El cáncer colorrectal metastásico (mCRC) en pacientes que progresan después de la quimioterapia estándar mantienen un estado de desempeño favorable.
Sin embargo, existen pocas opciones terapéuticas efectivas, especialmente para una proporción considerable de tumores con fenotipo microsatélite estable (MSS). Basándonos en evidencia preclínica sólida que demuestra el efecto sinérgico entre un anticuerpo anti-PD-1, tislelizumab, y un anticuerpo anti-VEGFR1-3, surufatinib, evaluamos su eficacia y seguridad en esta población de pacientes con enfermedad refractaria al tratamiento.
Este estudio fase II de un solo brazo reclutó a pacientes con mCRC confirmado histológicamente que habían recibido3 líneas previas de terapia sistémica. Los criterios de elegibilidad críticos incluyeron una calificación del estado de desempeño del Grupo Cooperativo Oncológico Oriental (ECOG) de 0 a 1 y enfermedad medible según la versión 1.1 de RECIST. A los pacientes se les administró tislelizumab intravenosamente en dosis de 200 mg cada 3 semanas combinado con surufatinib oralmente una vez al día en dosis de 250 mg hasta el progreso de la enfermedad, toxicidad insoportable o retirada del consentimiento. El punto final primario fue la supervivencia libre de progresión (PFS).
Los puntos finales secundarios fueron la tasa de control de la enfermedad (DCR), la supervivencia global (OS), la tasa de respuesta objetiva (ORR) y la seguridad. Se reclutaron 16 pacientes (edad mediana, 58 años) entre marzo de 2022 y abril de 2025. El estudio fue interrumpido prematuramente por falta de utilidad en un análisis ad hoc preplanificado. Solo un paciente logró enfermedad estable con una DCR del 6,3%, lo que no alcanzó el umbral previamente definido para continuar.
La PFS y OS mediana fueron 52 días (intervalo de confianza del 95% (IC): 46–73) y 157 días (IC del 95%: 91–no alcanzado), respectivamente. Los eventos adversos relacionados con el tratamiento (TRAEs) fueron controlables. Se encontraron TRAEs de grado3 en un 31,3% de los pacientes. La hipopotasemia (31,3%), la hipoalbuminemia (50,0%) y la anemia (31,3%) fueron las más prevalentes.
No hubo muertes relacionadas con el tratamiento. Aunque había una sólida justificación preclínica y una necesidad clínica urgente de terapias efectivas en líneas posteriores para mCRC, tislelizumab combinado con surufatinib demostró una actividad antitumoral limitada y no logró el punto final primario. Este ensayo negativo subraya las dificultades del tratamiento asociadas con MSS mCRC y enfatiza que la inmunoterapia y la terapia antiangiogénica son insuficientes como monoterapias. Los estudios futuros deberían centrarse en la selección de pacientes informada por biomarcadores y en enfoques razonados de combinación para superar la resistencia a la inmunoterapia en MSS mCRC.
ChiCTR2200059848. Fecha de registro: 2022/05/12. (Registrado retrospectivamente). La versión en línea contiene material suplementario disponible en 10.1186/s12885-026-15705-z.
El cáncer colorrectal (CCR) sigue siendo el tercer tipo de cáncer más común en el mundo, con tasas de incidencia anuales que se acercan a los 1,9 millones de casos y aproximadamente 904.000 muertes relacionadas con el cáncer al año [[1]]. Casi el 50% de los pacientes desarrollan finalmente un CCR metastásico (CCRm), para el cual la quimioterapia sistémica (generalmente fluorouracilo, leucovorina y oxaliplatino [FOLFOX] o fluorouracilo, leucovorina e irinotecán [FOLFIRI]) combinada con terapia dirigida utilizando anticuerpos anti-receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) o anti-factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) constituye el tratamiento estándar de primera y segunda línea [[2]]. Sin embargo, las opciones terapéuticas se limitan tras la progresión con estos regímenes. El subtipo predominante de CCRm es la enfermedad microsatelitalmente estable (MSS) [[3]], que es inherentemente resistente a los inhibidores del punto de control inmunitario (ICIs) debido a su baja carga de mutación tumoral y al microambiente tumoral inmunosupresor (MIT) [[4]–[6]].
La combinación de agentes antiangiogénicos con ICIs se basa en una sólida justificación biológica basada en mecanismos sinérgicos [[4], [7], [8]]. Los inhibidores de la angiogénesis pueden normalizar la vasculatura tumoral, mejorar la infiltración de células T y reorganizar el MIT inmunosupresor al reducir las células T reguladoras (Tregs) y las células supresoras derivadas de la médula ósea (MDSCs) [[9]–[11]]. El altamente eficaz inhibidor de moléculas pequeñas VEGFR1-3, FGFR1 y CSF-1R, surufatinib, es un agente de doble acción que inhibe la angiogénesis junto con la actividad de los macrófagos [[12]–[14]].
