Avances en la inmunoterapia para el cáncer colorrectal: superando la resistencia en tumores con reparación del desajuste de bases (mismatch repair) funcional.

El cáncer colorrectal (CCR) es la segunda causa principal de mortalidad relacionada con el cáncer en todo el mundo. Los inhibidores de los puntos de control inmunitario (ICPI) han transformado los resultados para el ~5% de los pacientes con CCR que presentan tumores con deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento o con alta inestabilidad de microsatélites (dMMR/MSI-H), proporcionando respuestas duraderas en la enfermedad metastásica y en etapas tempranas.

Sin embargo, la gran mayoría de los CCR son competentes en la reparación de errores de emparejamiento y estables en los microsatélites (pMMR/MSS), caracterizados por una baja carga mutacional tumoral, una escasa infiltración inmune y un microambiente tumoral inmunosupresor, características que confieren resistencia a las inmunoterapias actuales. Para superar esta brecha en la eficacia, es necesario un plan de traslación centrado en "calentar" los tumores inmunológicamente fríos. Las estrategias prometedoras incluyen el bloqueo combinado de los puntos de control (PD-1 con inhibidores de CTLA-4, LAG-3 o TIGIT), la modulación del microambiente tumoral mediante la inhibición del VEGF y los antiangiogénicos, la integración de terapias dirigidas (inhibidores de KRAS-G12C, BRAF y MEK) con los ICPI, vacunas basadas en neoantígenos, virus oncolíticos y la manipulación del microbioma. La selección de pacientes guiada por biomarcadores, incorporando el ADN tumoral circulante, el Immunoscore y los subtipos moleculares de consenso, será fundamental para optimizar la secuenciación terapéutica y minimizar la toxicidad.

Los ensayos en fase inicial que combinan estos enfoques en el CCR MSS muestran una actividad alentadora, mientras que la inmunoterapia neoadyuvante y adyuvante en la enfermedad MSI-H redefine los paradigmas de tratamiento, con algunos pacientes que logran respuestas completas sin cirugía. Esta revisión sintetiza la evidencia actual y las innovaciones emergentes en la inmunoterapia del CCR y propone un marco de traslación estructurado para extender los beneficios de la inmunoterapia más allá del subconjunto MSI-H.