Cáncer colorrectal metastásico de alto methylación con tipo genotípico RAS/BRAF wt tiene patrones de expresión génica relacionados con MSI-H y mutante BRAF V600E: investigación traslacional.

El cáncer colorrectal metastásico (mCRC) varía clínicamente según las mutaciones de RAS y BRAF o la metilación del ADN. Sin embargo, en mCRC, el valor pronóstico y las características biológicas del estado de metilación genómica global del ADN (GWMS) en cada genotipo RAS/BRAF es desconocido. Para aclarar esto, se recopilaron muestras de tumor primario de pacientes con consentimiento informado en el estudio fase III TRICOLORE y se analizaron las mutaciones de RAS y BRAF, la tinción inmunohistoquímica de proteínas relacionadas con reparación de desajustes, expresión génica integral y metilación genómica global. Las muestras tumorales se clasificaron en cáncer colorrectal altamente metilado (HMCC) y cáncer colorrectal poco metilado (LMCC). Se realizó un análisis de riqueza de conjuntos de genes (GSEA) utilizando datos de microarreglo. En total, 226 pacientes fueron incluidos y clasificados en el tipo RAS/BRAF wt (n = 125), mutante RAS (mt) (n = 87) y BRAF mt (n = 14), de los cuales 22 (17,6%), 30 (34,5%) y 14 (100%) tenían HMCC. El HMCC mostró una supervivencia global significativamente peor (OS) que la del LMCC en el grupo RAS/BRAF wt pero no en el grupo mutante RAS. En GSEA, el HMCC RAS/BRAF wt se asoció con inestabilidad de microsatélites y mutación BRAF V600E. El pronóstico desfavorable del HMCC RAS/BRAF wt puede atribuirse a patrones de expresión génica asociados con inestabilidad de microsatélites y mutación BRAF V600E.

Disponibilidad de datos Los datos del microarray están disponibles públicamente en Gene Expression Omnibus (GEO; [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/], RRID: SCR_005012) bajo el número GSE147571. Otros datos generados en este estudio están disponibles a petición razonable del autor correspondiente. ReferenciasWeisenberger, D. J. et al. El fenotipo de metilación de la isla CpG subyace en el instabilidad microsatelital espontánea y está estrechamente asociado con la mutación BRAF en cáncer colorrectal. Nat. Genet. 38(7), 787–93 (2006). Google Scholar Pino, M. S. & Chung, D. C. La vía de inestabilidad cromosómica en el cáncer colorrectal. Gastroenterology 138(6), 2059–72 (2010). Google Scholar Boland, C. R. & Goel, A. Instabilidad microsatelital en cáncer colorrectal. Gastroenterology 138(6), 2073-2087.e3 (2010). Google Scholar Ouchi, K. et al. Estado de metilación del ADN como biomarcador para el tratamiento anti-factor receptor epidermal en cáncer colorrectal metastásico. 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Este trabajo fue apoyado por el Tokyo Cooperative Oncology Group con financiación de Taiho Pharmaceutical Co., Ltd., Japón [sin número de subvención] bajo el contrato de estudio y parcialmente apoyado por una subvención del Proyecto para el Desarrollo de Investigación Innovadora en Terapias contra el Cáncer (P-DIRECT) [número de subvención 11110018], el Proyecto para la Investigación y Evolución Terapéutica del Cáncer (P-CREATE) por la Agencia Japonesa para la Investigación Médica y la Desarrollo [número de subvención 16770660] y la Sociedad Japonesa para la Promoción de la Ciencia, Subvenciones para Investigaciones Científicas (Número de Concesión JP25K10554).Información del autorNotas sobre los autoresShonosuke Wakayama y Shin Takahashi contribuyeron igualmente a este trabajo.Departamento de Oncología Clínica, Escuela de Medicina, Universidad Tohoku, 4-1 Seiryo-machi, Aobaku, Sendai, 980-8575, JapónShonosuke Wakayama, Shin Takahashi, Kota Ouchi, Akira Okita, Keigo Komine & Chikashi IshiokaDepartamento de Oncología Médica, Hospital Universitario Tohoku, Miyagi, JapónShonosuke Wakayama, Shin Takahashi, Kota Ouchi, Akira Okita, Keigo Komine & Chikashi IshiokaDepartamento de Oncología Médica, Hospital Ciudadano Osaki, Miyagi, JapónYasuhiro SakamotoDivisión de Gastroenterología, Centro de Cáncer Chiba, Chiba, JapónTadamichi DendaDivisión de Oncología Médica Gastrointestinal, Hospital