Paralelamente, tislelizumab es un anticuerpo monoclonal anti-PD-1 humanizado diseñado para minimizar la unión a Fc y estimular las respuestas inmunitarias antitumorales [[15], [16]]. Los modelos preclínicos de CCR MSS que utilizan esta combinación han demostrado una regresión tumoral significativa, lo que ha dado lugar a ensayos clínicos.
El entusiasmo inicial por combinar la inmunoterapia con agentes antiangiogénicos, como se observó en el estudio REGONIVO, se atenuó por los resultados inconsistentes en estudios de confirmación posteriores [[17]]. En las poblaciones de América del Norte, el enfoque REGONIVO no replicó la eficacia anterior, demostrando una tasa de respuesta objetiva (ORR) del 7% [[18]], mientras que el ensayo REGOMUNE informó una ORR del 0% [[19]]. Por lo tanto, el presente ensayo de fase II se diseñó para evaluar la eficacia y el perfil de seguridad de esta nueva combinación de tislelizumab y surufatinib en pacientes con CCRm MSS con un alto grado de tratamiento previo, con el fin de abordar una necesidad clínica crítica no cubierta.
Métodos
Diseño del estudio y participantes
Este ensayo prospectivo de un solo brazo de fase II (ChiCTR2200059848) se llevó a cabo en el Hospital Oncológico Provincial de Anhui en China entre marzo de 2022 y abril de 2025. Los principales criterios de elegibilidad fueron la detección histológica de CCRm; un índice de estado funcional de la Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1; progresión de la enfermedad tras 3 líneas de terapia estándar previas (incluyendo fluoropirimidina, oxaliplatino, irinotecán, anti-VEGF o agentes anti-EGFR); la presencia de al menos una lesión medible según RECIST v1.1; y una función orgánica adecuada.
En este estudio, se incluyeron pacientes con CCRm, más del 95% de los cuales se presumió que tenían enfermedad MSS o pMMR. No se exigió la realización formal de pruebas de inestabilidad de microsatélites (MSI)/MMR como criterio de inclusión debido a las limitaciones en la práctica clínica habitual en el centro del estudio; por lo tanto, se consideró que todos los pacientes incluidos tenían enfermedad MSS, a menos que se indique lo contrario. Los principales criterios de exclusión incluyeron enfermedades autoinmunes, metástasis cerebrales activas o tratamiento previo con inhibidores de PD-1/PD-L1.
Protocolo de tratamiento
Los pacientes recibieron tislelizumab 200 mg por vía intravenosa cada 3 semanas y 250 mg de surufatinib por vía oral una vez al día. El tratamiento se continuó hasta la aparición radiográfica de la enfermedad (según se define en RECIST v1.1), toxicidad intolerable, retirada del consentimiento o muerte. Se permitió la reducción de la dosis de surufatinib a 200 mg o 150 mg en caso de toxicidad de grado 3.
Valoraciones y puntos finales
El punto final principal fue la supervivencia libre de progresión (SLP). Los puntos finales secundarios fueron la supervivencia global (SG), la ORR, la tasa de control de la enfermedad (DCR) y la seguridad, según se evaluó utilizando CTCAE v5.0. Todos los análisis de subgrupos (estado de mutación RAS/BRAF, lateralidad del tumor primario y presencia de metástasis hepáticas) fueron exploratorios y se realizaron de forma retrospectiva. El protocolo del estudio no especificó previamente estos análisis, y no se registraron en ChiCTR (ChiCTR2200059848); por lo tanto, los resultados se presentan únicamente para la generación de hipótesis sin inferencia confirmatoria. La evaluación del tumor se realizó cada 6 semanas (± 7 días) mediante TC o RM.
El ensayo se detuvo prematuramente tras la inclusión de 16 pacientes, sin un plan de análisis intermedio preespecificado. Todos los análisis de subgrupos de biomarcadores fueron retrospectivos y exploratorios.
