Resultados en la práctica clínica de encorafenib, cetuximab ± binimetinib en el cáncer colorrectal metastásico con mutación BRAF: el estudio BEETS (JACCRO CC 18).

Las mutaciones de BRAF se presentan en aproximadamente el 8%-12% de los casos de cáncer colorrectal metastásico (CCM), y en la gran mayoría de ellos se observa la sustitución BRAF V600E.^[1] Los pacientes con CCM con mutación BRAF V600E presentan una biología tumoral agresiva y un pronóstico marcadamente desfavorable, con una mediana de supervivencia global (SG) que suele ser inferior a 15 meses con los regímenes convencionales basados en quimioterapia.^[2] El ensayo pivotal de fase III BEACON CRC evaluó encorafenib (inhibidor de BRAF) más cetuximab (anticuerpo anti-EGFR) con o sin binimetinib (inhibidor de MEK) en pacientes con CCM con mutación BRAF V600E previamente tratados. Tanto los regímenes de doble como de triple terapia mejoraron significativamente la SG y la tasa de respuesta objetiva (TRO) en comparación con la quimioterapia basada en irinotecán más cetuximab. Aunque el ensayo estableció estas combinaciones dirigidas como nuevos estándares de atención, el beneficio absoluto en la supervivencia siguió siendo limitado (SG mediana de ?9 meses), y la mayoría de los pacientes experimentaron progresión de la enfermedad en un plazo de 6 meses.^[3] Además, los análisis de subgrupos y los estudios exploratorios de biomarcadores indicaron heterogeneidad molecular dentro de los tumores con mutación BRAF V600E, lo que sugiere que el beneficio del tratamiento puede variar según el subtipo transcripcional, la carga tumoral o las co-alteraciones en las vías WNT, RTK o PI3K.^[4]

En Japón, tanto la combinación de doble terapia encorafenib-cetuximab como la combinación de triple terapia encorafenib-binimetinib-cetuximab están aprobadas y reembolsadas para su uso en líneas de tratamiento secundarias o terciarias. Las guías de tratamiento del cáncer colorrectal japonés recomiendan la terapia de triple combinación, especialmente para pacientes con factores pronósticos adversos, como una alta carga tumoral, múltiples órganos metastásicos o niveles elevados de marcadores inflamatorios (por ejemplo, proteína C-reactiva >1 mg/dL), basándose en los resultados del análisis de subgrupos del ensayo BEACON CRC.^[5] Sin embargo, la evidencia clínica que respalde esta recomendación estratificada ha sido limitada, especialmente en poblaciones asiáticas del mundo real. Los datos del mundo real occidentales, incluidos los estudios CONFIDENCE y CAPSTAN,^[6],^[7], han proporcionado una primera confirmación de la eficacia y la seguridad fuera de los ensayos clínicos, pero los conjuntos de datos asiáticos prospectivos siguen siendo escasos.

Por lo tanto, el estudio BEETS (JACCRO CC-18) se estableció como un proyecto de investigación nacional, prospectivo, observacional y traslacional para abordar estas lagunas en la evidencia. A través de este enfoque, BEETS tiene como objetivo no solo aclarar la utilidad clínica comparativa de la terapia dirigida de triple combinación frente a la de doble combinación en un entorno asiático del mundo real, sino también dilucidar los fundamentos moleculares de la respuesta al tratamiento, la resistencia y la heterogeneidad de la enfermedad en el CCM con mutación BRAF.^[8]

Métodos

Diseño del estudio

El ensayo BEETS (JACCRO CC-18) fue un estudio nacional, multicéntrico, prospectivo, observacional y traslacional diseñado para evaluar la eficacia y la seguridad en el mundo real de las terapias dirigidas combinadas para el CCM con mutación BRAF. También planeamos identificar factores clínicos que puedan utilizarse para guiar la selección del tratamiento mediante la comparación de los resultados clínicos entre los pacientes tratados con terapia de triple combinación y los tratados con terapia de doble combinación. El estudio fue organizado por la Organización Japonesa de Investigación Clínica del Cáncer (JACCRO) y se llevó a cabo en 66 instituciones participantes en Japón. Los pacientes elegibles presentaban adenocarcinoma colorrectal histológicamente confirmado con cualquier mutación BRAF mediante pruebas genómicas de tejido, tenían ?20 años, ECOG PS 0-2 y presentaban enfermedad medible/evaluable según RECIST v1.1. Las exclusiones clave incluían enfermedad pulmonar intersticial, eventos cardiovasculares recientes, infecciones activas y otras comorbilidades graves.^[8] Todos los pacientes proporcionaron consentimiento informado por escrito; el protocolo fue aprobado por el comité de ética de la Universidad de St. Marianna (número de aprobación 5413) y se adhirió a la Declaración de Helsinki.

