Los hongos, reconocidos por sus aplicaciones culinarias y medicinales, están emergiendo como prometedores moduladores de la autofagia en el tratamiento del cáncer. La autofagia es una degradación celular desencadenada por daño orgánico, agregación proteica, trastornos metabólicos o escasez nutricional. Contribuye a la supresión del desarrollo temprano de tumores y al promovimiento de la supervivencia de células cancerosas en etapas avanzadas. Esta revisión evalúa sistemáticamente la evidencia actual sobre el potencial anticancerígeno de los hongos y sus compuestos bioactivos, enfocándose en la capacidad de estos hongos y sus compuestos bioactivos para modular la autofagia.
La revisión enumera más de 18 especies de hongo (por ejemplo, Ganoderma lucidum, Cordyceps, Phellinus) y 28 compuestos bioactivos (como el ácido ganodérico DM, cordicepina, hispidina) que afectan la autofagia, demostrando eficacia contra 15 tipos de cáncer, incluyendo el cáncer colorrectal, pulmonar, de mama y hepático. Los compuestos esenciales modulan la autofagia a través del fosfoinositidil-3-quinaso (PI3K)/proteína quinasa B (Akt)/objetivo de rapamicina en mamíferos (mTOR), el kinasa activada por AMP (AMPK) y la vía Beclin-1, resultando en efectos anticancerígenos notables. Los extractos de G. lucidum redujeron significativamente el crecimiento tumoral colorrectal hasta un 60% in vivo.
Además, la cordicepina indujo la muerte celular autofágica en células cancerosas pulmonares, con valores IC50 tan bajos como 25 µmol/L. Los hallazgos resaltan el potencial de los hongos como adyuvantes de bajo toxicidad a las terapias convencionales, proporcionando ventajas como la modulación inmune y actividad antioxidante. Los hongos y sus componentes bioactivos presentan prometedoras vías para el tratamiento del cáncer mediante la modulación de la autofagia. Los efectos contextuales dependientes de la autofagia, junto con la evidencia clínica limitada, presentan considerables desafíos.
Los ensayos clínicos futuros deben centrarse en el desarrollo de extractos estandarizados y enfoques personalizados para efectivamente traducir este potencial a la práctica clínica.
Las setas son apreciadas por su atractivo culinario y sus propiedades medicinales.[1] Al ser ricas en vitaminas, minerales y fibra dietética, constituyen un componente importante de una dieta saludable.[2] Además, las setas han sido una parte fundamental de la medicina tradicional china durante siglos, debido a sus beneficios para la salud.[3]
Ganoderma lucidum (Reishi), Lentinula edodes (Shiitake) y Grifola frondosa (Maitake) son bien conocidas por sus propiedades que potencian el sistema inmunitario, antioxidantes y antiinflamatorias.[4], [5], [6] La investigación farmacológica ha logrado avances notables en los últimos tiempos, lo que ha dado como resultado el descubrimiento de medicamentos a base de setas.[7] Dos de estos fármacos, PSK (polisacárido-K), derivado de Trametes versicolor (cola de pavo), y lentinano, derivado de Lentinula edodes, han demostrado ser prometedores en la intervención contra el cáncer.[8],[9] Las setas son agentes prometedores para el tratamiento del cáncer debido a sus compuestos bioactivos únicos, como los polisacáridos, los triterpenoides y las lectinas.[10], [11], [12] Estas moléculas exhiben actividad anticancerígena al modular las vías de señalización implicadas en el crecimiento, la apoptosis y la invasión de las células cancerosas, lo que subraya su potencial como nuevos agentes terapéuticos.[13]
El cáncer, una enfermedad multifacética, sigue siendo un importante problema de salud mundial, y causa alrededor de 10 millones de muertes en 2020, según la Organización Mundial de la Salud.[14] A nivel mundial, los tipos de cáncer que causan la mayor tasa de mortalidad son el cáncer de pulmón, el cáncer colorrectal, el cáncer de hígado, el cáncer de estómago y el cáncer de mama, seguidos del cáncer de próstata, el cáncer de cuello uterino, el cáncer de esófago, el cáncer de vejiga, el cáncer de páncreas y el cáncer de cabeza y cuello, junto con el linfoma no Hodgkin y la leucemia.[15],[16] Los tratamientos convencionales contra el cáncer (quimioterapia, radioterapia y cirugía) a menudo logran eficacia, pero con frecuencia se asocian con inmunosupresión, fatiga y toxicidad orgánica.[17],[18] Estas desventajas resaltan la necesidad crítica de enfoques terapéuticos alternativos.
Los productos naturales han ganado cada vez más atención en oncología debido a sus diversos componentes bioactivos y su toxicidad relativamente baja.[19] Entre ellos, las setas presentan una opción prometedora, ya que sirven como un reservorio de moléculas bioactivas distintas que pueden dirigirse a diversas vías implicadas en la progresión del cáncer.[20] Las setas exhiben actividad anticancerígena a través de la inducción de la apoptosis, la modulación inmunitaria y la antiangiogénesis en las células cancerosas.[21], [22], [23], [24] Su potencial reside en su capacidad para mejorar la eficacia de los enfoques terapéuticos tradicionales al tiempo que disminuyen sus efectos secundarios, lo que las convierte en un objetivo atractivo para la investigación.[24]
La autofagia desempeña un papel dual en el cáncer, actuando como un supresor tumoral al eliminar los componentes celulares dañinos y como un promotor tumoral al favorecer la supervivencia de las células cancerosas en condiciones de estrés.[25], [26], [27], [28] La modulación de la autofagia ofrece una estrategia terapéutica prometedora, ya sea induciéndola para desencadenar la muerte de las células cancerosas o inhibiéndola para mejorar la sensibilidad al tratamiento.[29], [30], [31], [32] Las setas ofrecen una fuente natural rica en moduladores de la autofagia con un potencial significativo para aprovechar este papel dual en beneficio terapéutico en el cáncer.[33] Desempeñan un papel importante en este contexto, ya que ciertos compuestos bioactivos que se encuentran en las setas modulan la autofagia. Las setas son notables por sus compuestos bioactivos que regulan la autofagia: por ejemplo, los triterpenoides inducen la muerte de las células cancerosas mediada por la autofagia,[34] mientras que la cordicepina inhibe la autofagia al suprimir la vía de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK)/diana de la rapamicina en mamíferos (mTOR)/proteína 51 no coordinada (Unc-51) similar a la quinasa 1 (ULK1) y la función lisosomal, lo que mejora la eficacia de las terapias convencionales al sensibilizar las células cancerosas.[35]
La capacidad intrínseca de los bioactivos derivados de las setas para modular selectivamente las vías de la autofagia presenta una oportunidad terapéutica única, aprovechando el perfil de seguridad natural de estos compuestos para mejorar la eficacia y la sinergia de los tratamientos contra el cáncer. Esta revisión examina las setas como moduladores de la autofagia en la terapia contra el cáncer, destacando sus compuestos bioactivos, mecanismos y potencial para mejorar la eficacia del tratamiento y reducir los efectos secundarios. Explora nuevas vías de investigación y aplicaciones terapéuticas, posicionando a los compuestos derivados de las setas como agentes prometedores para tratamientos contra el cáncer más seguros y eficaces.
Breve descripción general de la autofagia y su mecanismo
La autofagia, un mecanismo de reciclaje conservado en todos los eucariotas, tiene tres formas en los mamíferos que involucran la macroautofagia, la microautofagia y la autofagia mediada por chaperonas, todas las cuales culminan en la degradación lisosomal.[36],[37] La macroautofagia, la forma de autofagia más estudiada, es un proceso basal que se intensifica en condiciones de estrés, como la privación de nutrientes o energía. Implica la degradación de los componentes citoplasmáticos en metabolitos que se utilizan para la producción de energía o la biosíntesis, lo que apoya la supervivencia celular.[37],[38] En condiciones de crecimiento típicas, la macroautofagia ayuda a mantener las células al destruir orgánulos dañados o innecesarios. Por lo tanto, el papel principal de la macroautofagia es la citoprotección; sin embargo, la autodegradación excesiva puede ser perjudicial. Este proceso dinámico implica la formación de autofagosomas, la fusión con los lisosomas y la degradación del contenido de los autofagosomas por las hidrolasas lisosomales.[39] El reconocimiento de homólogos en eucariotas superiores después de la elucidación de los genes relacionados con la autofagia (ATG) en la levadura contribuyó a nuestra comprensión molecular de la autofagia. Un subconjunto de estas proteínas ATG, a las que se denomina maquinaria molecular "central", es necesario para la formación de autofagosomas.[39],[40] Las proteínas ATG centrales se clasifican en cuatro subgrupos funcionales: (1) el complejo quinasa ATG1/ULK, (2) dos sistemas de conjugación similares a la ubiquitina que involucran a ATG12 y ATG8/LC3 (proteína de cadena ligera 1 asociada al microtúbulo), (3) el complejo de fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) de clase III/proteína de clasificación del vacúolo 34 (Vps34) I y (4) dos proteínas transmembrana, ATG9/m ATG9 y proteína de membrana del vacúolo 1 (VMP1), junto con socios reguladores como la proteína 1 de interacción con el dominio de repetición en tándem WD (WIPI1) que facilitan el tráfico de ATG9. El complejo ULK, que consiste en ATG13, ULK1/2, proteína de interacción con la familia de la quinasa de adhesión focal de 200 kDa (FIP200) y ATG101, es esencial para la iniciación de la autofagia.[39],[41] Al determinar el nivel de monofosfato de adenosina (AMP) y trifosfato de adenosina (ATP), la AMPK funciona como una quinasa que detecta la energía y promueve la autofagia.[42],[43] Además, la señalización de Ca2+ y el estrés del retículo endoplásmico (RE) desempeñan un papel crucial en la regulación de la autofagia al influir en la actividad de la AMPK y Beclin1.[44] El complejo Beclin1, que incluye Beclin1, Vps34, Vps15 y ATG14, es esencial para iniciar la formación de fagóforos mediante la generación de fosfatidilinositol 3-fosfato (PI3P), un lípido clave que recluta proteínas necesarias para la expansión de las vesículas.[45] Durante la privación de nutrientes o el agotamiento de la energía, se induce la AMPK, lo que desencadena el complejo ULK1/2.[46] Este complejo estimula aún más el complejo Beclin1, induciendo el fagóforo mediado por PI3P, que luego se nuclea. Después de la maduración, los autofagosomas se fusionan con los lisosomas para formar autolisosomas, donde las hidrolasas lisosomales degradan la carga. Esta fusión está regulada por LC3, proteína relacionada con Ras-7a (RAB7), miembro de la familia que contiene el dominio de homología de la pleckstrina M 1 (PLEKHM1) y el complejo de fusión homotípica y clasificación de vacúolos (HOPS). Los aminoácidos, los ácidos grasos y los nucleótidos resultantes se reciclan para la biosíntesis y la producción de energía.[47],[48] Además, la autofagia se induce cuando la AMPK activada fosforila el complejo de esclerosis tuberosa (TSC) y reduce la actividad de mTOR.[49],[50] Dado que mTOR previene la autofagia, se han diseñado supresores de mTOR para inducir la autofagia. Además, ATG4 escinde la proteína precursora proLC3 para formar LC3-I, mientras que ATG7, ATG3 y el complejo ATG12-ATG5-ATG16 conjugan el fosfolípido fosfatidiletanolamina (PE) para formar LC3-II. El complejo ATG12-ATG5-ATG16L1, el complejo de fosfatidilinositol 3-quinasa (PtdIns3K) de clase III, LC3-II y ATG9 se dedican al fagóforo.[51], [52], [53] Posteriormente, el fagóforo en elongación engloba el material citoplasmático para formar un autofagosoma de doble membrana, con LC3-II que se disocia de su membrana externa. La fusión con un lisosoma crea un autolisosoma, donde el contenido se degrada y se recicla en el citoplasma para su reutilización [Figura 1].[54]
En resumen, los reguladores ascendentes, como la AMPK, mTOR, la señalización del calcio y el estrés del RE, actúan como sensores metabólicos y del estrés que determinan la iniciación de la autofagia. Estas señales actúan sobre los complejos ULK1 y Beclin1. La AMPK activa ULK1 e inhibe mTOR, eliminando su supresión. El complejo Beclin1-Vps34-ATG14 produce PI3P, mientras que ATG13, FIP200 y VPS15 sirven como andamios en la cascada.[51], [52], [53]
Tras la activación ascendente, la conjugación ATG12-ATG5-ATG16L1 impulsa la elongación de la membrana de aislamiento, mientras que LC3-II marca los autofagosomas para la carga del contenido y la fusión. RAB7, PLEKHM1 y el complejo HOPS median la fusión autofagosoma-lisosoma, lo que garantiza el flujo y la degradación autofágicos por las hidrolasas lisosomales. Estos mecanismos destacan los posibles objetivos terapéuticos en las enfermedades relacionadas con la autofagia.[47],[48]
El dilema de la autofagia: ¿supresor tumoral o promotor?