Análisis estadístico
El tamaño de la muestra planificado se calculó para identificar una razón de riesgos (HR) de 0,5, lo que corresponde a una mejora en la mediana de SLP de 3,0 meses (basado en controles históricos en CCRm MSS refractario) a 6,0 meses con una potencia del 90% a un nivel alfa bilateral de 0,05. Se requirieron 32 pacientes, lo que corresponde a una tasa de abandono del 10%. Aunque el protocolo permitía la interrupción temprana basada en la falta de eficacia, no se especificó previamente ningún límite estadístico de interrupción. Los investigadores realizaron una revisión ad hoc de los datos de SLP observados, lo que finalmente condujo a la decisión de interrumpir prematuramente el ensayo. Los análisis estadísticos se realizaron utilizando SPSS versión 26.0 y R versión 4.1.0. Las distribuciones de supervivencia se estimaron mediante el método de Kaplan-Meier.
Diseño del estudio y participantes
Este ensayo prospectivo de un solo brazo de fase II (ChiCTR2200059848) se llevó a cabo en el Hospital Oncológico Provincial de Anhui en China entre marzo de 2022 y abril de 2025. Los principales criterios de elegibilidad fueron la detección histológica de CCRm; un índice de estado funcional de la Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1; progresión de la enfermedad tras 3 líneas de terapia estándar previas (incluyendo fluoropirimidina, oxaliplatino, irinotecán, anti-VEGF o agentes anti-EGFR); la presencia de al menos una lesión medible según RECIST v1.1; y una función orgánica adecuada.
En este estudio, se incluyeron pacientes con CCRm, más del 95% de los cuales se presumió que tenían enfermedad MSS o pMMR. No se exigió la realización formal de pruebas de inestabilidad de microsatélites (MSI)/MMR como criterio de inclusión debido a las limitaciones en la práctica clínica habitual en el centro del estudio; por lo tanto, se consideró que todos los pacientes incluidos tenían enfermedad MSS, a menos que se indique lo contrario. Los principales criterios de exclusión incluyeron enfermedades autoinmunes, metástasis cerebrales activas o tratamiento previo con inhibidores de PD-1/PD-L1.
Protocolo de tratamiento
Los pacientes recibieron tislelizumab 200 mg por vía intravenosa cada 3 semanas y 250 mg de surufatinib por vía oral una vez al día. El tratamiento se continuó hasta la aparición radiográfica de la enfermedad (según se define en RECIST v1.1), toxicidad intolerable, retirada del consentimiento o muerte. Se permitió la reducción de la dosis de surufatinib a 200 mg o 150 mg en caso de toxicidad de grado 3.
Valoraciones y puntos finales
El punto final principal fue la supervivencia libre de progresión (SLP). Los puntos finales secundarios fueron la supervivencia global (SG), la ORR, la tasa de control de la enfermedad (DCR) y la seguridad, según se evaluó utilizando CTCAE v5.0. Todos los análisis de subgrupos (estado de mutación RAS/BRAF, lateralidad del tumor primario y presencia de metástasis hepáticas) fueron exploratorios y se realizaron de forma retrospectiva. El protocolo del estudio no especificó previamente estos análisis, y no se registraron en ChiCTR (ChiCTR2200059848); por lo tanto, los resultados se presentan únicamente para la generación de hipótesis sin inferencia confirmatoria. La evaluación del tumor se realizó cada 6 semanas (± 7 días) mediante TC o RM.
El ensayo se detuvo prematuramente tras la inclusión de 16 pacientes, sin un plan de análisis intermedio preespecificado. Todos los análisis de subgrupos de biomarcadores fueron retrospectivos y exploratorios.
Análisis estadístico
El tamaño de la muestra planificado se calculó para identificar una razón de riesgos (HR) de 0,5, lo que corresponde a una mejora en la mediana de SLP de 3,0 meses (basado en controles históricos en CCRm MSS refractario) a 6,0 meses con una potencia del 90% a un nivel alfa bilateral de 0,05. Se requirieron 32 pacientes, lo que corresponde a una tasa de abandono del 10%. Aunque el protocolo permitía la interrupción temprana basada en la falta de eficacia, no se especificó previamente ningún límite estadístico de interrupción. Los investigadores realizaron una revisión ad hoc de los datos de SLP observados, lo que finalmente condujo a la decisión de interrumpir prematuramente el ensayo. Los análisis estadísticos se realizaron utilizando SPSS versión 26.0 y R versión 4.1.0. Las distribuciones de supervivencia se estimaron mediante el método de Kaplan-Meier.
