más altas para los fármacos basados en platino. Por el contrario, ARID1A (OR: 0,84, IC del 95%: 0,72–0,98; p = 0,031) y KRAS (OR: 0,73, IC del 95%: 0,65–0,82; p < 0,001) se asociaron con ORR más bajas (Fig. 1a).

Se realizaron análisis similares para otras clases de fármacos. Para los agentes alquilantes, las mutaciones de TERC aumentaron significativamente la ORR (OR: 7,06, IC del 95%: 1,94–28,5; p = 0,003). (Fig. 1b) Los resultados para los antimetabolitos fueron análogos a los de los fármacos basados en platino; las mutaciones de APC se relacionaron con una ORR más alta (OR: 1,17, IC del 95%: 1,06–1,29; p < 0,001), mientras que las mutaciones de KRAS redujeron la ORR (OR: 0,79, IC del 95%: 0,72–0,86; p < 0,001). (Fig. 1c) Para los inhibidores de los microtúbulos, las alteraciones de ERBB2 se correlacionaron con una ORR más alta (OR: 1,21, IC del 95%: 1,03–1,42; p = 0,019), mientras que las mutaciones de PTEN se asociaron con una ORR más baja (OR: 0,71, IC del 95%: 0,57–0,87; p = 0,001). (Fig. 1d) Entre los inhibidores de la topoisomerasa, las alteraciones en APC (OR: 1,64, IC del 95%: 1,42–1,91; p < 0,001), RB1 (OR: 1,27, IC del 95%: 1,03–1,46; p = 0,024) y TP53 (OR: 1,22, IC del 95%: 1,03–2,46; p = 0,022) se relacionaron con ORR más altas, mientras que las mutaciones de PIK3CA se asociaron con ORR más bajas (OR: 0,75, IC del 95%: 0,61–0,91; p = 0,004). (Fig. 1e) En general, estos hallazgos indican que las respuestas a la quimioterapia variaron según las alteraciones genéticas específicas.

Asociaciones de las mutaciones genéticas y el origen del cáncer en la respuesta a la quimioterapia

Para evaluar nuestra hipótesis de que la respuesta a la quimioterapia está más influenciada por las aberraciones genéticas que por el tejido de origen, desarrollamos tres modelos predictivos: (1) Modelo 1, que utilizó los genes significativos del análisis multivariado; (2) Modelo 2, que utilizó el órgano primario del cáncer; y (3) Modelo 3, que combinó tanto la información genética como la del órgano. El rendimiento predictivo de cada modelo se evaluó mediante regresión logística y se midió mediante el AUC, utilizando una validación cruzada de 5 pliegues para la validación del modelo.

Para la quimioterapia basada en platino, el modelo solo de genes (Modelo 1) no superó al modelo solo de órganos (Modelo 2). El Modelo 1 tuvo un AUC medio de 0,575 (IC del 95%: 0,566–0,584), mientras que el Modelo 2 mostró un AUC medio de 0,604 (IC del 95%: 0,592–0,616). (Fig. 2a) En particular, la combinación de datos genéticos y de órganos (Modelo 3) logró el mejor rendimiento, con un AUC medio de 0,618 (IC del 95%: 0,607–0,630). La prueba de DeLong sobre datos agrupados confirmó que el Modelo 3 exhibió una capacidad discriminatoria significativamente mejor que el Modelo 1 o el Modelo 2 (p < 0,001 para ambos). Por lo tanto, si bien los datos genómicos por sí solos no superaron a los predictores basados en el órgano, la integración de ambos mostró una mayor precisión. Sin embargo, la capacidad discriminatoria absoluta de los tres modelos fue modesta, y los valores de AUC indican una utilidad clínica limitada.

