Características clínicas y moleculares de las mutaciones clase II y III del BRAF en el cáncer colorrectal.

Las mutaciones de BRAF de clase II y III son eventos poco frecuentes, con datos limitados sobre sus características clínicas y biológicas. Investigamos las características clínicas y moleculares de las clases de mutación de BRAF en un total de 24.402 pacientes con CRC con reparación del desajuste funcional (MMRp). Se analizaron muestras recogidas entre 2006 y 2023 mediante secuenciación de nueva generación y secuenciación del transcriptoma completo. Identificamos 1268 (5,2%), 132 (0,54%) y 323 (1,3%) pacientes con CRC con mutaciones de BRAF de clase I, II y III, respectivamente. Los pacientes con mutaciones de clase III presentaban una mediana de supervivencia global (OS) significativamente mejor que los de clase I (23,6 frente a 17,4 meses; HR = 1,26, IC: 1,08–1,47, p = 0,004). Los análisis transcriptómicos revelaron que la puntuación de la vía MAPK era significativamente menor para las mutaciones de BRAF de clase II y III sin mutaciones RAS concurrentes que para aquellas con co-mutaciones RAS. La puntuación de cetuximab, un predictor basado en la expresión de ARN de la respuesta a la terapia con EGFR, fue significativamente mejor para las mutaciones de BRAF de clase II y III que para las de clase I. La puntuación de cetuximab mejoró significativamente solo para las mutaciones de BRAF de clase III cuando se excluyeron aquellas con mutaciones RAS concurrentes. Los resultados de este amplio análisis multiinstitucional de las clases de mutación de BRAF revelan el valor pronóstico de las mutaciones de BRAF de clase II y III, así como sus características clínicas y moleculares distintas.

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22 de julio de 2022 Disponibilidad de los datos

Los datos presentados en este estudio no están disponibles públicamente debido a las limitaciones de tamaño de los datos y a las consideraciones sobre la privacidad de los pacientes, pero se pueden obtener del autor correspondiente mediante una solicitud razonable. Los datos brutos de la secuenciación de nueva generación (NGS) son propiedad de Caris Life Sciences. Los investigadores cualificados pueden solicitar acceso a estos datos poniéndose en contacto con Joanne Xiu (jxiu@carisls.com) y firmando un acuerdo de uso de los datos.

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Agradecimientos

Esta investigación no recibió financiación interna ni externa.

Información de los autores

Autores y afiliaciones:

University of Michigan Medical School, Michigan, EE. UU.
Ibrahim Halil Sahin & Vikram Gorantla

Caris Life Sciences, Phoenix, AZ, EE. UU.
Joanne Xiu, Yasmine Baca, Emily Palumbo, Matt Oberley & George Sledge

Washington University /Siteman Cancer Center, St. Louis, MO, EE. UU.
Moh’d Khushman

West Cancer Center, Germantown, TN, EE. UU.
Axel Grothey

Ohio State University Comprehensive Cancer Center, Ohio, OH, EE. UU.
Shafia Rahman

Georgetown University/Georgetown Lombardi Comprehensive Cancer Center, Washington, DC, EE. UU.
Benjamin A. Weinberg

Rutgers Robert Wood Johnson Medical School, New Brunswick, NJ, EE. UU.
Sanjay Goel

University of Alabama at Birmingham, Birmingham, AL, EE. UU.
Mehmet Akce

University of Minnesota/ Masonic Cancer Center, Minneapolis, MN, EE. UU.
Emil Lou

The University of Kansas Cancer Center, Topeka, KS, EE. UU.
Anup Kasi

Wayne State University/Barbara Ann Karmanos Cancer Institute, Detroit, MI, EE. UU.
Anthony F. Shields

MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, EE. UU.
John Paul Shen

UPMC Hillman Cancer Center, Pittsburgh, EE. UU.
Anwaar Saeed

Advent Health Cancer Institute, Orlando, FL, EE. UU.
Mohammedtaki Tejani

Autores:

Ibrahim Halil Sahin
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Joanne Xiu
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Yasmine Baca
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Axel Grothey
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Benjamin A. Weinberg
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Contribuciones:

I.H.S. (Conceptualización, investigación, metodología, administración del proyecto, redacción del borrador original), J.X., Y.B. (Curación de datos, análisis formal, redacción). Todos los autores (Investigación, redacción y revisión).

Autor correspondiente:

Correspondencia a Ibrahim Halil Sahin.