Resultados
Características de los pacientes
Entre marzo de 2022 y abril de 2025, se incluyeron 16 pacientes en los análisis de eficacia y seguridad. La tabla 1 resume las características demográficas y clínicas basales de los pacientes. La mediana de edad fue de 58 años (rango, 39-67 años), y el 43,8% (7/16) de los pacientes eran hombres. La mayoría de los pacientes (87,5%, 14/16) tenían un ECOG PS de 1. En cuanto al sitio del tumor primario, el CCR izquierdo (incluidos los tumores primarios rectales) predominó, representando el 81,3% (13/16) de los casos. Las mutaciones RAS estaban presentes en el 50,0% (8/16) de los pacientes, y las metástasis hepáticas en el 81,3% (13/16). Trece pacientes tenían enfermedad MSS, y el estado de MSI no estaba disponible para los tres pacientes restantes.
Resultados de eficacia
El ensayo se interrumpió prematuramente tras la inclusión de 16 pacientes debido a una eficacia insuficiente. La mediana de SLP fue de 52 días (intervalo de confianza del 95% [IC]: 46-73), lo que no cumplió el umbral preespecificado de 3 meses (basado en controles históricos de CCR MSS con una mediana de SLP de 3,0 meses). Este umbral se derivó del objetivo del punto final primario (HR = 0,5; SLP de 3,0 a 6,0 meses) y no se predeterminó en el protocolo. El análisis se realizó como una evaluación ad hoc (no un análisis intermedio). Solo un paciente logró SD, lo que corresponde a una DCR del 6,3% (1/16) y una ORR del 0%. No se observaron PR ni CR. La mediana de SLP fue de 52 días (IC del 95%: 46-73 días) y su tasa de SLP a los 3 meses fue del 18,8% (figura 1). La mediana de SG fue de 157 días (IC del 95%: 91-no alcanzado), y la tasa de SG a 1 año fue del 13,3% (figura 2).
Análisis de subgrupos
Se realizaron análisis de subgrupos exploratorios para evaluar las tendencias de SG según las características clínicas y moleculares clave. Aunque no se logró una significación estadística debido al pequeño tamaño de la muestra, se observaron tendencias clínicamente notables. Los pacientes con mutación RAS y los tumores primarios derechos mostraron una supervivencia más corta en comparación con los tumores izquierdos o los tumores con RAS de tipo salvaje (figuras 3 y 4). La variación más significativa fue en términos del estado de mutación RAS. Los pacientes con tumores de tipo salvaje RAS mostraron una mediana de SG que fue aproximadamente el doble en comparación con los pacientes con tumores con mutación RAS (318 días frente a 180 días; HR = 0,93, p = 0,90). Esta observación está en consonancia con otras publicaciones que demuestran que las mutaciones RAS tienen un efecto pronóstico perjudicial en el CCR [[20], [21]]. Curiosamente, la presencia de metástasis hepáticas no afectó significativamente los resultados de supervivencia en nuestra cohorte. Además, la mediana de SG de los pacientes sin metástasis hepáticas (n = 3) fue de 91 días, y fue de 269 días en los pacientes con metástasis hepáticas (n = 13; HR = 1,45; IC del 95%: 0,33-6,36; p = 0,57) (figura 5). La ausencia de una diferencia estadísticamente significativa podría explicarse por el pequeño tamaño de la muestra en el subgrupo sin metástasis hepáticas o por la influencia dominante de otros factores pronósticos.
Perfil de seguridad
SPANISH TRANSLATION:
Antecedentes
El cáncer colorrectal (CCR) sigue siendo el tercer tipo de cáncer más común en el mundo, con tasas de incidencia anuales que se acercan a los 1,9 millones de casos y aproximadamente 904.000 muertes relacionadas con el cáncer al año [[1]]. Casi el 50% de los pacientes desarrollan finalmente un CCR metastásico (CCRm), para el cual la quimioterapia sistémica (generalmente fluorouracilo, leucovorina y oxaliplatino [FOLFOX] o fluorouracilo, leucovorina e irinotecán [FOLFIRI]) combinada con terapia dirigida utilizando anticuerpos anti-receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) o anti-factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) constituye el tratamiento estándar de primera y segunda línea [[2]]. Sin embargo, las opciones terapéuticas se limitan tras la progresión con estos regímenes. El subtipo predominante de CCRm es la enfermedad microsatelitalmente estable (MSS) [[3]], que es inherentemente resistente a los inhibidores del punto de control inmunitario (ICIs) debido a su baja carga de mutación tumoral y al microambiente tumoral inmunosupresor (MIT) [[4]–[6]].
La combinación de agentes antiangiogénicos con ICIs se basa en una sólida justificación biológica basada en mecanismos sinérgicos [[4], [7], [8]]. Los inhibidores de la angiogénesis pueden normalizar la vasculatura tumoral, mejorar la infiltración de células T y reorganizar el MIT inmunosupresor al reducir las células T reguladoras (Tregs) y las células supresoras derivadas de la médula ósea (MDSCs) [[9]–[11]]. El altamente eficaz inhibidor de moléculas pequeñas VEGFR1-3, FGFR1 y CSF-1R, surufatinib, es un agente de doble acción que inhibe la angiogénesis junto con la actividad de los macrófagos [[12]–[14]].