La autofagia, un mecanismo de reciclaje celular, ejerce efectos supresores de tumores o promotores del cáncer dependiendo del tipo de cáncer, la etapa y el fondo genético [Figura 2].[55] En la tumorigenesis temprana, la autofagia mantiene la calidad celular al eliminar los orgánulos y las proteínas dañadas, preservando la estabilidad genómica, activando los supresores de tumores, regulando la señalización PI3K/Akt y previniendo el estrés oxidativo para inhibir el desarrollo del cáncer.[56] Más tarde, las células tumorales explotan la autofagia para sobrevivir a la hipoxia, la escasez de nutrientes y la quimioterapia, lo que apoya su crecimiento y sus necesidades metabólicas.[57]
El ácido ganodérico DM (GA-DM) de G. lucidum ilustra el papel dual de la autofagia en el cáncer de próstata. Suprime los tumores al aumentar la expresión de Beclin-1 y ATG5, induciendo la apoptosis a través de B-célula linfoma 2 (Bcl-2)/Bcl-2-asociada a X (Bax) y caspasa-3, y potenciando el estrés del RE y la respuesta inmunitaria. Sin embargo, en condiciones de estrés prolongado, GA-DM puede cambiar la autofagia a un mecanismo de supervivencia, lo que promueve la protección de las células cancerosas y destaca sus efectos paradójicos en la terapia contra el cáncer.[58]
Supresión tumoral: papel de la autofagia en la prevención de la progresión del cáncer
La autofagia suprime el desarrollo tumoral al reducir la proliferación celular, aliviar el estrés celular y preservar la estabilidad genómica mediante la eliminación de los componentes dañados.[59] Los genes clave como Beclin1 desempeñan un papel vital; su pérdida monoalélica conduce a tumores espontáneos en ratones y se observa con frecuencia en los cánceres humanos de mama, ovario y próstata.[60] Beclin1 activa la autofagia a través de la interacción con Vps34, lo que refuerza su función supresora de tumores.[61] Por el contrario, la autofagia alterada está relacionada con la progresión de varios cánceres, incluidos el cáncer de pulmón, el cáncer de hígado, el cáncer colorrectal y el cáncer gástrico.[62],[63]
La alteración de la autofagia conduce a la acumulación de agregados de p62/sequestosoma 1 (SQSTM1), mitocondrias dañadas y proteínas mal plegadas, lo que provoca un aumento de la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS). Esto desencadena daños en el ADN e inestabilidad genómica, impulsando la iniciación y la progresión del tumor. Además, la alteración de la autofagia interrumpe la homeostasis del retículo endoplásmico (RE), causando estrés persistente en el RE debido a la acumulación de proteínas desplegadas y mal plegadas.[64],[65] La activación crónica de la respuesta de proteínas no plegadas (UPR) sin una autofagia funcional intensifica el estrés celular y promueve la tumorigénesis. La autofagia funcional mitiga el estrés del RE al degradar los agregados de proteínas, restaurar la función del RE y suprimir las señales que promueven el tumor. La dinámica del calcio (Ca2+) está estrechamente relacionada con la autofagia, ya que el RE es un importante reservorio de Ca2+. La alteración de la autofagia interrumpe la señalización del Ca2+, causando una liberación citoplasmática anormal que activa vías pro-tumorales y eleva el estrés oxidativo, promoviendo la progresión del cáncer. La restauración de la autofagia reequilibra los niveles de Ca2+, reduciendo el estrés oxidativo y el daño celular.[66] Además, la reducción de los niveles de p62/SQSTM1 en las células con deficiencia de autofagia disminuye la producción de ROS y el daño del ADN. En modelos de cáncer de pulmón, los animales deficientes en p62/SQSTM1 son resistentes a los tumores inducidos por Ras, a diferencia de los controles de tipo salvaje. La acumulación de p62/SQSTM1 y el aumento de los ROS, por lo tanto, vinculan la alteración de la autofagia con la progresión del cáncer.[67]
Además, otros genes relacionados con la autofagia, como ATG5, ATG7 y ATG4C, tienen funciones vitales como supresores de tumores en cánceres de hígado, páncreas, estómago y colon. Los ratones deficientes en ATG5 o ATG7 desarrollan múltiples tumores hepáticos debido al aumento del estrés oxidativo y el daño mitocondrial, lo que destaca los papeles esenciales de estos genes en la homeostasis celular y la supresión de tumores. Aunque ATG4C contribuye a la formación de autofagosomas, su ausencia tiene un efecto menos pronunciado en la tumorigénesis en comparación con ATG5 y ATG7, probablemente debido a la presencia de isoformas compensatorias.[68] Además, la desregulación de las vías de señalización como PI3K/Akt subraya el papel de la autofagia en la supresión de tumores. En gliomas y cánceres de mama, pulmón y próstata, la sobreactivación de PI3K/Akt suprime la autofagia y promueve el crecimiento tumoral. La pérdida de PTEN o la activación de Akt reducen la autofagia, causando la acumulación de p62, un aumento del estrés oxidativo y un mal pronóstico. Por ejemplo, en las células de glioma, la pérdida de PTEN o la activación de Akt disminuyen la actividad autofágica, exacerbando así la tumorigénesis al aumentar el estrés celular y la inestabilidad genómica.[69]
La autofagia también desempeña un papel en el bloqueo del crecimiento tumoral al reducir la necrosis y la inflamación crónica, que están asociadas con la progresión del cáncer en melanoma, cáncer de colon, páncreas y estómago. La autofagia elimina las células dañadas, previniendo la liberación de factores proinflamatorios como la proteína de unión al ADN de alta movilidad 1 (HMGB1) que promueven un microambiente favorable para el tumor. Al reducir la necrosis y la inflamación, la autofagia limita la producción de HMGB1, inhibiendo así el crecimiento y la propagación del tumor.[59], [60], [61]
Promoción tumoral: cómo la autofagia facilita la progresión del cáncer
La autofagia actúa como un supresor tumoral en las primeras etapas del cáncer, pero se transforma en un mecanismo de supervivencia en los tumores avanzados.[70] A medida que los tumores malignos crecen rápidamente y se enfrentan al estrés metabólico debido a la mala vascularización y la inflamación, la autofagia ayuda a las células cancerosas a adaptarse al apoyar la supervivencia en condiciones de privación de nutrientes y oxígeno, lo que a su vez sustenta el crecimiento del tumor y su microambiente.[71],[72]
Un mediador clave del eje enzima que requiere inositol 1 alfa – factor de unión a la caja X 1 (IRE1-XBP1) promueve la supervivencia tumoral mediada por la autofagia, con IRE1? que mejora la viabilidad de las células tumorales a través de la degradación regulada de ARNm dependiente de IRE1 (RIDD) de los ARNm diana. En este proceso, IRE1? empalma el ARNm de XBP1, lo que induce la transcripción de genes de autofagia pro-supervivencia.[65] Esto también activa la tribbles pseudocinasa 3 (TRB3), lo que mejora aún más la autofagia para proteger las células tumorales de los entornos hostiles, lo que contribuye a la resistencia a la terapia al permitir que las células cancerosas eviten la apoptosis después de la quimioterapia y desencadena la muerte celular autofágica a través de la activación excesiva de la vía ATF4.[73]
La vía de la proteína quinasa similar a la ARN-quinasa del retículo endoplásmico (PERK)–factor de iniciación eucariota 2 alfa (eIF2)–factor de transcripción 4 (ATF4) es un regulador clave de la promoción tumoral impulsada por la autofagia. Mejora la autofagia en condiciones de estrés al inducir genes que apoyan el reciclaje de nutrientes y el equilibrio energético, lo que ayuda a las células cancerosas a sobrevivir y resistir la apoptosis. En los tumores sólidos, esta respuesta adaptativa contribuye a la resistencia al tratamiento, aunque la activación excesiva puede desencadenar la muerte celular autofágica.[74]
La vía ATF6 promueve la progresión tumoral al inducir genes relacionados con la autofagia, apoyando la supervivencia de las células cancerosas a través del mantenimiento de la proteostasis y el alivio del estrés del RE.[75] Además, la escisión mediada por la proteasa del sitio 1 (S1P) y la proteasa del sitio 2 (S2P) de ATF6 en el aparato de Golgi mejora el flujo autofágico, lo que permite que las células tumorales eviten la apoptosis inducida por el estrés, un efecto particularmente crítico en los cánceres agresivos que dependen de la homeostasis del RE para la supervivencia.[76]
La señalización del calcio, que desempeña un papel supresor de tumores en condiciones de estrés excesivo, puede apoyar la supervivencia del tumor en condiciones moderadas.[77] La activación de la proteína quinasa dependiente de calcio/calmodulina (CaMK) y la quinasa N-terminal de c-Jun (JNK), aguas abajo de la liberación de calcio del RE, mejora la autofagia para promover la adaptación de las células cancerosas en lugar de la apoptosis, lo que permite la resistencia al estrés y la supervivencia del tumor.[78]
El papel pro-supervivencia de la autofagia plantea desafíos en la terapia contra el cáncer, ya que los tumores la explotan para resistir el tratamiento y recuperarse del daño. Los inhibidores como la cloroquina y la hidroxicloroquina mejoran la terapia al bloquear el reciclaje de nutrientes.[79],[80] Sin embargo, la inhibición de la autofagia puede desencadenar la necrosis y la inflamación, lo que podría fomentar un entorno favorable para el tumor.
Supresión tumoral: papel de la autofagia en la prevención de la progresión del cáncer
La autofagia suprime el desarrollo tumoral al reducir la proliferación celular, aliviar el estrés celular y preservar la estabilidad genómica a través de la eliminación de los componentes dañados.[59] Genes clave como Beclin1 desempeñan un papel vital; su pérdida monoalélica conduce a tumores espontáneos en ratones y se observa con frecuencia en cánceres humanos de mama, ovario y próstata.[60] Beclin1 activa la autofagia a través de la interacción con Vps34, lo que refuerza su función supresora de tumores.[61] Por el contrario, la alteración de la autofagia está relacionada con la progresión de varios cánceres, incluidos los de pulmón, hígado, colon y estómago.[62],[63]
La alteración de la autofagia conduce a la acumulación de agregados de p62/sequestosoma 1 (SQSTM1), mitocondrias dañadas y proteínas mal plegadas, lo que provoca un aumento de la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS). Esto desencadena daños en el ADN e inestabilidad genómica, impulsando la iniciación y la progresión del tumor. Además, la alteración de la autofagia interrumpe la homeostasis del retículo endoplásmico (RE), causando estrés persistente en el RE debido a la acumulación de proteínas desplegadas y mal plegadas.[64],[65] La activación crónica de la respuesta de proteínas no plegadas (UPR) sin una autofagia funcional intensifica el estrés celular y promueve la tumorigénesis. La autofagia funcional mitiga el estrés del RE al degradar los agregados de proteínas, restaurar la función del RE y suprimir las señales que promueven el tumor. La dinámica del calcio (Ca2+) está estrechamente relacionada con la autofagia, ya que el RE es un importante reservorio de Ca2+. La alteración de la autofagia interrumpe la señalización del Ca2+, causando una liberación citoplasmática anormal que activa vías pro-tumorales y eleva el estrés oxidativo, promoviendo la progresión del cáncer. La restauración de la autofagia reequilibra los niveles de Ca2+, reduciendo el estrés oxidativo y el daño celular.[66] Además, la reducción de los niveles de p62/SQSTM1 en las células con deficiencia de autofagia disminuye la producción de ROS y el daño del ADN. En modelos de cáncer de pulmón, los animales deficientes en p62/SQSTM1 son resistentes a los tumores inducidos por Ras, a diferencia de los controles de tipo salvaje. La acumulación de p62/SQSTM1 y el aumento de los ROS, por lo tanto, vinculan la alteración de la autofagia con la progresión del cáncer.[67]
Además, otros genes relacionados con la autofagia, como ATG5, ATG7 y ATG4C, tienen funciones vitales como supresores de tumores en cánceres de hígado, páncreas, estómago y colon. Los ratones deficientes en ATG5 o ATG7 desarrollan múltiples tumores hepáticos debido al aumento del estrés oxidativo y el daño mitocondrial, lo que destaca los papeles esenciales de estos genes en la homeostasis celular y la supresión de tumores. Aunque ATG4C contribuye a la formación de autofagosomas, su ausencia tiene un efecto menos pronunciado en la tumorigénesis en comparación con ATG5 y ATG7, probablemente debido a la presencia de isoformas compensatorias.[68] Además, la desregulación de las vías de señalización como PI3K/Akt subraya el papel de la autofagia en la supresión de tumores. En gliomas y cánceres de mama, pulmón y próstata, la sobreactivación de PI3K/Akt suprime la autofagia y promueve el crecimiento tumoral. La pérdida de PTEN o la activación de Akt reducen la autofagia, causando la acumulación de p62, un aumento del estrés oxidativo y un mal pronóstico. Por ejemplo, en las células de glioma, la pérdida de PTEN o la activación de Akt disminuyen la actividad autofágica, exacerbando así la tumorigénesis al aumentar el estrés celular y la inestabilidad genómica.[69]
La autofagia también desempeña un papel en el bloqueo del crecimiento tumoral al reducir la necrosis y la inflamación crónica, que están asociadas con la progresión del cáncer en melanoma, cáncer de colon, páncreas y estómago. La autofagia elimina las células dañadas, previniendo la liberación de factores proinflamatorios como la proteína de unión al ADN de alta movilidad 1 (HMGB1) que promueven un microambiente favorable para el tumor. Al reducir la necrosis y la inflamación, la autofagia limita la producción de HMGB1, inhibiendo así el crecimiento y la propagación del tumor.[59], [60], [61]
La señalización del calcio, que desempeña un papel supresor de tumores en condiciones de estrés excesivo, puede favorecer la supervivencia tumoral en condiciones moderadas.[77] La activación de la proteína quinasa dependiente de calcio/calmodulina (CaMK) y la quinasa N-terminal de c-Jun (JNK), aguas abajo de la liberación de calcio del RE, mejora la autofagia para promover la adaptación de las células cancerosas en lugar de la apoptosis, lo que permite la resistencia al estrés y la supervivencia tumoral.[78]
El papel pro-supervivencia de la autofagia plantea desafíos en la terapia contra el cáncer, ya que los tumores la explotan para resistir el tratamiento y recuperarse del daño. Los inhibidores, como la cloroquina y la hidroxicloroquina, mejoran la terapia al bloquear el reciclaje de nutrientes.[79],[80] Sin embargo, la inhibición de la autofagia puede desencadenar la necrosis y la inflamación, lo que podría favorecer un entorno de apoyo tumoral.