Para las otras clases de fármacos, el Modelo 2 generalmente exhibió un AUC medio más alto que el Modelo 1, aunque la diferencia alcanzó significación estadística solo para los antimetabolitos. (Fig. 2b–e) El Modelo 3 produjo consistentemente el AUC más alto en todas las clases de fármacos, logrando una significación estadística en todas menos en el grupo de agentes alquilantes. En conjunto, estos hallazgos no respaldan la hipótesis de que la información genética por sí sola sea más predictiva de la respuesta a la quimioterapia que el órgano de origen. Los valores detallados de AUC se presentan en la Tabla Suplementaria 3 y los resultados de la prueba de DeLong se presentan en la Tabla Suplementaria 4. Sin embargo, como ocurre con la quimioterapia basada en platino, la capacidad discriminatoria en todos los modelos siguió siendo modesta, lo que subraya su utilidad clínica limitada. El momento del tratamiento (primera línea frente a segunda línea o posterior) no cambió el resultado (datos no mostrados).

Dado que las pruebas de CGP suelen identificar múltiples variantes, distinguir entre mutaciones impulsoras y de pasajeros a menudo es un desafío. Para explorar el posible impacto de la composición de las variantes, realizamos un análisis de subgrupos que comparó los tumores con una alta carga de mutación tumoral (>10 mutaciones/Mb), que probablemente incluirán una mayor proporción de mutaciones de pasajeros, con los tumores con una baja carga de mutación tumoral (10% en el conjunto de datos relevante para cada clase de fármacos.

En el análisis univariado de los fármacos basados en platino, las alteraciones de APC se asociaron con una ORR del 39,8% en el grupo mutado, en comparación con el 32,5% en el grupo de tipo salvaje (OR: 1,58, IC del 95%: 1,46–1,76; p < 0,001). Otras alteraciones que se correlacionaron con mayores ORR con los agentes de platino incluyeron BRCA2 (37,8% frente a 31,8%; OR: 1,30, IC del 95%: 1,13–1,49; p < 0,001), GNAS (37,9% frente a 32,0%; OR: 1,30, IC del 95%: 1,11–1,51; p < 0,001) y TP53 (34,4% frente a 28,7%; OR: 1,30, IC del 95%: 1,16–1,46; p < 0,001). Por el contrario, ARID1A (29,0% frente a 33,3%; OR: 0,82, IC del 95%: 0,70–0,95; p = 0,011), CDKN2A (28,4% frente a 33,9%; OR: 0,77, IC del 95%: 0,68–0,88; p < 0,001), CDKN2B (29,0% frente a 33,2%; OR: 0,82, IC del 95%: 0,70–0,96; p = 0,015) y KRAS (29,5% frente a 34,4%; OR: 0,80, IC del 95%: 0,71–0,89; p < 0,001) se asociaron con menores ORR. En la regresión logística multivariada, APC (OR: 1,53, IC del 95%: 1,36–1,72; p < 0,001), BRCA2 (OR: 1,24, IC del 95%: 1,07–1,42; p = 0,003) y TP53 (OR: 1,21, IC del 95%: 1,08–1,37; p = 0,002) siguieron estando significativamente asociados con mayores ORR a los fármacos basados en platino. Por el contrario, ARID1A (OR: 0,84, IC del 95%: 0,72–0,98; p = 0,031) y KRAS (OR: 0,73, IC del 95%: 0,65–0,82; p < 0,001) se asociaron con menores ORR (Figura 1a).