Paralelamente, tislelizumab es un anticuerpo monoclonal anti-PD-1 humanizado diseñado para minimizar la unión a Fc y estimular las respuestas inmunitarias antitumorales [[15], [16]]. Los modelos preclínicos de CCR MSS que utilizan esta combinación han demostrado una regresión tumoral significativa, lo que ha dado lugar a ensayos clínicos.
El entusiasmo inicial por combinar la inmunoterapia con agentes antiangiogénicos, como se observó en el estudio REGONIVO, se atenuó por los resultados inconsistentes en estudios de confirmación posteriores [[17]]. En las poblaciones de América del Norte, el enfoque REGONIVO no replicó la eficacia anterior, demostrando una tasa de respuesta objetiva (ORR) del 7% [[18]], mientras que el ensayo REGOMUNE informó una ORR del 0% [[19]]. Por lo tanto, el presente ensayo de fase II se diseñó para evaluar la eficacia y el perfil de seguridad de esta nueva combinación de tislelizumab y surufatinib en pacientes con CCRm MSS con un alto grado de tratamiento previo, con el fin de abordar una necesidad clínica crítica no cubierta.
Métodos
Diseño del estudio y participantes
Este ensayo prospectivo de un solo brazo de fase II (ChiCTR2200059848) se llevó a cabo en el Hospital Oncológico Provincial de Anhui en China entre marzo de 2022 y abril de 2025. Los principales criterios de elegibilidad fueron la detección histológica de CCRm; un índice de estado funcional de la Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1; progresión de la enfermedad tras 3 líneas de terapia estándar previas (incluyendo fluoropirimidina, oxaliplatino, irinotecán, anti-VEGF o agentes anti-EGFR); la presencia de al menos una lesión medible según RECIST v1.1; y una función orgánica adecuada.
En este estudio, se incluyeron pacientes con CCRm, más del 95% de los cuales se presumió que tenían enfermedad MSS o pMMR. No se exigió la realización formal de pruebas de inestabilidad de microsatélites (MSI)/MMR como criterio de inclusión debido a las limitaciones en la práctica clínica habitual en el centro del estudio; por lo tanto, se consideró que todos los pacientes incluidos tenían enfermedad MSS, a menos que se indique lo contrario. Los principales criterios de exclusión incluyeron enfermedades autoinmunes, metástasis cerebrales activas o tratamiento previo con inhibidores de PD-1/PD-L1.
Protocolo de tratamiento
Los pacientes recibieron tislelizumab 200 mg por vía intravenosa cada 3 semanas y 250 mg de surufatinib por vía oral una vez al día. El tratamiento se continuó hasta la aparición radiográfica de la enfermedad (según se define en RECIST v1.1), toxicidad intolerable, retirada del consentimiento o muerte. Se permitió la reducción de la dosis de surufatinib a 200 mg o 150 mg en caso de toxicidad de grado 3.
Valoraciones y puntos finales
El punto final principal fue la supervivencia libre de progresión (SLP). Los puntos finales secundarios fueron la supervivencia global (SG), la ORR, la tasa de control de la enfermedad (DCR) y la seguridad, según se evaluó utilizando CTCAE v5.0. Todos los análisis de subgrupos (estado de mutación RAS/BRAF, lateralidad del tumor primario y presencia de metástasis hepáticas) fueron exploratorios y se realizaron de forma retrospectiva. El protocolo del estudio no especificó previamente estos análisis, y no se registraron en ChiCTR (ChiCTR2200059848); por lo tanto, los resultados se presentan únicamente para la generación de hipótesis sin inferencia confirmatoria. La evaluación del tumor se realizó cada 6 semanas (± 7 días) mediante TC o RM.
El ensayo se interrumpió prematuramente tras la inclusión de 16 pacientes, sin un plan de análisis intermedio preespecificado. Todos los análisis de subgrupos de biomarcadores fueron retrospectivos y exploratorios.