Impacto de los hongos como moduladores de la autofagia en diferentes tipos de cáncer
Estudios recientes han demostrado que los extractos de varios hongos [Tabla 1] y sus compuestos bioactivos [Tabla 2] influyen en las células cancerosas in vitro e in vivo mediante la modulación de la autofagia. Además, los estudios comparativos de los hongos con potencial traslacional se muestran en la Tabla 3.
Cáncer de pulmón
El cáncer de pulmón es la principal causa de mortalidad relacionada con el cáncer en todo el mundo, y representa el 18,4 % de todas las muertes por esta causa. En los Estados Unidos, se proyectó que en 2022 habría unos 236.740 nuevos casos y 130.180 muertes por cáncer de pulmón.[81] Estudios recientes han demostrado que varios compuestos moduladores de la autofagia aislados de hongos pueden inhibir la proliferación de las células cancerosas de pulmón a través de múltiples vías de señalización [Figura 3].[16]
GA-DM, un compuesto de G. lucidum, inhibe la proliferación de las células NSCLC A549 y NCI–H460 al activar la autofagia y la apoptosis a través de la vía PI3K/Akt/mTOR. La autofagia desempeña un papel pro-apoptótico, ya que su supresión disminuye los efectos apoptóticos de GA-DM.[82] GaH, un prostanoides natural aislado de G. luteomarginatum, bloqueó la proliferación de las células A549 y H1299 de forma dependiente del tiempo y de la concentración. Activó la AMPK y aumentó la expresión de p53, Beclin-1 y LC3B, induciendo así la autofagia en las líneas celulares de cáncer de pulmón A549 y H1299.[83] Antrodin C, de T. camphoratus, redujo la proliferación y la invasión en las células SPCA-1 al activar la autofagia a través de la vía Akt-mTOR, independientemente de la AMPK. La inhibición de la autofagia con cloroquina aumentó la apoptosis, lo que sugiere que la autofagia tenía un papel protector.[84] Wang et al. también informaron sobre el papel citoprotector de la autofagia en las células cancerosas de pulmón A549 tratadas con antrodin C.[85] Cordicepina (el componente activo principal de C. militaris) redujo significativamente la viabilidad celular de las líneas celulares H1792, H1299, H460, H157 y A549 de forma dependiente de la dosis, donde activó la autofagia pro-apoptótica y provocó la interrupción de la proteína inhibidora similar a FLICE, isoforma larga (c-FLIPL), inducida por la autofagia.[86] Astragurkurol, un terpenoide de Astraeus hygrometricus, inhibe el crecimiento y la migración de las células cancerosas de pulmón A549 al inducir la autofagia (a través de la formación de AVO, la regulación al alza de beclin-1 y Atg7, la reducción de p62 y la inactivación de la vía PI3K/Akt). La inhibición de la autofagia redujo la apoptosis, lo que demuestra su papel protector. También suprimió la progresión del tumor en un modelo xenógeno ex vivo.[87] PN50G, un polisacárido de P. nebrodensis, inhibió la proliferación de las células A549 y redujo el volumen y el peso del tumor de forma dependiente de la dosis. Indujo la autofagia al aumentar la expresión de beclin 1 y promover la conversión de LC3-I a LC3-II.[88] PFAP, una proteína antitumoral de Pleurotus ferulae lanzi, suprime mTOR en las células NSCLC A549, activando la autofagia y aumentando la expresión de P62, LC3 II/I y proteínas relacionadas. También demostró una reducción del crecimiento tumoral en un modelo de xenoinjerto en ratones in vivo. GMI, una proteína de G. microsporum, desencadenó la muerte celular autofágica en las células cancerosas de pulmón A549 al mejorar la conversión de LC3, reducir p53 y activar una vía mediada por el calcio. También inhibió el crecimiento tumoral y reguló la autofagia en un modelo de xenoinjerto A549 in vivo.[89] GMI inhibió la vía PI3K/Akt/mTOR, indujo la autofagia y la apoptosis en las células cancerosas de pulmón resistentes a múltiples fármacos y redujo el crecimiento tumoral en xenoinjertos de ratones a través de la autofagia y la apoptosis, independientemente de la sobreexpresión de la p-glucoproteína.[90],[91] Hsin et al. demostraron que GMI activó principalmente la autofagia a través de la vía PKB en las células cancerosas de pulmón A549 y CaLu-1, y que mTOR desempeñó un papel en la autofagia inducida por GMI.[92] Latcripin-1 (LP1), una nueva micoproteína antitumoral de Lentinula edodes, detuvo el crecimiento e indujo la autofagia en las células A549.[93]
Cáncer colorrectal
El cáncer colorrectal (CCR) es el tercer cáncer más común en el mundo y la segunda causa principal de muerte por cáncer, con más de 1,8 millones de nuevos casos y 881.000 muertes notificadas en 2018. Se prevé que su incidencia aumente en un 60 % para 2030.[94] Varios compuestos moduladores de la autofagia aislados de diversos hongos han demostrado inhibir el crecimiento de las células cancerosas colorrectales a través de diversas vías de señalización [Figura 4].[95]
El extracto de triterpenos de G. lucidum (GLT) suprimió la progresión de las células de cáncer de colon humano (HT-29) e inhibió el crecimiento del tumor xenógeno a través de la inducción de la autofagia. Esto se logró al inhibir la vía de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) p38, aumentar la expresión de Beclin-1 y LC3 y reducir la fosforilación de p38 MAPK, logrando así la inhibición del cáncer a través de la autofagia.[96] El extracto del cuerpo fructífero de G. lucidum (GLE) indujo la autofagia en las células de cáncer colorrectal HCT 116 al modular los principales marcadores de la autofagia (Beclin-1, LC3B/LC3A, p-mTOR, ATG5 y mTOR total). Esto redujo la proliferación celular in vitro y disminuyó el peso y el volumen del tumor in vivo, lo que contribuyó a la supresión del cáncer.[97]
La ribonucleasa de G. lucidum (GLR) suprimió la autofagia en las células HCT 116 y HT-29 al aumentar p62, aumentar la expresión de LC3-I y reducir la expresión de LC3-II, induciendo la apoptosis e inhibiendo la proliferación de las células cancerosas. Esto demuestra que los compuestos de G. lucidum pueden modular la autofagia de forma diferente.[98] Además, el polisacárido de G. lucidum (GLP) indujo la autofagia en las células cancerosas al aumentar los niveles de LC3-II y la formación de autofagosomas, al tiempo que interrumpió el flujo autofágico al bloquear la fusión de los autofagosomas y los lisosomas. Este bloqueo provocó la acumulación de autofagosomas, lo que desencadenó la apoptosis a través de la vía MAPK/ERK e inhibió el crecimiento tumoral.[95] Además, Antrodia cinnamomea mostró potentes efectos anticancerígenos en la línea celular de CCR HCT 116. Indujo la muerte celular autofágica al aumentar la expresión del marcador del estrés del retículo endoplásmico CHOP y su gen aguas abajo TRB3, lo que provocó la desfosforilación de Akt y mTOR y una supresión significativa del crecimiento tumoral in vivo en el CCR.[99]
Antrodia salmonea indujo la autofagia en las células de cáncer de colon SW620 al inhibir la señalización de Akt/mTOR, NF-B, ?-catenina y modular los marcadores de la autofagia (acumulación de LC3-II, activación de p62/SQSTM1, inactivación de ATG4B, formación de AVO y alteración de Beclin-1/Bcl-2), lo que mejoró la autofagia con un efecto citoprotector.[100] Las nanopartículas de selenio derivadas de Pleurotus tuber-regium indujeron la autofagia en las células de CCR HCT 116 al elevar los niveles de LC3-II y beclin-1 y reducir la expresión de p62/SQSTM1, lo que provocó la muerte de las células cancerosas y destacó su potencial en la terapia anti-CCR.[101] Amex7, una combinación de extractos de siete hongos medicinales (Phellinus linteus, Grifola frondosa, Hericium erinaceum, Lentinula edodes, Sparassis crispa, Trametes versicolor y Cordyceps militaris), elevó la expresión de p62 y LC3A/B-II en las células HT-29, lo que promovió la autofagia y mejoró su efecto anticancerígeno.[102] Lentinan, derivado de Lentinus edodes, indujo la autofagia en las células HT-29 al reducir p62 y aumentar los niveles de LC3-II, un proceso mediado por el estrés del retículo endoplásmico. Esto provocó la muerte celular autofágica, lo que inhibió el CCR en modelos celulares y animales.[103]
Cáncer gástrico
El cáncer gástrico (CG), una neoplasia epitelial importante que se origina en el estómago, se caracteriza por su complejidad biológica y está influenciado por numerosos factores de riesgo.[104] En 2020, representó aproximadamente 1,09 millones de nuevos casos y 770.000 muertes a nivel mundial.[105] En la actualidad, el CG es la tercera causa principal de muerte por cáncer y el quinto cáncer más prevalente en el mundo.[106] Varios estudios han demostrado que los hongos pueden inhibir el CG al inducir la autofagia, lo que sirve como un posible mecanismo de supresión del cáncer [Figura 5].