Además, realizamos investigaciones de biomarcadores basados en sangre para identificar nuevos biomarcadores predictivos de la eficacia del tratamiento, optimizar la selección del tratamiento y explorar los mecanismos de resistencia a las terapias de combinación de inhibidores de BRAF.

Puntos finales del estudio

El punto final primario de este estudio fue la SG. Los puntos finales secundarios incluyeron la TRO, la tasa de control de la enfermedad (TCE), la tasa de regresión tumoral (TRR), el tiempo hasta la respuesta (TTR), la duración de la respuesta (DR), la supervivencia libre de progresión (SLP) y la seguridad. Los pacientes que permanezcan vivos o que se pierdan en el seguimiento se censurarán a partir de la fecha de la última confirmación de la supervivencia. La TRO representa la proporción de pacientes que muestran una respuesta global de respuesta completa (RC) o respuesta parcial (RP) para las lesiones medibles. La tasa de control de la enfermedad (TCE) se define como la proporción de pacientes con una respuesta global de RC, RP o enfermedad estable para las lesiones medibles. La TRR se calcula en función de la diferencia en la suma de los diámetros de las lesiones diana medidas según los criterios RECIST, versión 1.1, entre antes y durante el tratamiento con la combinación de inhibidores de BRAF. La SLP es el período desde la inscripción hasta la fecha de la progresión de la enfermedad o la fecha del fallecimiento por cualquier causa, lo que ocurra primero. Si se realiza una cirugía basándose en la consideración de que se debe aplicar la extirpación quirúrgica a la lesión primaria o a una lesión metastásica, la recurrencia después de la cirugía se considerará como enfermedad progresiva (EP). La frecuencia del grado más alto en todos los ciclos se calculará para cada evento adverso según los Criterios de Terminología Común para los Eventos Adversos (CTCAE) versión 5.0.

Tratamiento

Los pacientes recibieron la terapia de triple combinación (encorafenib + binimetinib + cetuximab) o la terapia de doble combinación (encorafenib + cetuximab). La elección del tratamiento fue determinada por cada investigador para reflejar la práctica clínica real en lugar de una asignación aleatoria. Las dosis recomendadas siguieron la información japonesa al inicio del estudio. El tratamiento continuó hasta la progresión de la enfermedad, una toxicidad inaceptable o la retirada del consentimiento. Se permitieron interrupciones y reducciones de la dosis según las directrices clínicas estándar. Se permitieron medicamentos concomitantes, incluidos los corticosteroides o los agentes antidiarreicos, según lo indicara clínicamente.

Diseño estadístico

En el ensayo BEACON CRC, las medianas de supervivencia (MST) en el brazo de terapia de triple combinación, el brazo de terapia de doble combinación y el grupo de control fueron de 9,0 meses, 8,4 meses y 5,4 meses, respectivamente. Teniendo en cuenta que el presente estudio evalúa los resultados en la práctica clínica del mundo real, la MST de la población del estudio se estimó de forma conservadora en 8,0 meses. Este valor se comparó con una MST de 5,4 meses como referencia. Para lograr una potencia de 0,9 con una prueba de dos colas a un nivel de significación de 0,05, se requieren un total de 186 pacientes, asumiendo un período de acumulación de 2 años y un período de seguimiento de 2 años. Teniendo en cuenta una pequeña proporción de pacientes que se excluirán del análisis, el tamaño de la muestra objetivo se fijó en 200 pacientes.

El conjunto de análisis de eficacia consistió en todos los participantes del estudio que fueron inscritos en el estudio y para los que se realizó al menos una evaluación posterior a la inscripción de los resultados del estudio. El conjunto de análisis de seguridad se definió como todos los pacientes que recibieron al menos una dosis del tratamiento del estudio. Las funciones de supervivencia para los resultados de tiempo hasta el evento se estimaron utilizando el método de Kaplan-Meier, y las razones de riesgo (RR) con intervalos de confianza del 95% (IC) se estimaron utilizando modelos de Cox. Para cada cohorte, la mediana de la SG se comparó con un valor de referencia preespecificado (m0 = 5,4) utilizando un enfoque de inversión de intervalo: la hipótesis nula H0: la mediana de la SG = m0 se rechazó al nivel de significación de dos colas de 0,05 si m0 se encontraba fuera del intervalo de confianza del 95% de Brookmeyer-Crowley para la mediana.

Los análisis comparativos entre las cohortes de triple y doble combinación se llevaron a cabo de forma exploratoria, sin pruebas de hipótesis formales preespecificadas. Para abordar el posible sesgo de selección que surge de la asignación de tratamiento no aleatoria, se aplicó la ponderación de probabilidad inversa (IPW) basada en las puntuaciones de propensión. Las puntuaciones de propensión se estimaron utilizando el método de puntuación de propensión de equilibrio de covariables (CBPS), incorporando las covariables de referencia que reflejan los factores pronósticos desfavorables: estado funcional ECOG (0 frente a ?1), número de órganos metastásicos (