Análisis estadístico
El tamaño de la muestra planificado se calculó para identificar una razón de riesgos (HR) de 0,5, lo que corresponde a una mejora en la mediana de SLP de 3,0 meses (basado en controles históricos en CCRm MSS refractario) a 6,0 meses con una potencia del 90% a un nivel alfa bilateral de 0,05. Se requirieron 32 pacientes, lo que corresponde a una tasa de abandono del 10%. Aunque el protocolo permitía la interrupción temprana basada en la falta de eficacia, no se especificó previamente ningún límite estadístico de interrupción. Los investigadores realizaron una revisión ad hoc de los datos de SLP El tratamiento fue generalmente bien tolerado y no se produjeron muertes asociadas al tratamiento. Sin embargo, los 16 pacientes (100%) experimentaron al menos un evento adverso relacionado con el tratamiento (EAR). La hipopotasemia (31,3%), la hipoalbuminemia (50,0%) y la anemia (31,3%) fueron los EAR de cualquier grado más comunes. Se produjeron EAR de grado 3 en cinco pacientes (31,3%), siendo los más frecuentes la disminución del recuento de glóbulos blancos, la disminución del recuento de neutrófilos, la disminución del recuento de plaquetas, la fatiga y el aumento de los niveles de aspartato aminotransferasa. No se observaron EAR de grado 4 o 5 (Tabla 2). Los EAR requirieron la interrupción de la dosis en cinco pacientes (31,3%) y una reducción de la dosis de surufatinib de 250 mg a 200 mg después del ciclo 1 debido a fatiga de grado 3 en un paciente (6,3%).
Características de los pacientes
Entre marzo de 2022 y abril de 2025, se incluyeron 16 pacientes en el estudio y se incluyeron en los análisis de eficacia y seguridad. La Tabla 1 resume las características demográficas y clínicas basales de los pacientes. La mediana de edad fue de 58 años (rango, 39-67 años), y el 43,8% (7/16) de los pacientes eran hombres. La mayoría de los pacientes (87,5%, 14/16) presentaban un ECOG PS de 1. En cuanto al sitio tumoral primario, predominó el CRC de lado izquierdo (incluidos los tumores primarios rectales), representando el 81,3% (13/16) de los casos. Las mutaciones RAS estaban presentes en el 50,0% (8/16) de los pacientes, y las metástasis hepáticas en el 81,3% (13/16). Trece pacientes presentaban enfermedad MSS, y el estado MSI no estaba disponible para los tres pacientes restantes.
Resultados de eficacia
El estudio se interrumpió prematuramente después de la inclusión de 16 pacientes debido a una eficacia insuficiente. La mediana de la supervivencia libre de progresión (SLP) fue de 52 días (intervalo de confianza del 95% (IC): 46-73), lo que no cumplió con el umbral preespecificado de 3 meses (basado en los datos históricos de CRC MSS con una mediana de SLP de 3,0 meses). Este umbral se derivó del objetivo del punto final primario (razón de riesgos (RR) = 0,5; SLP de 3,0 a 6,0 meses) y no se predeterminó en el protocolo. El análisis se realizó como una evaluación ad hoc (no como un análisis intermedio). Solo un paciente logró una SD, lo que corresponde a una DCR del 6,3% (1/16) y una ORR del 0%. No se observaron PR ni CR. La mediana de la SLP fue de 52 días (IC del 95%: 46-73 días) y su tasa de SLP a los 3 meses fue del 18,8% (Fig. 1). La mediana de la supervivencia global (SG) fue de 157 días (IC del 95%: 91-no alcanzado), y la tasa de SG a 1 año fue del 13,3% (Fig. 2).
Análisis de subgrupos
Los análisis exploratorios de subgrupos evaluaron las tendencias de la SG según las características clínicas y moleculares clave. Aunque no se alcanzó la significación estadística debido al pequeño tamaño de la muestra, se observaron tendencias clínicamente notables. Los pacientes con mutaciones RAS y los tumores primarios de lado derecho mostraron una supervivencia más corta en comparación con los tumores de lado izquierdo o los tumores con RAS de tipo salvaje (Figs. 3 y 4). La variación más significativa se observó en términos del estado de la mutación RAS. Los pacientes con tumores RAS de tipo salvaje mostraron una mediana de SG aproximadamente dos veces mayor en comparación con los pacientes con tumores RAS mutados (318 días frente a 180 días; RR = 0,93, p = 0,90). Esta observación coincide con otras publicaciones que demuestran que las mutaciones RAS tienen un efecto pronóstico perjudicial en el CRC [[20], [21]]. Curiosamente, la presencia de metástasis hepáticas no tuvo un impacto significativo en los resultados de la supervivencia en nuestra cohorte. Además, la mediana de la SG de los pacientes sin metástasis hepáticas (n = 3) fue de 91 días, y fue de 269 días en los pacientes con metástasis hepáticas (n = 13; RR = 1,45; IC del 95%: 0,33-6,36; p = 0,57) (Fig. 5). La ausencia de una diferencia estadísticamente significativa podría explicarse por el pequeño tamaño de la muestra en el subgrupo sin metástasis hepáticas o por la influencia dominante de otros factores pronósticos.