Un extracto metanólico de los cuerpos fructíferos de G. lucidum inhibió el crecimiento de las líneas celulares de CG humano AGS al aumentar la expresión del marcador de autofagia LC3-II y mejorar la formación de autofagosomas, como lo demuestra el etiquetado con monodansil cadaverina.[27] Además, el mismo extracto metanólico indujo aún más la autofagia en las células tumorales gástricas AGS al promover la formación de autofagosomas, mejorar los niveles de LC3-II y reducir la expresión de p62, lo que indica la reducción mediada por la autofagia del crecimiento celular.[107] De manera similar, un extracto metanólico frío (20 °C) de G. lucidum indujo la autofagia en las células AGS al aumentar la formación de autofagosomas, lo que contribuyó a la inhibición del cáncer.[108] Lz-8 recombinante, derivado de G. lucidum, indujo la muerte celular autofágica a través del estrés del retículo endoplásmico en las células de CG humano (SGC-7901). Esto se evidenció por un aumento de los niveles de LC3, tanto a nivel de proteínas como de ARNm, lo que apoya su papel en la supresión del cáncer a través de la autofagia.[109] Además, el extracto etanólico de Lactarius deterrimus (LDE) inhibió el crecimiento de las células AGS al tiempo que desencadenó reorganizaciones del citoesqueleto que condujeron a la autofagia, lo que suprimió aún más la progresión del cáncer.[110] Hispidina, un compuesto fenólico aislado de Phellinus linteus, induce la muerte celular autofágica y necrótica en las células SGC-7901 y GES-1 al inhibir la polimerización de la tubulina, lo que promueve aún más la muerte de las células cancerosas.[111] Además, la N6-(2-hidroxietil)-adenosina, un derivado de las especies Cordyceps, promovió la muerte celular autofágica en las células SGC-7901 al aumentar la expresión de LC3-II, reducir la expresión de p62 y aumentar los niveles de ATG5, ATG12 y Beclin1, lo que indica aún más la apoptosis mediada por la autofagia y la supresión del cáncer.[112] LP1, derivado de Lentinula edodes, también desencadenó la autofagia en las células de CG humano al promover la formación de autofagosomas y convertir LC3I en LC3II, lo que contribuyó a la supresión del cáncer.[113] Además, latcripin-7A, otro péptido de Lentinula edodes, inhibió el crecimiento de las células SGC-7901 y BGC-823 al suprimir la vía PI3K/Akt/mTOR, lo que indujo la autofagia y la inhibición del cáncer.[114]
Cáncer de mama
El cáncer de mama es uno de los cánceres más prevalentes a nivel mundial, y representa aproximadamente el 25 % de todos los casos de cáncer en mujeres y contribuye a alrededor del 15 % de las muertes relacionadas con el cáncer en mujeres.[115],[116] En 2023, se notificaron en los Estados Unidos unos 300.590 nuevos casos y 43.700 muertes por cáncer de mama.[117] La autofagia desempeña un papel dual en el cáncer de mama: apoya la supervivencia tumoral o induce la muerte celular, según el contexto celular.[118] En particular, los hongos con propiedades moduladoras de la autofagia inhiben eficazmente el crecimiento de las células cancerosas de mama [Figura 6].
El extracto etanólico del hongo Chaga (Inonotus obliquus), ampliamente utilizado en la alimentación y la medicina, induce la autofagia en las líneas celulares de cáncer de mama MDA-MB-231, MDA-MB-468 y MCF7 al inhibir la vía mTOR/S6K.[119] El extracto estimuló la activación de AMPK, lo que provocó la inhibición de mTOR, un controlador vital del crecimiento y la proliferación celular. Esta supresión indujo la autofagia, promoviendo la degradación de los materiales celulares y reduciendo potencialmente el crecimiento y la supervivencia de las células cancerosas.[120]
Trametes robiniophila (Huaier) suprime la vía de señalización mTOR/S6K, desencadenando la autofagia y degradando los componentes celulares. Este proceso reduce el crecimiento tumoral y promueve la muerte celular autofágica, lo que destaca el potencial de Huaier como tratamiento complementario.[121] Además, los polisacáridos derivados de Trametes robiniophila Murr exhibieron efectos supresores de tumores al inducir la autofagia. Este proceso condujo a la degradación de Snail, un factor de transcripción crítico involucrado en la transición epitelio-mesenquimal (EMT). Los polisacáridos promovieron la autofagia, suprimieron la EMT e inhibieron la invasión y la metástasis de las células cancerosas, como se demostró in vivo en ratones Balb/c y in vitro en las células cancerosas MDA-MB-231 y 4T-1.[122]
Antrodia salmonea inhibió la progresión del cáncer al inducir la autofagia y la apoptosis. En las células MDA-MB-231, aumentó la LC3-II, reguló positivamente ATG7, inhibió mTOR, lo que provocó disfunción mitocondrial y suprimió el crecimiento tumoral en ratones desnudos con xenoinjertos.[123] Además, A. salmonea demostró su potencial para prevenir el cáncer al inducir la autofagia, como se evidenció in vitro e in vivo. Los hallazgos indicaron que la citotoxicidad inducida por A. salmonea implicó la detención del ciclo celular en G2 en las células MDA-MB-231, caracterizada por una reducción de las proteínas ciclina B1, A y E. La prevención de esta detención del ciclo celular mediante N-acetilcisteína (NAC) sugirió que la acumulación de ROS desempeñó un papel importante.[99] Además, el tratamiento con A. salmonea disminuyó la expresión de COX-2 e indujo la escisión de la poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP), lo que el pretratamiento con NAC revirtió, lo que apoya aún más la participación del estrés oxidativo en la regulación del ciclo celular mediada por A. salmonea y la supresión tumoral en ratones con xenoinjertos. G. lucidum, disuelto en DMSO, indujo la autofagia en las células MCF7 y MDA-MB-231 al aumentar los niveles de Beclin-1, LC3 y p62, inhibiendo la proliferación de las células tumorales y provocando la detención del ciclo celular en G2, suprimiendo así el crecimiento tumoral.[124] De manera similar, la combinación de una pequeña dosis de 5-fluorouracilo (5-FU) con el extracto etanólico de los cuerpos fructíferos de Phellinus linteus, otro hongo medicinal, mejoró la respuesta autofágica en las células de cáncer de mama triple negativo humano (MDA-MB-231). Esta combinación indujo la muerte celular a través de la autofagia, mejoró la conversión de LC3-I a LC3-II, promovió la formación de orgánulos vesiculares ácidos (AVO) y facilitó la visualización de numerosas vacuolas de doble membrana a nivel ultraestructural. La combinación de Phellinus linteus con 5-FU presenta una estrategia prometedora para mejorar la supresión tumoral mediada por la autofagia al inhibir la proliferación celular e inducir la detención del ciclo celular en la terapia.[125] Además, Lentinus edodes mostró efectos terapéuticos significativos a través de su polisacárido bioactivo Lentinan, que indujo la autofagia al modular LC3, p62 y Beclin-1 en los tejidos tumorales de ratones BALB/c-nu y células MCF7.[126] Además, latcripin-7A, otro compuesto bioactivo de Lentinus edodes, promovió la autofagia al aumentar la expresión de Beclin-1, las proteínas ATG y LC3 I/II, al tiempo que disminuía los niveles de p62 en las células MCF7 y MDA-MB-231.[127] En particular, Zhu et al. demostraron que el componente bioactivo ?-Glucano, derivado del mismo hongo, indujo la muerte celular autofágica en las células de cáncer de mama humano T47D al suprimir la expresión de Nur77, inhibir la señalización Akt/mTOR y modular las vías inflamatorias.[128] En conjunto, Lentinus edodes suprime el cáncer de mama a través de la autofagia, la apoptosis y la modulación de la inflamación. De manera similar, los polisacáridos de Ganoderma applanatum activan la señalización MAPK/ERK, induciendo la autofagia en las células MCF7, suprimiendo el crecimiento tumoral y demostrando su potencial terapéutico.[129]
Cáncer de hígado
El cáncer de hígado se clasifica como el sexto cáncer más común en el mundo y tiene una amplia distribución geográfica, particularmente en el África subsahariana, el este y el sudeste de Asia y Melanesia.[130],[131] Según GLOBOCAN 2020, se prevé que los casos de cáncer de hígado primario aumenten en un 55 %, con un aumento del 56,4 % en las muertes relacionadas para 2040.[132] Se ha demostrado que los hongos influyen en el cáncer de hígado a través de la modulación de la autofagia, un proceso que puede suprimir el desarrollo tumoral o apoyar la supervivencia de las células cancerosas en condiciones de estrés.[133]
Un extracto de los cuerpos fructíferos de Hypsizygus marmoreus indujo la muerte mediada por la autofagia en las células de cáncer de hígado Hep 3B al convertir LC3-I en LC3-II y regular positivamente p62, lo que demuestra el papel supresor de tumores de la autofagia a través de la degradación celular.[134] Además, el extracto de Inonotus baumii activa la autofagia en las células de cáncer de hígado (SMMC-7721) y en ratones desnudos a través de las vías AMPK/mTOR/ULK1, aumentando LC3-II y disminuyendo p62, lo que conduce a la muerte celular autofágica y la inhibición del crecimiento tumoral.[135]
Además, el extracto de polvo de esporas de G. lucidum exhibió efectos anticancerígenos significativos en las células HepG2 y Huh6, así como en ratones BALB/c, al suprimir la O-GlcNAcilación de RACK1 (receptor para la cinasa C activada 1). Esta supresión condujo a una reducción de la expresión de RACK1 y moduló la autofagia, la malignidad y las respuestas inmunitarias, lo que destaca el potencial del extracto como agente terapéutico para el hepatoblastoma.[136] Además, la extracción con agua fría de los cuerpos fructíferos frescos de Grifola frondosa indujo la autofagia en ratones BALB/c atímicos machos de 5 semanas, así como en las líneas celulares de carcinoma hepatocelular humano (CHC) Hep3B, HA22T y Huh7. Este efecto fue mediado por la activación de las vías JNK y la inhibición de PI3K, lo que provocó la supresión de la proliferación celular in vitro y la reducción del crecimiento tumoral in vivo.[137],[138] Además, el polisacárido de Grifola frondosa (GEP) combinado con vitamina C indujo la autofagia en las células de hepatoma SMMC-7721 y HepG2 al aumentar la expresión de Beclin-1 y LC3II e inhibir las vías de señalización PI3K/Akt/mTOR/p70S6K.[139][135] Además, GFP aislado del mismo hongo indujo la autofagia en ratones Balb/c cuando se combinó con vitamina C. Aquí, se implicó a la autofagia en la supresión del cáncer al interrumpir las vías de supervivencia y promover la degradación de las células cancerosas.[138] Además, la lectina de Agrocybe aegerita indujo la autofagia en el cáncer de hígado al promover la acumulación de LC3II, la formación de puntos EGFP-LC3, el desarrollo de AVO y la creación de autofagosomas. Esta autofagia mejoró la apoptosis, suprimiendo la viabilidad de las células cancerosas y contribuyendo a la reducción del crecimiento tumoral.[140] Además, la armillaridina, presente en el hongo comestible y medicinal Armillaria mellea, causó la autofagia al promover la agregación de LC3 y la conversión de LC3-I a LC3-II en HepG2 CHC, HA22T y Huh7, lo que provocó la muerte celular.[141] El ácido eburicoico de los cuerpos fructíferos de Antrodia cinnamomea suprimió el cáncer de hígado al inducir la autofagia. Activó la fosforilación de Beclin-1, JNK y las vías de Bcl-2, lo que desencadenó la muerte celular mediada por el estrés del RE y promovió la degradación autofágica de las células cancerosas dañadas, reduciendo la proliferación.[142]
Cáncer de ovario
El cáncer de ovario (CO) se clasifica como el séptimo cáncer más común entre las mujeres en todo el mundo. A menudo es asintomático en sus etapas iniciales, lo que dificulta su detección, y se asocia con una alta tasa de mortalidad, y se encuentra entre los cánceres ginecológicos más mortales junto con los cánceres uterinos y cervicales. El CO afecta principalmente a mujeres de 65 años o más.[143] A nivel mundial, se estima que causa más de 150 000 muertes anualmente, mientras que en los EE. UU. se proyectaron aproximadamente 13 270 muertes en 2023.[144],[145]
Yang et al. demostraron que los compuestos bioactivos (ergostanos, lanostanos, naftoquinonas y polifenoles) de los hifas de los extractos acuosos de Antrodia salmonea desencadenaron la muerte celular mediada por la autofagia en las células de CO (SKOV-3 y A2780). Esto se evidenció por el aumento de LC3-II, los puntos GFP-LC3 y la formación de AVO, junto con la activación de p62, la supresión de ATG4B, la regulación positiva de ATG7 y la alteración de Beclin-1/Bcl-2, lo que inhibió la progresión del cáncer y la resistencia a la autofagia.[146] De manera similar, la grifolina, un metabolito secundario aislado del hongo comestible Albatrellus confluens (trufa del norte), estimula la supresión tumoral mediada por la autofagia en las líneas celulares de CO SKOV-3 y A2780 al inhibir los componentes clave de la vía Akt/mTOR, incluidos p-Akt, p-mTOR, p-p70S6K y p-4E-BP1, al tiempo que regula positivamente los biomarcadores de autofagia LC3B, ATG7 y Beclin-1.[147] Ma, Rui et al. encontraron que el ácido poricoico A de Poria cocos inhibe la señalización mTOR/p70S6K, aumenta los niveles de LC3-I/II, promueve la autofagia y suprime la viabilidad, la migración y la invasión de las células SKOV-3, además de reducir el peso tumoral en ratones.[148] Sin embargo, en las líneas celulares de CO humano A2780, OVCAR3, SKOV3, TOV112D y HEK293, la cordicepina, un derivado de la adenosina extraído de C. militaris, puede causar la destrucción celular autofágica a través de la cascada de señalización ENT1-AMPK-mTOR. Además, el extracto metanólico de C. militaris, junto con la cordicepina, demuestra la eficacia in vivo en los modelos de ratones BALB/c desnudos al activar AMPK a través del transporte ENT1.[149] Esta activación conduce a la muerte celular autofágica aguas abajo, lo que contribuye a la supresión del cáncer de ovario. En particular, la coenzima Q de Antrodia camphorata induce la autofagia en las células SKOV-3 como una respuesta citoprotectora, que se caracteriza por el aumento de LC3-II, los puntos GFP-LC3, los AVO y la alteración de Beclin-1/Bcl-2. Esta autofagia pro-supervivencia puede reducir la eficacia terapéutica de CoQ al ayudar a las células cancerosas a resistir la apoptosis.[150]
Cáncer cervical
El cáncer cervical es el cuarto cáncer más común en las mujeres y la tercera causa principal de muerte relacionada con el cáncer en los países de ingresos bajos y medios.[151] En los Estados Unidos, se registraron 13 820 nuevos casos y 4360 muertes por cáncer cervical para 2024.[152]
Por ejemplo, el extracto acuoso de Sanghuangporus baumii inhibe el crecimiento tumoral en las células de cáncer cervical U14 en ratones Kunming hembra al regular positivamente los genes relacionados con la autofagia (GABARAP, VMP1, VAMP8 y STX17) y aumentar las proporciones de LC3II/LC3I.[153] El extracto etanólico de Lenzites betulina promueve la autofagia en las células HeLa, lo que provoca la detención del ciclo celular, la reducción de la invasión y la inhibición del crecimiento tumoral; su compuesto 4'-hidroxi-6-metoxiaurona reduce la resistencia a los fármacos al dirigirse a la P-glucoproteína.[154] Además, los extractos solubles en agua del micelio de Pleurotus ostreatus y Pleurotus eryngii inducen la muerte celular autofágica en las células de cáncer cervical SiHa a través de la vía del estrés del RE-mitocondrial.[155] Estos hongos utilizan varios mecanismos de autofagia para suprimir la progresión del cáncer cervical.
