Las mutaciones de controladores de cáncer moldean el microambiente tumoral (TME), sin embargo, si la composición del TME por sí sola puede predecir el genotipo no ha sido evaluada sistemáticamente en cánceres con validación externa. Entrenamos modelos de aprendizaje automático para predecir el estado de mutaciones de controladores a partir de firmas de composición de tipo celular del TME derivadas de transcriptomas brutos. Firmas específicas de tejido del TME (22-28 programas por cáncer) fueron puntuadas desde datos RNA-seq en TCGA para glioblastoma (GBM, n=157 total; n=90 evaluables con amplificación EGFR), cáncer de mama (BRCA, n=1.082 total; n=994 evaluables), adenocarcinoma de pulmón (LUAD, n=510 total; n=502 evaluables) y cáncer colorrectal (CRC, n=592 total; n=524 evaluables), luego se validaron externamente en cohortes independientes que abarcan diferentes plataformas: CPTAC (GBM, n=65), METABRIC (BRCA, n=1.859), GSE72094 (LUAD, n=442) y GSE39582 (CRC, n=585). De 15 pares de controlador-cáncer probados, 14 lograron AUC externa >0.65, con rendimiento superior para amplificación ERBB2 en BRCA (AUC=0.980), mutación BRAF en CRC (0.899) y mutación TP53 en BRCA (0.871).
El estado de ERBB2 predicho por el TME estratificó la supervivencia global en METABRIC (HR de Cox=1.73, p=7.95x10^-8). El rendimiento marginal de KRAS en LUAD (AUC=0.615) reflejó perfiles opuestos del TME en tumores KRAS+STK11 versus KRAS+TP53 co-mutantes.
Estos resultados demuestran que la composición del TME codifica información suficiente para inferir mutaciones de controladores a través de cánceres.
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