Nacional del Cáncer, Tokio, JapónAtsuo TakashimaDepartamento de Quimioterapia contra el Cáncer, Centro de Cáncer del Hospital Universitario Hokkaido, Hokkaido, JapónYoshito KomatsuCentro Comprehensivo Contra el Cáncer Aizawa, Hospital Aizawa, Nagano, JapónMasato NakamuraDepartamento de Oncología Médica, Hospital de la Cruz Roja Ishinomaki, Miyagi, JapónHisatsugu OhoriDepartamento de Genética Clínica, Hospital Komagome del Centro para el Cáncer e Infecciones Metropolitanos de Tokio, Tokio, JapónTatsuro YamaguchiGastroenterología y Oncología Médica, KKR Sapporo Medical Center, Hokkaido, JapónYoshimitsu KobayashiInstituto Chemo-Sero-Terapéutico, Kumamoto, JapónHideo BabaDepartamento de Cirugía, Hospital Takaoka Kouseiren, Toyama, JapónMasanori KotakeDivisión de Gastroenterología, Hospital Central Prefectural Ibaraki, Ibaraki, JapónKenji AmagaiDivisión de Gastroenterología, Hospital Tonan, Hokkaido, JapónHitoshi KondoDepartamento de Medicina Interna, División de Oncología Médica, Hospital Showa University Koto Toyosu, Tokio, JapónKen ShimadaDepartamento de Investigación Médica, Centro Nacional para la Salud Global y la Medicina, Tokio, JapónYasuhide YamadaDepartamento de Oncología Médica, Escuela Graduada de Medicina Hirosaki University, Aomori, JapónAtsushi SatoDepartamento de Gastroenterología e Hepatología, Hospital Universitario Hokkaido, Hokkaido, JapónSatoshi YukiDepartamento de Patología, Hospital Universitario Tohoku, Miyagi, JapónMika WatanabeDepartamento de Biostadística y Bioinformática, Escuela Graduada de Medicina Kyoto University, Kioto, JapónSatoshi MoritaAutoresShonosuke WakayamaVer publicaciones del autorBuscar al autor en:PubMedGoogle ScholarShin TakahashiVer publicaciones del autorBuscar al autor en:PubMedGoogle ScholarKota OuchiVer publicaciones del autorBuscar al autor en:PubMedGoogle ScholarYasuhiro SakamotoVer publicaciones del autorBuscar al autor en:PubMedGoogle ScholarTadamichi DendaVer publicaciones del autorBuscar al autor en:PubMedGoogle ScholarAtsuo TakashimaVer publicaciones del autorBuscar al autor en:PubMedGoogle ScholarYoshito KomatsuVer publicaciones del autorBuscar al autor en:PubMedGoogle ScholarMasato NakamuraVer publicaciones del autorBuscar al autor en:PubMedGoogle ScholarHisatsugu OhoriVer publicaciones del autorBuscar al autor en:PubMedGoogle ScholarTatsuro YamaguchiVer publicaciones del autorBuscar al autor en:PubMedGoogle ScholarYoshimitsu KobayashiVer publicaciones del autorBuscar al autor en:PubMedGoogle ScholarHideo BabaVer publicaciones del autorBuscar al autor en:PubMedGoogle ScholarMasanori KotakeVer publicaciones del autorBuscar al autor en:PubMedGoogle ScholarKenji AmagaiVer publicaciones del autorBuscar al autor en:PubMedGoogle ScholarHitoshi KondoVer publicaciones del autorBuscar al autor en:PubMedGoogle ScholarKen ShimadaVer publicaciones del autorBuscar al autor en:PubMedGoogle ScholarYasuhide YamadaVer publicaciones del autorBuscar al autor en:PubMedGoogle ScholarAtsushi SatoVer publicaciones del autorBuscar al autor en:PubMedGoogle ScholarSatoshi YukiVer publicaciones del autorBuscar al autor en:PubMedGoogle ScholarAkira OkitaVer publicaciones del autorBuscar al autor en:PubMedGoogle ScholarKeigo KomineVer publicaciones del autorBuscar al autor en:PubMedGoogle ScholarMika WatanabeVer publicaciones del autorBuscar al autor en:PubMedGoogle ScholarSatoshi MoritaVer publicaciones del autorBuscar al autor en:PubMedGoogle ScholarChikashi IshiokaCorrespondencia a Chikashi Ishioka.Declaraciones éticas Conflictos de intereses El Dr. Shin Takahashi reporta honorarios de Taiho, Chugai, Asahi Kasei, Bristol-Myers Squibb, Bayer, Japan blood products organization, Medicon, Takeda, Yakult y Daiichi Sankyo, Eli Lilly, Eisai, y subvenciones y honorarios personales de Merck Biopharma y Ono, fuera del trabajo presentado; el Prof. Yoshito Komatsu reporta subvenciones y honorarios personales de Taiho, subvenciones y honorarios personales de Chugai, honorarios personales de Takeda, subvenciones y honorarios personales de Bayer, subvenciones y honorarios personales de Sanofi, subvenciones y