Glioblastoma
En el glioblastoma, los compuestos presentes en los hongos, como la cordicepina, el ácido cordicépico y la coenzima Q10, regulan la autofagia de manera diferente. La cordicepina, proveniente de Cordyceps, activa la autofagia en las células SH-SY5Y y U-251, promoviendo la supervivencia de las células cancerosas al ayudarles a evadir la apoptosis a través de un aumento en la expresión de LC3I/II.[156] Por el contrario, Cordyceps militaris y su fermentación micelial inducen la autofagia y la apoptosis en las células de glioblastoma GBM8401 y U-87MG al reducir la expresión de Bcl-2 e inhibir la vía Akt-mTOR, utilizando la autofagia para suprimir el cáncer y promover la muerte celular.[157] De manera similar, la coenzima Q0, proveniente de Antrodia camphorata, induce la autofagia y la apoptosis en las células de glioblastoma U87MG y GBM8401 al inhibir la vía PI3K/Akt/mTOR y desencadenar la citotoxicidad mediada por ROS.[158] Por lo tanto, aunque la cordicepina inicialmente promueve la supervivencia de las células cancerosas al regular la autofagia, Cordyceps militaris y la coenzima Q10 explotan la autofagia para inducir la apoptosis y suprimir el glioblastoma, lo que demuestra el papel dual de la autofagia en la progresión del cáncer y la terapia.
Cáncer de piel
Los compuestos derivados de los hongos suprimen el cáncer de piel al regular la autofagia. El extracto de Trametes versicolor induce la autofagia en las células de melanoma SK-MEL-5, aumentando la expresión de LC3-II y los puntos de control inmunitario, al tiempo que inhibe la migración.[159] GA-DM, proveniente de G. lucidum, promueve la autofagia y la apoptosis en las células de melanoma al aumentar la expresión de Beclin-1 y LC3.[160]
Cordyceps militaris, administrado a través de nanopartículas, estimula la autofagia para reducir el estrés oxidativo y favorecer la regeneración de los fibroblastos, lo que podría inhibir el crecimiento del cáncer.[161]
Cáncer de próstata
La cordicepina induce la autofagia en las células de cáncer de próstata LNCaP, como lo demuestra el aumento en la formación de puntos de LC3, la acumulación de LC3-II y la mejora del flujo autofágico. Cuando el flujo autofágico se bloquea con bafilomicina A1, las células sufren muerte celular por apoptosis, lo que sugiere que la autofagia inducida por la cordicepina funciona como un mecanismo de supervivencia en estas células cancerosas.[162] El resveratrol, un compuesto bioactivo derivado de los cuerpos fructíferos de Pleurotus florida, induce la muerte celular mediada por la autofagia en las líneas celulares de cáncer de próstata DU145 y PC3. Este efecto se produce a través del agotamiento de las reservas de calcio del RE y la inhibición de la entrada de calcio dependiente del estímulo (SOCE), lo que conduce a la activación de AMPK y la supresión de la vía de señalización AKT/mTOR.[163] GA-DM, un compuesto proveniente de G. lucidum, suprime el cáncer de próstata al inducir simultáneamente la autofagia y la apoptosis a través de Beclin-1, Atg5, junto con la modulación de la relación Bax/Bcl-2. También mejora las respuestas inmunitarias a través de la regulación al alza de las moléculas HLA de clase II. Sin embargo, en condiciones de estrés del RE, el exceso de autofagia puede paradójicamente favorecer la supervivencia tumoral.[164]
Leucemia
Los extractos etanólicos de Ganoderma tsugae inducen una autofagia protectora en las células de leucemia K562 al aumentar la expresión de LC3-II, interrumpir el complejo Beclin-1/Bcl-2 y promover la formación de AVO. Si bien esto suprime la viabilidad celular, también puede contribuir a la supervivencia de las células cancerosas a través de la autofagia.[165] En contraste, el ácido poricoico A, proveniente de Poria cocos, induce la autofagia en las células de leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA-T) al modular las vías de señalización AMPK/mTOR y LC3, lo que provoca una reducción de la viabilidad de las células cancerosas y la detención del ciclo celular.[166] Además, un extracto de polisacáridos proveniente de Inonotus taiwanensis inhibe la autofagia en las células de leucemia THP-1 al disminuir los niveles de LC3-II. Esta inhibición mejora la apoptosis inducida por WSPIS y evita que las células de leucemia utilicen la autofagia como un mecanismo de supervivencia.[167]
Cáncer de páncreas
Inhibir la autofagia utilizando compuestos derivados de hongos muestra ser prometedor para el tratamiento del cáncer de páncreas avanzado, donde las células dependen de la autofagia para la supervivencia y la resistencia a la quimioterapia. El 4-acetilantroquinol B (4-AAQB) proveniente de Taiwanofungus camphoratus, Fudan-Yueyang proveniente de G. lucidum y el antroquinol proveniente de Antrodia camphorata inhiben la autofagia y mejoran la muerte celular del cáncer. El 4-AAQB también aumenta la eficacia de la gemcitabina al bloquear la vía de señalización PI3K/Akt/MDR1 mediada por el receptor para productos finales de glicación avanzada (RAGE)/HMGB1 en las células MiaPaCa-2.[168] Aunque Fudan-Yueyang previno la fusión autofagosoma-lisosoma en las células PANC-1 y BxPC-3, lo que condujo a la apoptosis.[169] El antroquinol bloqueó la actividad de mTOR a través de la vía PI3K/Akt en las células PANC-1 y AsPC-1, induciendo la apoptosis y la senescencia.[170] Aunque la autofagia inicialmente suprime los tumores al mantener la homeostasis, más tarde contribuye al crecimiento del cáncer y la resistencia a la terapia. El direccionamiento de la inhibición de la autofagia con compuestos derivados de hongos suprime la progresión del cáncer de páncreas y mejora la eficacia del tratamiento convencional, lo que ofrece una terapia prometedora.
Cáncer de cabeza y cuello
En el cáncer de cabeza y cuello, Antrodia salmonea suprime el crecimiento tumoral al regular la autofagia. En las células de carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (CCEC) con sobreexpresión de Twist, el caldo fermentado de A. salmonea aumenta la expresión de LC3-I/II, la formación de AVO ácidos y p62, promoviendo la apoptosis inducida por la autofagia y reduciendo el tamaño del tumor en ratones xenoinjertados.[171] Por ejemplo, el hongo medicinal Antrodia cinnamomea contiene YMGKI-1, un derivado de ácido maleico y succínico aislado de sus micelios. YMGKI-1 induce la muerte celular autofágica en las células iniciadoras de cáncer de cabeza y cuello (CCEC) al activar AMPK e inhibir la vía PI3K-mTOR. Esto causa un aumento dependiente de la dosis en los AVO y una mayor relación LC3-II/LC3-I, promoviendo así la muerte celular autofágica.[172] Además, Antrodia camphorata produce coenzima Q10, promoviendo la muerte celular autofágica en las células FaDu-TWIST1 a través de la acumulación de LC3-II y la formación de AVO, reduciendo el crecimiento tumoral en ratones.[173]
Cáncer urotelial
En el cáncer urotelial, la combinación de FIP-gts de Ganoderma tsugae con cloroquina induce la muerte celular dependiente de la autofagia e independiente de la caspasa, lo que provoca la acumulación de autofagosomas y la activación de LC3-II, resensibilizando las células cancerosas resistentes a la cisplatina al tratamiento.[174]
Cáncer esofágico
Finalmente, en el carcinoma de células escamosas esofágico (CCEE), el ácido ganodérico D proveniente de G. lucidum induce la muerte celular autofágica en las células EC9706 y Eca109 al reducir la expresión de proteínas fosforiladas en la vía PI3K/Akt/mTOR y mejorar la formación de autofagosomas, lo que ofrece un enfoque terapéutico prometedor a través de la sinergia entre la autofagia y la apoptosis.[175]
Cáncer de pulmón
El cáncer de pulmón es la principal causa de muerte relacionada con el cáncer en todo el mundo, y representa el 18,4% de todas esas muertes. En los Estados Unidos, se proyectó que en 2022 habría unos 236.740 nuevos casos y 130.180 muertes por cáncer de pulmón.[81] Estudios recientes han demostrado que varios compuestos moduladores de la autofagia aislados de hongos pueden inhibir la proliferación de células cancerosas de pulmón a través de múltiples vías de señalización [Figura 3].[16]
GA-DM, un compuesto proveniente de G. lucidum, inhibe la proliferación de las células A549 y NCI–H460 de CPNP al activar la autofagia y la apoptosis a través de la vía PI3K/Akt/mTOR. La autofagia desempeña un papel proapoptótico, ya que su supresión disminuye los efectos apoptóticos de GA-DM.[82] GaH, un prostanoides natural aislado de G. luteomarginatum, bloqueó la proliferación de las células A549 y H1299 de manera dependiente del tiempo y la concentración. Activó AMPK y aumentó la expresión de p53, Beclin-1 y LC3B, induciendo así la autofagia en las líneas celulares de cáncer de pulmón A549 y H1299.[83] Antrodin C, proveniente de T. camphoratus, redujo la proliferación y la invasión en las células SPCA-1 al activar la autofagia a través de la vía Akt-mTOR, independientemente de AMPK. La inhibición de la autofagia con cloroquina aumentó la apoptosis, lo que sugiere que la autofagia tenía un papel protector.[84] Wang et al. también informaron sobre el papel citoprotector de la autofagia en las células de cáncer de pulmón A549 tratadas con antrodin C.[85] La cordicepina (el componente activo principal de C. militaris) redujo significativamente la viabilidad celular de las líneas celulares H1792, H1299, H460, H157 y A549 de manera dependiente de la dosis, donde activó la autofagia proapoptótica y causó la interrupción de la proteína inhibidora similar a FLICE, isoforma larga (c-FLIPL) inducida por la autofagia.