Perfil de seguridad
El tratamiento fue generalmente bien tolerado y no se produjeron muertes asociadas al tratamiento. Sin embargo, los 16 pacientes (100%) experimentaron al menos un evento adverso relacionado con el tratamiento (EAR). La hipopotasemia (31,3%), la hipoalbuminemia (50,0%) y la anemia (31,3%) fueron los EAR de cualquier grado más comunes. Se produjeron EAR de grado 3 en cinco pacientes (31,3%), siendo los más frecuentes la disminución del recuento de glóbulos blancos, la disminución del recuento de neutrófilos, la disminución del recuento de plaquetas, la fatiga y el aumento de los niveles de aspartato aminotransferasa. No se observaron EAR de grado 4 o 5 (Tabla 2). Los EAR requirieron la interrupción de la dosis en cinco pacientes (31,3%) y una reducción de la dosis de surufatinib de 250 mg a 200 mg después del ciclo 1 debido a fatiga de grado 3 en un paciente (6,3%).
Discusión
Este ensayo de fase II representa la evaluación inicial de tislelizumab en combinación con surufatinib en pacientes con CRC MSS metastásico. Aunque existía una sólida justificación mecanicista para respaldar el uso de la inhibición de PD-1 y la terapia antiangiogénica, el régimen demostró una actividad clínica limitada, con una DCR del 6,3% y una mediana de SLP de 52 días. Como resultado, el estudio no logró alcanzar su punto final primario y se interrumpió prematuramente.
La falta de sinergia clínica sugiere tres barreras mecanicistas en la inmunoterapia del CRC MSS que no se abordaron. En primer lugar, una profunda refractariedad de la población de pacientes: todos los pacientes habían recibido al menos 3 líneas de tratamiento previas (mediana de 4 líneas, rango de 3 a 7), lo que se asocia con el agotamiento irreversible de las células T y una reconstrucción inmunitaria deficiente [[22], [23]]. Estos pacientes suelen presentar mecanismos de resistencia acumulados que pueden disminuir la eficacia de los regímenes posteriores, incluidos aquellos que involucran combinaciones basadas en la inmunoterapia.
En segundo lugar, el resultado clínico desfavorable puede atribuirse al microambiente tumoral inmunosupresor (MTI) del CRC MSS. Los CRC MSS suelen presentar bajas tasas de infiltración de células T CD8+, alta densidad de células Treg y la regulación al alza de otros puntos de control inmunitarios, como TIM-3 y LAG-3, lo que puede conferir resistencia al bloqueo de PD-1 y al bloqueo de VEGF por sí solos [[24]]. Este microambiente inmunológicamente quiescente limita intrínsecamente la eficacia del bloqueo de PD-1, como se demostró en el ensayo REGOMUNE [[19]]. Importante, ahora atribuimos esto a las propiedades inmunomoduladoras de surufatinib: la administración diaria continua suprime la actividad de las células NK y promueve la expansión de las células Treg [[25]], lo que contrarresta directamente el efecto de tislelizumab. Este mecanismo puede explicar la ORR igualmente pobre observada en nuestro estudio y en el ensayo REGOMUNE, en contraste con las combinaciones basadas en fruquintinib, que lograron ORR más altas (20,9%; NCT03903705) y emplearon esquemas de dosificación intermitentes que preservaron mejor la función inmunitaria [[26]].
En tercer lugar, la dosificación y la programación de surufatinib pueden haber comprometido los resultados obtenidos. El uso continuo de altas dosis de surufatinib (250 mg/día) puede provocar la poda vascular, lo que conduce a una alteración del tráfico de las células T y la infiltración de los tejidos tumorales [[25]]. Los modelos preclínicos han sugerido que los esquemas de dosificación alternativos, incluidos los esquemas de dosificación intermitentes o las dosis diarias reducidas, pueden mantener mejor la normalización vascular y el reclutamiento de células inmunitarias para facilitar la sinergia con los inhibidores de puntos de control inmunitarios (ICIs) [[27]–[29]]. El fracaso de nuestro régimen para implementar esta estrategia contribuyó a la falta de sinergia. En conjunto, estos hallazgos subrayan el hecho de que la inmunoterapia exitosa del CRC MSS requiere pacientes menos refractarios y tumores MSS con esquemas de dosificación inmunomoduladores modificables.