Declaraciones éticas:

Conflictos de intereses:

I.H.S. ha declarado honorarios por participación en juntas asesoras de Seattle Genetics, Guardant, Amgen, Pfizer y GSK, y Lumanity; financiación para investigación de BAYER, Roche y GSK. M.K. ha revelado funciones de consultoría o asesoramiento en Cardinal Health, Muerus y TriSalus Life Sciences; participación en acciones y otros intereses patrimoniales en Cardiff Oncology; participación en programas de ponentes en Caris Life Sciences; y financiación para investigación de Abbvie (Inst), FOGPharma (Inst), IgM Biosciences (Inst) y Torl Biotherapeutics (Inst). A.G. ha declarado honorarios: Total Health Conferencing, Cardinal Health; funciones de consultoría o asesoramiento: Bristol Myers Squibb (Inst), Lilly (Inst), Amgen (Inst), Daiichi Sankyo (Inst), OBI Pharma, Caris Life Sciences (Inst), Guardant Health (Inst), Natera (Inst), Replimune (Inst); financiación para investigación: Eisai (Inst), Lilly (Inst), Daiichi Sankyo (Inst), Replimune (Inst), Natera (Inst), Caris Life Sciences (Inst), Guardant Health (Inst); viajes, alojamiento y gastos: Cardinal Health, Total Health Conferencing. B.A.W. ha declarado empleo: Apple (I); participación en acciones y otros intereses patrimoniales: Apple (I); honorarios: Primum, Caris Life Sciences; funciones de consultoría o asesoramiento: Merus NV, DoMore Diagnostics, Foundation Medicine, Agenus, Regeneron, CytoDyn; participación en programas de ponentes: Sirtex Medical, Seagen, Merus NV, Daiichi Sankyo/AstraZeneca, Natera, Jazz Pharmaceuticals, Pfizer; financiación para investigación: Ipsen (Inst), Immune System Key (Inst), Merck (Inst), BioXCel therapeutics (Inst); testimonio de experto: AstraZeneca; viajes, alojamiento y gastos: Merus NV. M.A. ha revelado funciones de consultoría o asesoramiento en AstraZeneca, Curio Science, Eisai, Exelixis, Genentech, GlaxoSmithKline, Incyte, Ipsen, Isofol Medical, QED Therapeutics, Taiho Pharmaceutical; y financiación para investigación de AstraZeneca (Inst), Bayer (Inst), Bellicum Pharmaceuticals (Inst), Boehringer Ingelheim (Inst), Bristol-Myers Squibb-Ono Pharmaceutical (Inst), Eisai (Inst), IMPAC Medical Systems (Inst), Merck Sharp & Dohme (Inst), Pfizer (Inst), Polaris (Inst), RedHill Biopharma (Inst), Syros Pharmaceuticals (Inst), Tesaro (Inst) y Xencor (Inst). A.K. ha recibido subvenciones de Astellas, Panavance, Ability, Novita, Cardiff, Lisata Therapeutics y Boundless Bio fuera del presente trabajo. No se declararon otros conflictos de intereses. E.L. ha revelado la provisión de equipos para investigación de laboratorio 2018-presente, Novocure, Ltd; honorarios por participación en un panel de discusión organizado por Antidote Education para un módulo de educación médica continua sobre el diagnóstico y el tratamiento del cáncer gástrico y colorrectal HER2+, financiado por Daiichi-Sankyo, 2021 (los honorarios se donaron al laboratorio); compensación por la revisión científica del contenido impreso propuesto; Elsevier Publishing y Johns Hopkins Press; consultor, Nomocan Pharmaceuticals (sin compensación económica); investigador principal institucional para ensayos clínicos patrocinados por Celgene, Novocure, Intima Bioscience, Inc., el National Cancer Institute y la membresía de la University of Minnesota en la Caris Life Sciences Precision Oncology Alliance (sin compensación económica). A.S. Ha recibido subvenciones para investigación (a la institución) de Merck, AstraZeneca, Bristol Myers Squibb, Exelixis, Clovis, Biontech, Astellas, Dragonfly Therapeutics, Innovent biologics, KAHR medical, Amgen, Celgene, Actuate Therapeutics, Incyte corporation, Seagen y Daiichi Sankyo, así como honorarios por participar en juntas asesoras de Bristol Myers Squibb, AstraZeneca, Exelixis, Pfizer y Daiichi Sankyo. J.X., Y.B., E.P., M.O. y G.S. son empleados de Caris Life Sciences. Los autores declaran no tener otros intereses financieros o no financieros. Información adicional. Nota del editor: Springer Nature mantiene una postura neutral con respecto a las reclamaciones jurisdiccionales en los mapas publicados y las afiliaciones institucionales. Información complementaria (descargar PDF). Derechos y permisos.

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