[86] Astragurkurol, un terpeno proveniente de Astraeus hygrometricus, inhibe el crecimiento y la migración de las células de cáncer de pulmón A549 al inducir la autofagia (a través de la formación de AVO, la regulación al alza de beclin-1 y Atg7, la reducción de p62 y la inactivación de la vía PI3K/Akt). La inhibición de la autofagia redujo la apoptosis, lo que demostró su papel protector. También suprimió la progresión tumoral en un modelo de xenoinjerto ex vivo.[87] PN50G, un polisacárido proveniente de P. nebrodensis, inhibió la proliferación de las células A549 y redujo el volumen y el peso del tumor de manera dependiente de la dosis. Indujo la autofagia al aumentar la expresión de beclin 1 y promover la conversión de LC3-I a LC3-II.[88] PFAP, una proteína antitumoral proveniente de Pleurotus ferulae lanzi, suprime mTOR en las células A549 de CPNP, activando la autofagia y aumentando la expresión de P62, LC3 II/I y proteínas relacionadas. También demostró una reducción del crecimiento tumoral en un modelo de ratón xenoinjertado in vivo. GMI, una proteína proveniente de G. microsporum, desencadenó la muerte celular autofágica en las células de cáncer de pulmón A549 al mejorar la conversión de LC3, reducir p53 y activar una vía mediada por el calcio. También inhibió el crecimiento tumoral y reguló la autofagia en un modelo de xenoinjerto A549 in vivo.[89] GMI inhibió la vía PI3K/Akt/mTOR, indujo la autofagia y la apoptosis en las células de cáncer de pulmón resistentes a múltiples fármacos y redujo el crecimiento tumoral en ratones xenoinjertados a través de la autofagia y la apoptosis, independientemente de la sobreexpresión de la glicoproteína P.[90],[91] Hsin et al. demostraron que GMI activó principalmente la autofagia a través de la vía PKB en las células de cáncer de pulmón A549 y CaLu-1, con mTOR desempeñando un papel en la autofagia inducida por GMI.[92] Latcripin-1 (LP1), una nueva micoproteína antitumoral proveniente de Lentinula edodes, detuvo el crecimiento e indujo la autofagia en las células A549.[93]
Cáncer colorrectal
El cáncer colorrectal (CCR) es el tercer cáncer más común en el mundo y la segunda causa principal de muerte relacionada con el cáncer, con más de 1,8 millones de nuevos casos y 881.000 muertes notificadas en 2018. Se prevé que su incidencia aumente en un 60% para 2030.[94] Se ha demostrado que varios compuestos moduladores de la autofagia aislados de varios hongos inhiben el crecimiento de las células cancerosas colorrectales a través de diversas vías de señalización [Figura 4].[95]
G. lucidum triterpene extract (GLT) suprimió la progresión de las células de cáncer de colon humano (HT-29) e inhibió el crecimiento tumoral del xenoinjerto mediante la inducción de la autofagia. Esto se logró inhibiendo la vía de la proteína quinasa activada por mitógenos p38 (MAPK), aumentando la expresión de Beclin-1 y LC3, y reduciendo la fosforilación de p38 MAPK, logrando así la inhibición del cáncer a través de la autofagia.[96] El extracto del cuerpo fructífero de G. lucidum (GLE) indujo la autofagia en las células de cáncer colorrectal HCT 116 mediante la modulación de los principales marcadores de autofagia (Beclin-1, LC3B/LC3A, p-mTOR, ATG5 y mTOR total). Esto redujo la proliferación celular in vitro y disminuyó el peso y el volumen del tumor in vivo, contribuyendo a la supresión del cáncer.[97]
G. lucidum ribonuclease (GLR) suprimió la autofagia en las células HCT 116 y HT-29 al aumentar p62, aumentar la expresión de LC3-I y disminuir la expresión de LC3-II, induciendo la apoptosis e inhibiendo la proliferación de las células cancerosas. Esto demuestra que los compuestos de G. lucidum pueden modular diferencialmente la autofagia.[98] Además, el polisacárido de G. lucidum (GLP) indujo la autofagia en las células cancerosas al aumentar los niveles de LC3-II y la formación de autofagosomas, al tiempo que interrumpió el flujo autofágico al bloquear la fusión de autofagosomas y lisosomas. Este bloqueo condujo a la acumulación de autofagosomas, desencadenando la apoptosis a través de la vía MAPK/ERK e inhibiendo el crecimiento tumoral.[95] Además, Antrodia cinnamomea mostró potentes efectos anticancerígenos en la línea celular de cáncer colorrectal HCT 116. Indujo la muerte celular autofágica al aumentar la expresión del marcador de estrés del retículo endoplásmico CHOP y su gen aguas abajo TRB3, lo que condujo a la desfosforilación de Akt y mTOR y a una supresión significativa del crecimiento tumoral in vivo en el cáncer colorrectal.[99]
Antrodia salmonea indujo la autofagia en las células de cáncer de colon SW620 al inhibir la señalización Akt/mTOR, NF-κB, ?-catenina y modular los marcadores de autofagia (acumulación de LC3-II, activación de p62/SQSTM1, inactivación de ATG4B, formación de AVO y alteración de Beclin-1/Bcl-2), mejorando la autofagia con un efecto citoprotector.[100] Las nanopartículas de selenio derivadas de Pleurotus tuber-regium indujeron la autofagia en las células de cáncer colorrectal HCT 116 al elevar los niveles de LC3-II y beclin-1 y reducir la expresión de p62/SQSTM1, lo que condujo a la muerte de las células cancerosas y destacó su potencial en la terapia anti-CRC.[101] Amex7, una combinación de extractos de siete hongos medicinales (Phellinus linteus, Grifola frondosa, Hericium erinaceum, Lentinula edodes, Sparassis crispa, Trametes versicolor y Cordyceps militaris), elevó la expresión de p62 y LC3A/B-II en las células HT-29, promoviendo la autofagia y mejorando su efecto anticancerígeno.[102] Lentinan, derivado de Lentinus edodes, indujo la autofagia en las células HT-29 al reducir p62 y aumentar los niveles de LC3-II, mediado por el estrés del retículo endoplásmico. Esto condujo a la muerte celular autofágica, inhibiendo el cáncer colorrectal en modelos celulares y animales.[103]
Cáncer gástrico
El cáncer gástrico (CG), una de las principales neoplasias epiteliales que se originan en el estómago, se caracteriza por su complejidad biológica y está influenciado por numerosos factores de riesgo.[104] En 2020, representó aproximadamente 1,09 millones de nuevos casos y 0,77 millones de muertes a nivel mundial.[105] Actualmente, el CG ocupa el tercer lugar entre las principales causas de muerte relacionada con el cáncer y el quinto cáncer más prevalente en el mundo.[106] Varios estudios han demostrado que los hongos pueden inhibir el CG al inducir la autofagia, lo que sirve como un posible mecanismo de supresión del cáncer [Figura 5].
Un extracto metanólico de los cuerpos fructíferos de G. lucidum inhibió el crecimiento de las líneas celulares de CG humano AGS al aumentar la expresión del marcador de autofagia LC3-II y mejorar la formación de autofagosomas, como lo demuestra el etiquetado con monodansil cadaverina.[27] Además, el mismo extracto metanólico indujo aún más la autofagia en las células tumorales gástricas AGS al promover la formación de autofagosomas, mejorar los niveles de LC3-II y reducir la expresión de p62, lo que indica la reducción mediada por la autofagia del crecimiento celular.[107] De manera similar, un extracto metanólico frío (20 °C) de G. lucidum indujo la autofagia en las células AGS al aumentar la formación de autofagosomas, lo que contribuyó a la inhibición del cáncer.[108] Lz-8 recombinante, derivado de G. lucidum, indujo la muerte celular autofágica a través del estrés del retículo endoplásmico en las células de CG humano (SGC-7901). Esto se evidenció por un aumento en los niveles de LC3, tanto a nivel de proteínas como de ARNm, lo que respalda su papel en la supresión del cáncer a través de la autofagia.[109] Además, el extracto etanólico de Lactarius deterrimus (LDE) inhibió el crecimiento de las células AGS al tiempo que desencadenó reorganizaciones del citoesqueleto que condujeron a la autofagia, suprimiendo aún más la progresión del cáncer.[110] Hispidin, un compuesto fenólico aislado de Phellinus linteus, induce la muerte celular autofágica y necrótica en las células SGC-7901 y GES-1 mediante la permeabilización de la membrana lisosomal al inhibir la polimerización de la tubulina, lo que promueve aún más la muerte de las células cancerosas.[111] Además, N6-(2-hidroxietil)-adenosina, un derivado de las especies Cordyceps, promovió la muerte celular autofágica en las células SGC-7901 al aumentar la expresión de LC3-II, disminuir la expresión de p62 y aumentar los niveles de ATG5, ATG12 y Beclin1, lo que indica aún más la apoptosis mediada por la autofagia y la supresión del cáncer.[112] LP1, derivado de Lentinula edodes, también desencadenó la autofagia en las células de CG humano al promover la formación de autofagosomas y convertir LC3I en LC3II, lo que contribuyó a la supresión del cáncer.[113] Además, latcripin-7A, otra proteína de Lentinula edodes, inhibió el crecimiento de las células SGC-7901 y BGC-823 al suprimir la vía PI3K/Akt/mTOR, induciendo así la autofagia y la inhibición del cáncer.[114]
Cáncer de mama
El cáncer de mama es uno de los cánceres más prevalentes a nivel mundial, y representa aproximadamente el 25% de todos los casos de cáncer en mujeres y contribuye a alrededor del 15% de las muertes relacionadas con el cáncer en mujeres.[115],[116] En 2023, Estados Unidos informó un estimado de 300.590 nuevos casos y 43.700 muertes debido al cáncer de mama.[117] La autofagia desempeña un papel dual en el cáncer de mama: apoya la supervivencia del tumor o induce la muerte celular, dependiendo del contexto celular.[118] En particular, los hongos con propiedades moduladoras de la autofagia inhiben eficazmente el crecimiento de las células cancerosas de mama [Figura 6].