honorarios personales de Ono, subvenciones de MSD, subvenciones y honorarios personales de Yakult, subvenciones de NanoCarrier, subvenciones de QuintilesIMS, subvenciones de Sysmex, subvenciones y honorarios personales de Mediscience planning, subvenciones de Dainippon Sumitomo Pharma, honorarios personales de Kyowa Kirin, honorarios personales de Asahi Kasei, subvenciones de Nippon Zoki Pharmaceutical, subvenciones de A2 Healthcare, subvenciones y honorarios personales de Daiichi Sankyo, subvenciones de Eisai, subvenciones de Parexel International, subvenciones de Astellas, subvenciones de Incyte, subvenciones de Syneos health clinical, honorarios personales de Eli Lilly, honorarios personales de Nipro, honorarios personales de Bristol-Myers Squibb, honorarios personales de Moroo, honorarios personales de Pfizer, honorarios personales de Merck Biopharma, honorarios personales de Medical Review, honorarios personales de Mitsubishi Tanabe Pharma, honorarios personales de Nippon Kayaku, honorarios personales de Shire Japan, honorarios personales de Novartis, honorarios personales de Otsuka Pharmaceutical Factory, honorarios personales de 3H Medi Solution, subvenciones de Shionogi y subvenciones de ShiftZero, fuera del trabajo presentado; el Dr. Atsushi Sato reporta subvenciones de investigación de Chugai, Taiho y Daiichi-Sankyo, y honorarios de Chugai y Taiho, fuera del trabajo presentado; el Dr. Satoshi Yuki reporta honorarios de Chugai Pharmaceutical, Eli Lilly, Takeda Pharmaceutical, Bayer Yakuhin, Bristol-Myers Squibb, Taiho Pharmaceutical, MSD, Ono Pharmaceutical, Merck Biopharma and Miyarisan Pharmaceutical, fuera del trabajo presentado; el Dr. Ken Shimada reporta honorarios de Taiho, Chugai, Yakult, Bristol-Myers Squibb, Takeda, Merck Biopharma y Eli Lilly, y subvenciones y honorarios personales de Taiho, Chugai y Ono, fuera del trabajo presentado; el Prof. Yasuhide Yamada reporta subvenciones de investigación de Chugai y honorarios de Janssen, Behringer-Ingelheim, Taiho, Ono, fuera del trabajo presentado; el Prof. Chikashi Ishioka reporta fondos de investigación de Hitachi y Riken Genesis y subvenciones de investigación de Chugai, Taiho, Asahi Kasei, Daiichi-Sankyo, Takeda y Ono y honorarios de Chugai y Daiichi-Sankyo, fuera del trabajo presentado. Información adicionalNota del editorSpringer Nature se mantiene neutral con respecto a las reclamaciones jurisdiccionales en mapas publicados e afiliaciones institucionales.SuplementosInformación suplementaria. (descargar XLSX )Derechos y permisos Licencia de acceso abiertoEsta obra está licenciada bajo una Licencia Creative Commons Atribución-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional, que permite cualquier uso no comercial, compartir, distribuir y reproducir el material en cualquier medio o formato siempre que se dé crédito al autor original y la fuente, se incluya un enlace a la licencia de Creative Commons y se indique si se ha modificado el material licenciado. No tiene permiso para compartir adaptaciones derivadas del artículo o partes de él bajo esta licencia. Las imágenes u otros materiales de terceros en este artículo están incluidos en la licencia de Creative Commons del artículo a menos que se indique lo contrario en una línea de crédito al material. Si el material no está incluido en la licencia de Creative Commons del artículo y su uso pretendido no está permitido por la legislación o excede el uso permitido, deberá obtener permiso directamente del titular de los derechos de autor. Para ver un ejemplar de esta licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/. Reproducciones y permisosSobre este artículoWakayama, S., Takahashi, S., Ouchi, K. et al. Cáncer colorrectal metastásico con RAS/BRAF sin mutación y alta metilación tiene patrones de expresión génica relacionados con MSI-H y BRAF V600E mutante: investigación traslacional. Sci Rep (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-42033-wDescarga citaRecibido: 31 julio 2025Aceptado: 24 febrero 2026Publicado: 08 marzo 2026DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-026-42033-w