Se realizaron análisis similares para otras clases de fármacos. Para los agentes alquilantes, las mutaciones de TERC aumentaron significativamente la ORR (OR: 7,06, IC del 95%: 1,94–28,5; p = 0,003). (Figura 1b). Los resultados para los antimetabolitos fueron análogos a los de los fármacos basados en platino; las mutaciones de APC se asociaron con una mayor ORR (OR: 1,17, IC del 95%: 1,06–1,29; p < 0,001), mientras que las mutaciones de KRAS redujeron la ORR (OR: 0,79, IC del 95%: 0,72–0,86; p < 0,001). (Figura 1c). Para los inhibidores de los microtúbulos, las alteraciones de ERBB2 se correlacionaron con una mayor ORR (OR: 1,21, IC del 95%: 1,03–1,42; p = 0,019), mientras que las mutaciones de PTEN se asociaron con una menor ORR (OR: 0,71, IC del 95%: 0,57–0,87; p = 0,001). (Figura 1d). Entre los inhibidores de la topoisomerasa, las alteraciones en APC (OR: 1,64, IC del 95%: 1,42–1,91; p < 0,001), RB1 (OR: 1,27, IC del 95%: 1,03–1,46; p = 0,024) y TP53 (OR: 1,22, IC del 95%: 1,03–2,46; p = 0,022) se asociaron con mayores ORR, mientras que las mutaciones de PIK3CA se asociaron con menores ORR (OR: 0,75, IC del 95%: 0,61–0,91; p = 0,004). (Figura 1e). En general, estos hallazgos indican que las respuestas a la quimioterapia variaron según las alteraciones genéticas específicas.

Asociaciones entre las mutaciones genéticas y el origen del cáncer en la respuesta a la quimioterapia

Para evaluar nuestra hipótesis de que la respuesta a la quimioterapia está más influenciada por las aberraciones genéticas que por el tejido de origen, desarrollamos tres modelos predictivos: (1) Modelo 1, que utilizó los genes significativos del análisis multivariado; (2) Modelo 2, que utilizó el órgano primario del cáncer; y (3) Modelo 3, que combinó tanto la información genética como la del órgano. Se evaluó el rendimiento predictivo de cada modelo mediante regresión logística y se midió mediante el AUC, utilizando una validación cruzada de 5 pliegues.

Para la quimioterapia basada en platino, el modelo solo de genes (Modelo 1) no superó al modelo solo de órganos (Modelo 2). El Modelo 1 tuvo una AUC media de 0,575 (IC del 95%: 0,566–0,584), mientras que el Modelo 2 mostró una AUC media de 0,604 (IC del 95%: 0,592–0,616). (Figura 2a). En particular, la combinación de datos genéticos y de órganos (Modelo 3) logró el mejor rendimiento, con una AUC media de 0,618 (IC del 95%: 0,607–0,630). La prueba de DeLong sobre datos agrupados confirmó que el Modelo 3 exhibió una capacidad discriminatoria significativamente mejor que el Modelo 1 o el Modelo 2 (p < 0,001 para ambos). Por lo tanto, si bien los datos genómicos por sí solos no superaron a los predictores basados en el órgano, la integración de ambos mostró una mayor precisión. Sin embargo, la capacidad discriminatoria absoluta de los tres modelos fue modesta, y los valores de AUC indican una utilidad clínica limitada.

Para las otras clases de fármacos, el Modelo 2 generalmente exhibió una AUC media más alta que el Modelo 1, aunque la diferencia alcanzó significación estadística solo para los antimetabolitos. (Figura 2b–e). El Modelo 3 produjo constantemente la AUC más alta en todas las clases de fármacos, logrando una significación estadística en todas menos en el grupo de agentes alquilantes. En conjunto, estos hallazgos no respaldan la hipótesis de que la información genética por sí sola sea más predictiva de la respuesta a la quimioterapia que el origen del órgano. Los valores de AUC detallados se presentan en la tabla suplementaria 3 y los resultados de la prueba de DeLong se presentan en la tabla suplementaria 4. Sin embargo, como con la quimioterapia basada en platino, la capacidad discriminatoria en todos los modelos siguió siendo modesta, lo que subraya su utilidad clínica limitada. El momento del tratamiento (primera línea frente a segunda línea o posterior) no cambió el resultado (datos no mostrados).

Dado que las pruebas de CGP suelen identificar múltiples variantes, distinguir entre las mutaciones impulsoras y las de pasajeros suele ser un desafío. Para explorar el posible impacto de la composición de las variantes, realizamos un análisis de subgrupos que comparó los tumores con una alta carga de mutación tumoral (>10 mutaciones/Mb), que probablemente incluirán una mayor proporción de mutaciones de pasajeros, con los tumores con una baja carga de mutación tumoral (