El extracto etanólico del hongo Chaga (Inonotus obliquus), ampliamente utilizado en alimentos y medicina, induce la autofagia en las líneas celulares de cáncer de mama MDA-MB-231, MDA-MB-468 y MCF7 al inhibir la vía mTOR/S6K.[119] El extracto estimuló la activación de AMPK, lo que provocó la inhibición de mTOR, un controlador vital del crecimiento y la proliferación celular. Esta supresión indujo la autofagia, promoviendo la descomposición de los materiales celulares y reduciendo potencialmente el crecimiento y la supervivencia de las células cancerosas.[120]
Trametes robiniophila (Huaier) suprime la vía de señalización mTOR/S6K, lo que desencadena la autofagia y degrada los componentes celulares. Este proceso reduce el crecimiento tumoral y promueve la muerte celular autofágica, lo que destaca el potencial de Huaier como tratamiento complementario.[121] Además, los polisacáridos derivados de Trametes robiniophila Murr exhibieron efectos supresores de tumores al inducir la autofagia. Este proceso condujo a la degradación de Snail, un factor de transcripción crítico involucrado en la transición epitelio-mesenquimal (TEM). Los polisacáridos promovieron la autofagia, suprimieron la TEM e inhibieron la invasión y la metástasis de las células cancerosas, como se demostró in vivo en ratones Balb/c y in vitro en las células MDA-MB-231 y 4T-1.[122]
Antrodia salmonea inhibió la progresión del cáncer al inducir la autofagia y la apoptosis. En las células MDA-MB-231, aumentó LC3-II, aumentó la expresión de ATG7, inhibió mTOR, lo que provocó disfunción mitocondrial y suprimió el crecimiento tumoral en ratones desnudos con xenoinjertos.[123] Además, A. salmonea demostró su potencial para prevenir el cáncer al inducir la autofagia, como se evidenció in vitro e in vivo. Los hallazgos indicaron que la citotoxicidad inducida por A. salmonea involucró el arresto del ciclo celular en G2 en las células MDA-MB-231, caracterizado por una reducción de las proteínas ciclina B1, A y E. La prevención de este arresto del ciclo celular por N-acetilcisteína (NAC) sugirió que la acumulación de ROS desempeñó un papel importante.[99] Además, el tratamiento con A. salmonea disminuyó la expresión de COX-2 e indujo la escisión de la poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP), lo que el pretratamiento con NAC revirtió, lo que apoya aún más la participación del estrés oxidativo en la regulación del ciclo celular mediada por A. salmonea y la supresión tumoral en ratones con xenoinjertos. G. lucidum, disuelto en DMSO, indujo la autofagia en las células MCF7 y MDA-MB-231 al aumentar los niveles de Beclin-1, LC3 y p62, inhibiendo la proliferación de las células tumorales y provocando el arresto del ciclo celular en G2, suprimiendo así el crecimiento tumoral.[124] De manera similar, la combinación de una pequeña dosis de 5-fluorouracilo (5-FU) con el extracto etanólico de los cuerpos fructíferos de Phellinus linteus, otro hongo medicinal, mejoró la respuesta autofágica en las células de cáncer de mama triple negativo humano (MDA-MB-231). Esta combinación indujo la muerte celular a través de la autofagia, mejoró la conversión de LC3-I a LC3-II, promovió la formación de orgánulos vesiculares ácidos (AVO) y facilitó la visualización de numerosas vacuolas de doble membrana a nivel ultraestructural. La combinación de Phellinus linteus con 5-FU presenta una estrategia prometedora para mejorar la supresión tumoral mediada por la autofagia al inhibir la proliferación celular e inducir el arresto del ciclo celular en la terapia.[125] Además, Lentinus edodes mostró efectos de tratamiento significativos a través de su polisacárido bioactivo Lentinan, que indujo la autofagia al modular LC3, p62 y Beclin-1 en los tejidos tumorales de ratones BALB/c-nu y en las células MCF7.[126] Además, latcripin-7A, otro compuesto bioactivo de Lentinus edodes, promovió la autofagia al aumentar la expresión de Beclin-1, las proteínas ATG y LC3 I/II, al tiempo que disminuyó los niveles de p62 en las células MCF7 y MDA-MB-231.[127] En particular, Zhu et al. demostraron que el componente bioactivo ?-Glucano, derivado del mismo hongo, indujo la muerte celular autofágica en las células de cáncer de mama humano T47D al suprimir la expresión de Nur77, inhibir la señalización Akt/mTOR y modular las vías inflamatorias.[128] En conjunto, Lentinus edodes suprime el cáncer de mama a través de la autofagia, la apoptosis y la modulación de la inflamación. De manera similar, los polisacáridos de Ganoderma applanatum activan la señalización MAPK/ERK, induciendo la autofagia en las células MCF7, suprimiendo el crecimiento tumoral y demostrando su potencial terapéutico.[129]
Cáncer de hígado
El cáncer de hígado ocupa el sexto lugar entre los cánceres más comunes en el mundo y tiene una amplia distribución geográfica, particularmente en el África subsahariana, el este y el sudeste de Asia y Melanesia.[130],[131] Según GLOBOCAN 2020, se prevé que los casos de cáncer de hígado primario aumenten en un 55%, con un aumento del 56,4% en las muertes relacionadas para 2040.[132] Se ha demostrado que los hongos influyen en el cáncer de hígado mediante la modulación de la autofagia, un proceso que puede suprimir el desarrollo tumoral o apoyar la supervivencia de las células cancerosas en condiciones de estrés.[133]
Un extracto de los cuerpos fructíferos de Hypsizygus marmoreus indujo la muerte mediada por la autofagia en las células de cáncer de hígado Hep 3B al convertir LC3-I en LC3-II y aumentar la expresión de p62, lo que demuestra el papel supresor de tumores de la autofagia a través de la degradación celular.[134] Además, el extracto de Inonotus baumii activa la autofagia en las células de cáncer de hígado (SMMC-7721) y en ratones desnudos a través de las vías AMPK/mTOR/ULK1, aumentando LC3-II y disminuyendo p62, lo que conduce a la muerte celular autofágica y a la inhibición del crecimiento tumoral.[135]
Además, el extracto de esporas de G. lucidum exhibió efectos anticancerígenos significativos en las células HepG2 y Huh6, así como en ratones BALB/c, al suprimir la O-GlcNAcilación de RACK1 (Receptor para la Quinasa C Activada 1). Esta supresión condujo a una reducción de la expresión de RACK1 y moduló la autofagia, la malignidad y las respuestas inmunitarias, lo que destaca el potencial del extracto como agente terapéutico para el hepatoblastoma.[136] Además, la extracción con agua fría de los cuerpos fructíferos frescos de Grifola frondosa indujo la autofagia en ratones BALB/c atímicos nudosos machos de 5 semanas de edad, así como en líneas celulares de carcinoma hepatocelular humano (CHC) Hep3B, HA22T y Huh7. Este efecto fue mediado a través de la activación de las vías JNK y la inhibición de PI3K, lo que provocó una supresión de la proliferación celular in vitro y una reducción del crecimiento tumoral in vivo.[137],[138] Además, el polisacárido de Grifola frondosa (GEP) combinado con vitamina C indujo la autofagia en las células de hepatoma SMMC-7721 y HepG2 al aumentar la expresión de Beclin-1 y LC3II e inhibir las vías de señalización PI3K/Akt/mTOR/p70S6K.[139][135] Además, la GFP aislada del mismo hongo indujo la autofagia en ratones Balb/c cuando se combinó con vitamina C. Aquí, la autofagia se relacionó con la supresión del cáncer al interrumpir las vías de supervivencia y promover la degradación de las células cancerosas.[138] Además, la lectina de Agrocybe aegerita indujo la autofagia en el cáncer de hígado al promover la acumulación de LC3II, la formación de puntos EGFP-LC3, el desarrollo de AVO y la creación de autofagosomas. Esta autofagia mejoró la apoptosis, suprimiendo la viabilidad de las células cancerosas y contribuyendo a la reducción del crecimiento tumoral.[140] Además, la armillaridina, presente en el hongo comestible y medicinal Armillaria mellea, causó autofagia al promover la agregación de LC3 y la conversión de LC3-I a LC3-II en las células HepG2 HCC, HA22T y Huh7, lo que provocó la muerte celular.[141] El ácido eburicoico de Antrodia cinnamomea suprimió el cáncer de hígado al inducir la autofagia. Activó la fosforilación de Beclin-1, JNK y las vías de Bcl-2, lo que desencadenó la muerte celular mediada por el estrés del RE y promovió la degradación autofágica de las células cancerosas dañadas, reduciendo la proliferación.[142]
Cáncer de ovario
El cáncer de ovario (CO) se clasifica como el séptimo cáncer más común entre las mujeres en todo el mundo. A menudo es asintomático en sus etapas iniciales, lo que dificulta su detección, y se asocia con una alta tasa de mortalidad, y se encuentra entre los cánceres ginecológicos más mortales junto con los cánceres uterinos y cervicales. El CO afecta principalmente a mujeres de 65 años o más.[143] A nivel mundial, se estima que causa más de 150.000 muertes anualmente, mientras que en los EE. UU. se proyectaron aproximadamente 13.270 muertes en 2023.[144],[145]
Yang et al. demostraron que los compuestos bioactivos (ergostanos, lanostanos, naftoquinonas y polifenoles) de los hifas de los extractos acuosos de Antrodia salmonea desencadenaron la muerte celular mediada por la autofagia en las células de CO (SKOV-3 y A2780). Esto se evidenció por el aumento de LC3-II, los puntos GFP-LC3 y la formación de AVO, junto con la activación de p62, la supresión de ATG4B, la regulación al alza de ATG7 y la alteración de Beclin-1/Bcl-2, inhibiendo así la progresión del cáncer y la resistencia a la autofagia.[146] De manera similar, la grifolina, un metabolito secundario aislado del hongo comestible Albatrellus confluens (trufa del norte), estimula la supresión tumoral mediada por la autofagia en las líneas celulares de CO SKOV-3 y A2780 al inhibir los componentes clave de la vía Akt/mTOR, incluidos p-Akt, p-mTOR, p-p70S6K y p-4E-BP1, al tiempo que aumenta los biomarcadores autofágicos LC3B, ATG7 y Beclin-1.[147] Ma, Rui et al. encontraron que el ácido poricoico A de Poria cocos inhibe la señalización mTOR/p70S6K, aumenta los niveles de LC3-I/II, promueve la autofagia y suprime la viabilidad, la migración y la invasión de las células SKOV-3, además de reducir el peso tumoral en los ratones.[148] Sin embargo, en las líneas celulares de CO humano A2780, OVCAR3, SKOV3, TOV112D y HEK293, la cordicepina, un derivado de la adenosina extraído de C. militaris, puede causar la destrucción celular autofágica a través de la cascada de señalización ENT1-AMPK-mTOR. Además, el extracto metanólico de C. militaris, junto con la cordicepina, demuestra eficacia in vivo en modelos de ratones BALB/c nudosos al activar AMPK a través del transporte ENT1.[149] Esta activación conduce a la muerte celular autofágica descendente, contribuyendo así a la supresión del cáncer de ovario. En particular, la coenzima Q de Antrodia camphorata induce la autofagia en las células SKOV-3 como una respuesta citoprotectora, que se caracteriza por el aumento de LC3-II, los puntos GFP-LC3, los AVO y la alteración de Beclin-1/Bcl-2. Esta autofagia pro-supervivencia puede reducir la eficacia terapéutica de la CoQ al ayudar a las células cancerosas a resistir la apoptosis.[150]
Cáncer cervical
El cáncer cervical es el cuarto cáncer más común en las mujeres y la tercera causa principal de muerte relacionada con el cáncer en los países de ingresos bajos y medios.[151] En los Estados Unidos, se registraron 13.820 nuevos casos y 4360 muertes por cáncer cervical para 2024.[152]
Por ejemplo, el extracto acuoso de Sanghuangporus baumii inhibe el crecimiento tumoral en las células de cáncer cervical U14 en ratones Kunming hembra al aumentar la expresión de los genes relacionados con la autofagia (GABARAP, VMP1, VAMP8 y STX17) y aumentar las proporciones de LC3II/LC3I.[153] El extracto etanólico de Lenzites betulina promueve la autofagia en las células HeLa, lo que provoca el arresto del ciclo celular, la reducción de la invasión y la inhibición del crecimiento tumoral; su compuesto 4'-hidroxi-6-metoxiaurona reduce la resistencia a los fármacos al dirigirse a la P-glucoproteína.[154] Además, los extractos solubles en agua del micelio de Pleurotus ostreatus y Pleurotus eryngii inducen la muerte celular autofágica en las células de cáncer cervical SiHa a través de la vía del estrés del RE-mitocondrial.[155] Estos hongos utilizan varios mecanismos de autofagia para suprimir la progresión del cáncer cervical.
Glioblastoma
En el glioblastoma, los compuestos de los hongos como la cordicepina, el ácido cordicépico y la coenzima Q10 regulan la autofagia de manera diferente. La cordicepina de Cordyceps activa la autofagia en las células SH-SY5Y y U-251, promoviendo la supervivencia de las células cancerosas al ayudarles a evadir la apoptosis a través del aumento de la expresión de LC3I/II.[156] Por el contrario, Cordyceps militaris y su fermentación micelial inducen la autofagia y la apoptosis en las células de glioblastoma GBM8401 y U-87MG al reducir la expresión de Bcl-2 e inhibir la vía Akt-mTOR, utilizando la autofagia para suprimir el cáncer y promover la muerte celular.[157] De manera similar, la coenzima Q0 de Antrodia camphorata induce la autofagia y la apoptosis en las células de glioblastoma U87MG y GBM8401 al inhibir la vía PI3K/Akt/mTOR y desencadenar la citotoxicidad mediada por ROS.[158] Por lo tanto, aunque la cordicepina inicialmente promueve la supervivencia de las células cancerosas al regular la autofagia, Cordyceps militaris y la coenzima Q10 explotan la autofagia para inducir la apoptosis y suprimir el glioblastoma, lo que demuestra el papel dual de la autofagia en la progresión del cáncer y la terapia.
Cáncer de piel
Los compuestos derivados de los hongos suprimen el cáncer de piel al regular la autofagia. El extracto de Trametes versicolor induce la autofagia en las células de melanoma SK-MEL-5, aumentando la LC3-II y la expresión de los puntos de control inmunitario al tiempo que inhibe la migración.[159] GA-DM de G. lucidum promueve la autofagia y la apoptosis en las células de melanoma al aumentar Beclin-1 y LC3.[160]
Cordyceps militaris, administrado a través de nanopartículas, estimula la autofagia para reducir el estrés oxidativo y favorecer la regeneración de los fibroblastos, lo que podría inhibir el crecimiento del cáncer.[161]
Cáncer de próstata
La cordicepina induce la autofagia en las células de cáncer de próstata LNCaP, como lo demuestra el aumento de la formación de puntos LC3, la acumulación de LC3-II y la mejora del flujo autofágico. Cuando el flujo autofágico se bloquea con bafilomicina A1, las células sufren muerte celular por apoptosis, lo que sugiere que la autofagia inducida por la cordicepina funciona como un mecanismo de supervivencia en estas células cancerosas.[162] El resveratrol, un compuesto bioactivo derivado de los cuerpos fructíferos de Pleurotus florida, induce la muerte celular mediada por la autofagia en las líneas celulares de cáncer de próstata DU145 y PC3. Este efecto se produce mediante el agotamiento de las reservas de calcio del RE y la inhibición de la entrada de calcio operada por la tienda (SOCE), lo que conduce a la activación de AMPK y la supresión de la vía de señalización AKT/mTOR.[163] GA-DM, un compuesto de G. lucidum, suprime el cáncer de próstata al inducir simultáneamente la autofagia y la apoptosis a través de la regulación al alza de Beclin-1, Atg5, junto con la modulación de la relación Bax/Bcl-2. También mejora las respuestas inmunitarias al aumentar la expresión de las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad de clase II. Sin embargo, en condiciones de estrés del RE, la autofagia excesiva puede paradójicamente favorecer la supervivencia tumoral.[164]
Leucemia
Los extractos etanólicos de Ganoderma tsugae inducen la autofagia protectora en las células de leucemia K562 al aumentar la expresión de LC3-II, alterar el complejo Beclin-1/Bcl-2 y promover la formación de AVO. Si bien esto suprime la viabilidad celular, también puede contribuir a la supervivencia de las células cancerosas a través de la autofagia.[165] Por el contrario, el ácido poricoico A de Poria cocos induce la autofagia en las células de leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA-T) al modular las vías de señalización AMPK/mTOR y LC3, lo que provoca una reducción de la viabilidad de las células cancerosas y el arresto del ciclo celular.[166] Además, un extracto de polisacáridos de Inonotus taiwanensis inhibe la autofagia en las células de leucemia THP-1 al disminuir los niveles de LC3-II. Esta inhibición mejora la apoptosis inducida por WSPIS y evita que las células de leucemia utilicen la autofagia como mecanismo de supervivencia.[167]
Cáncer de páncreas
Inhibir la autofagia utilizando compuestos derivados de los hongos muestra ser prometedor para el tratamiento del cáncer de páncreas avanzado, donde las células dependen de la autofagia para la supervivencia y la resistencia a la quimioterapia. El 4-acetilantroquinol B (4-AAQB) de Taiwanofungus camphoratus, Fudan-Yueyang de G. lucidum y el antroquinol de Antrodia camphorata inhiben la autofagia y mejoran la muerte celular. El 4-AAQB también aumenta la eficacia de la gemcitabina al bloquear la señalización del receptor para productos finales de glicación avanzada (RAGE)/HMGB1 en las células MiaPaCa-2.[168] Aunque Fudan-Yueyang previno la fusión autofagosoma-lisosoma en las células PANC-1 y BxPC-3, lo que condujo a la apoptosis.[169] El antroquinol bloqueó la actividad de mTOR a través de la vía PI3K/Akt en las células PANC-1 y AsPC-1, induciendo la apoptosis y la senescencia.[170] Aunque la autofagia inicialmente suprime los tumores al mantener la homeostasis, más tarde contribuye al crecimiento del cáncer y a la resistencia a la terapia. El direccionamiento de la inhibición de la autofagia con compuestos derivados de los hongos suprime la progresión del cáncer de páncreas y mejora la eficacia del tratamiento convencional, lo que ofrece una terapia prometedora.
Cáncer de cabeza y cuello
En el cáncer de cabeza y cuello, Antrodia salmonea suprime el crecimiento tumoral al regular la autofagia. En las células de carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (CCEC) con sobreexpresión de Twist, el caldo fermentado de A. salmonea aumenta la LC3-I/II, la formación de AVO ácidos y la expresión de p62, promoviendo la autofagia inducida por la apoptosis y reduciendo el tamaño del tumor en ratones xenoinjertados.[171] Por ejemplo, el hongo medicinal Antrodia cinnamomea contiene YMGKI-1, un derivado del ácido maleico y succínico aislado de su micelio. YMGKI-1 induce la muerte celular autofágica en las células iniciadoras de cáncer de cabeza y cuello (CI-CC) al activar AMPK e inhibir la vía PI3K-mTOR. Esto causa un aumento dependiente de la dosis de los AVO y una mayor relación LC3-II/LC3-I, promoviendo así la muerte celular autofágica.[172] Además, Antrodia camphorata produce coenzima Q10, promoviendo la muerte celular autofágica en las células FaDu-TWIST1 a través de la acumulación de LC3-II y la formación de AVO, reduciendo el crecimiento tumoral en ratones.[173]
Cáncer urotelial
En el cáncer urotelial, FIP-gts de Ganoderma tsugae combinado con cloroquina induce la muerte celular dependiente de la autofagia e independiente de la caspasa, lo que provoca la acumulación de autofagosomas y la activación de LC3-II, lo que resensibiliza a las células cancerosas resistentes a la cisplatina al tratamiento.[174]
Cáncer de esófago
Finalmente, en el carcinoma de células escamosas esofágico (CCEE), el ácido ganodérico D de G. lucidum induce la muerte celular por autofagia en las células EC9706 y Eca109 al reducir la expresión de proteínas fosforiladas en la vía PI3K/Akt/mTOR y aumentar la formación de autofagosomas, lo que ofrece un prometedor enfoque terapéutico a través de la sinergia entre la autofagia y la apoptosis.[175]
Evaluación de la seguridad de los compuestos clave
Los compuestos derivados de los hongos modulan la autofagia en el cáncer, pero enfrentan desafíos clínicos como la seguridad y la eficacia variable. La cordicepina muestra hepatotoxicidad dependiente de la dosis, induciendo la muerte por autofagia en el cáncer de pulmón, pero promoviendo la supervivencia en el cáncer de próstata.[145],[146],[148],[157],[158],[160] GA-DM demuestra citotoxicidad selectiva, pero puede promover la supervivencia tumoral en condiciones de estrés severo del retículo endoplásmico, particularmente en modelos de próstata.[160],[147] La antrodina C induce autofagia citotóxica en el cáncer colorrectal, al tiempo que exhibe efectos citoprotectores en el adenocarcinoma de pulmón, lo que disminuye la sensibilidad a la quimioterapia.[114],[132] La coenzima Q de Antrodia camphorata muestra baja toxicidad, pero promueve la supervivencia del cáncer de ovario a través de la autofagia.[150],[143] Por el contrario, la hispidina muestra una eficacia limitada en los cánceres gástricos con mutaciones en TP53, a pesar de inducir la permeabilización lisosomal. La lentinina mejora inesperadamente la señalización del factor de crecimiento transformante-β en el cáncer de mama triple negativo, aunque el ácido poricoico A promueve el crecimiento tumoral en modelos de cáncer de páncreas inmunosuprimidos. Las contradicciones identificadas, que surgen con frecuencia de la heterogeneidad genética, los umbrales del flujo de autofagia y las variaciones en la pureza de los extractos, subrayan la necesidad de una dosificación estandarizada, una estratificación genética y estrategias combinatorias para mejorar las aplicaciones terapéuticas.
Limitaciones y perspectivas futuras
Esta revisión subraya el potencial de los hongos medicinales para modular la autofagia como una estrategia para la prevención del cáncer, al tiempo que destaca las limitaciones, como la investigación insuficiente y la dependencia de los extractos crudos, lo que compromete la claridad y la reproducibilidad de los mecanismos anticancerígenos observados. El uso de hongos enteros o extractos no refinados, en lugar de compuestos bioactivos purificados y formulaciones estandarizadas, dificulta la consistencia, la reproducibilidad y el establecimiento de relaciones dosis-respuesta fiables.
Existe una importante laguna en los datos de ensayos clínicos exhaustivos y los estudios epidemiológicos a gran escala necesarios para corroborar la eficacia, la dosificación óptima y la seguridad de las intervenciones basadas en hongos para la prevención y el tratamiento del cáncer en humanos. Además, la traducción de los prometedores hallazgos in vitro e in vivo en aplicaciones clínicas eficaces sigue siendo un desafío debido a problemas como la baja biodisponibilidad, las diferencias metabólicas interespecies y la complejidad de la biología del cáncer humano en comparación con los modelos. Abordar estas limitaciones es esencial para evaluar con precisión el potencial terapéutico de los hongos medicinales en oncología.
Si bien la modulación de la autofagia por los compuestos derivados de los hongos presenta una vía prometedora para la terapia contra el cáncer, el progreso requiere esfuerzos multidisciplinarios coordinados. Las prioridades clave incluyen la estandarización de la preparación de extractos, la identificación y caracterización de los componentes activos, la elucidación de los mecanismos de acción y la realización de ensayos clínicos rigurosos para evaluar la eficacia y la seguridad. El establecimiento de protocolos sólidos de cultivo, extracción y control de calidad es fundamental para garantizar la consistencia, la potencia y la seguridad de los productos derivados de hongos utilizados en entornos clínicos.
Se necesitan investigaciones avanzadas que empleen técnicas de fitoquímica y biología molecular para aclarar cómo estos compuestos influyen en la autofagia e interactúan con las principales vías de señalización del cáncer. La exploración del potencial sinérgico de la combinación de moduladores de la autofagia derivados de hongos con quimioterápicos convencionales, terapias dirigidas, análogos sintéticos e inmunoterapias puede ofrecer un enfoque integral e integrador para el tratamiento del cáncer. Estas estrategias de combinación podrían implicar la administración de extractos de hongos estandarizados como agentes orales adyuvantes junto con los tratamientos convencionales, con regímenes de dosificación alineados con los ciclos terapéuticos para mejorar la eficacia y reducir los efectos adversos.
A pesar de las alentadoras pruebas preclínicas, la traducción clínica de los productos terapéuticos derivados de hongos se encuentra en sus primeras etapas. Son imprescindibles ensayos clínicos bien diseñados para validar la eficacia terapéutica, determinar las estrategias de dosificación óptimas y evaluar la seguridad en varios tipos y etapas de cáncer. Los enfoques de tratamiento personalizados, adaptados a los perfiles genéticos y metabólicos individuales, pueden mejorar aún más los resultados terapéuticos y minimizar los efectos adversos.
Conclusión
Los hongos medicinales han sido reconocidos durante mucho tiempo por sus beneficios para la salud y ahora se están sometiendo a una rigurosa evaluación científica de sus propiedades anticancerígenas. Su creciente importancia en la terapia contra el cáncer se atribuye en gran medida a una diversa gama de compuestos bioactivos. Esta revisión sintetiza la evidencia de múltiples estudios que demuestran que varios polisacáridos y componentes químicos, como el GA-DM y la cordicepina, derivados de diferentes especies de hongos, inducen la muerte celular por autofagia, reduciendo así la viabilidad y la proliferación de las células cancerosas.
Los extractos de hongos, incluidos Ganoderma lucidum, Antrodia salmonea y Antrodia cinnamomea, han demostrado efectos prometedores en la supresión de tumores, el aumento de las tasas de supervivencia y la mejora de las respuestas inmunitarias. En particular, los compuestos derivados de hongos han exhibido citotoxicidad selectiva, promoviendo la muerte celular por autofagia en las células cancerosas al tiempo que preservan las células normales, lo que destaca su potencial como agentes terapéuticos dirigidos.
El desarrollo de terapias contra el cáncer basadas en hongos enfrenta varios desafíos clave. Estos incluyen la estandarización de la preparación de extractos, el aislamiento y la caracterización de los compuestos activos, y la integración con los regímenes de quimioterapia convencionales. Además, son esenciales ensayos clínicos bien diseñados para validar la seguridad y la eficacia de estos agentes en oncología.
Si estos desafíos se abordan con éxito, las terapias derivadas de hongos pueden convertirse en un componente valioso del tratamiento del cáncer, ofreciendo un medio natural y eficaz para complementar las modalidades existentes y mejorar los resultados de los pacientes.
Contribución de los autores
Md. Mahmudul Hasan: conceptualización, redacción del borrador original, extracción y análisis de datos, revisión y edición; Eva Azme: conceptualización, redacción del borrador original, extracción y análisis de datos, revisión y edición; Rashedul Alam: conceptualización, redacción del borrador original, extracción y análisis de datos, revisión y edición; Md. Jahirul Islam Mamun: redacción del borrador original; Md. Tanvir Chowdhury: redacción del borrador original; Md. Hossain Rasel: redacción del borrador original; Md. Safayat Hossen Momen: redacción del borrador original; Neamul Hoque: redacción del borrador original; Md. Ekramul Haque Ekram: redacción del borrador original; Nazmul Hasan Eshaque: redacción del borrador original; Shakil Ahmed: redacción del borrador original; Md. Tashrif Rahman Tipu: redacción del borrador original; Sanjida Shahid Juthi: redacción del borrador original; Mohammad Fazlul Kabir: redacción del borrador original; Ahsan Ullah: redacción del borrador original; Md. Liakot Ali: conceptualización, redacción del borrador original, revisión del manuscrito. S.M. Moazzem Hossen y Hea-Jong Chung: Conceptualización, supervisión, administración del proyecto y revisión del manuscrito. Todos los autores revisaron críticamente y aprobaron la versión final del manuscrito.
Declaración ética
Ninguna.
Declaración de disponibilidad de datos
Los conjuntos de datos utilizados en el presente estudio están disponibles a través del autor correspondiente previa solicitud razonable.
Declaración sobre el uso de IA generativa y tecnologías de asistencia de IA en el proceso de redacción
Los autores declaran que no se utilizaron inteligencia artificial (IA) generativa ni tecnologías de asistencia de IA en el proceso de redacción ni en ningún otro proceso durante la preparación de este manuscrito.
Financiación
Ninguna.
Conflicto de intereses
Los autores declaran que no tienen ningún conflicto de intereses financiero o personal conocido que pueda haber influido en el trabajo que se informa en este documento.
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