Aunque nuestro análisis se centró en los biomarcadores clínicos y genómicos (RAS/BRAF, ubicación del tumor y metástasis hepáticas), la falta de biomarcadores relacionados con la inmunidad (PD-L1, carga mutacional tumoral (TMB) e infiltración de células T) limitó nuestra capacidad para dilucidar los mecanismos de resistencia inmunitaria en el CRC MSS. Los estudios prospectivos futuros deben exigir pruebas de MSI/MMR centralizadas o validadas localmente antes de la inclusión. Se ha implicado que la heterogeneidad espacial de la infiltración de células T en la resistencia primaria a los inhibidores de PD-1 en los tumores MSS [[30]]. En nuestro análisis de eficacia, identificamos tres pacientes con estado MSI/MMR desconocido. Aunque la prevalencia de la enfermedad MSI-H en el CRC metastásico no seleccionado es baja (4-5%) [[3]], no se puede descartar por completo la posibilidad de una clasificación errónea. No obstante, considerando el comportamiento clínico general, el patrón de respuesta al tratamiento y la alta probabilidad basal de enfermedad MSS, es poco probable que dicha clasificación errónea afecte significativamente las conclusiones del estudio. Se deben incorporar enfoques avanzados, como la inmunohistoquímica multiplex y la transcriptómica espacial, en estudios futuros para caracterizar el MTI inmunosupresor en pacientes con CRC MSS refractario.
El hecho de que nuestros análisis de subgrupos sean post hoc refleja las limitaciones prácticas de los ensayos de fase I temprana en poblaciones extremadamente refractarias. Estos análisis deben considerarse como generadores de señales, no como predictivos, especialmente dada la disponibilidad limitada de tejido y la potencia estadística. En resumen, la combinación de tislelizumab y surufatinib tiene una justificación mecanicista sólida; sin embargo, su eficacia clínica en el CRC MSS metastásico muy pretratado es limitada. La investigación futura debe priorizar la selección de pacientes basada en biomarcadores, los esquemas de dosificación optimizados y la participación de otros agentes que se dirijan a vías complementarias de resistencia inmunitaria.
Se observó una tendencia numéricamente favorable, aunque no estadísticamente significativa, hacia una mejora de la SG en los pacientes con tumores RAS de tipo salvaje en comparación con los pacientes con mutaciones RAS (mediana de SG: 318 días frente a 180 días; IC del 95%: 0,27-3,20; p = 0,90). Esta observación es mecanicísticamente consistente con el papel establecido de la señalización oncogénica RAS en la formación de un MTI inmunosupresor [[31]–[34]]. Los estudios preclínicos y clínicos han demostrado que las MDSC se reclutan activamente en los cánceres con mutaciones RAS y representan una población importante que suprime las células T antitumorales y promueve la resistencia a la inmunoterapia [[35]–[39]]. Por lo tanto, la diferencia de supervivencia observada, aunque no es estadísticamente significativa, puede atribuirse al fracaso de los pacientes con mutaciones RAS para desarrollar una respuesta inmunitaria antitumoral eficiente debido a la inmunosupresión mediada por MDSC, junto con el tamaño limitado de la cohorte actual.
Este ensayo subraya la dificultad continua de aplicar la inmunoterapia al CRC MSS, un tipo de tumor que es bien conocido por ser resistente a los ICIs. Las evaluaciones actuales de biomarcadores a través de PD-L1, la carga mutacional tumoral y MSI han demostrado ser inadecuadas para la estratificación de pacientes, lo que exige la necesidad urgente de explorar biomarcadores predictivos adicionales. Los nuevos candidatos, como las firmas del factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) y las estructuras linfoides terciarias, pueden proporcionar más información sobre el microambiente inmunitario tumoral [[40], [41]]. Además, las estrategias de combinación racionales que incluyen regímenes de triple fármaco con ICIs, agentes antiangiogénicos y quimioterapia o bloqueadores de TGF-β muestran potencial para superar tanto los mecanismos de resistencia primaria como adaptativa. Es importante destacar que el cambio de las intervenciones inmunoterapéuticas a líneas de tratamiento más tempranas, cuando la inmunidad del huésped sigue siendo más robusta y el MTI es menos supresor, puede mejorar la activación inmunitaria y los resultados clínicos. La investigación futura debe enfatizar la caracterización integral del microambiente inmunitario para identificar posibles subconjuntos responsivos dentro de esta población heterogénea.
El pequeño tamaño de la muestra (n = 16) puede explicar la incapacidad de detectar una señal clínicamente significativa, ya que el ensayo de fase I de surufatinib/toripalimab (NCT03879057), que incluyó a cuatro pacientes con CRC, demostró una PR y tres SD. Se debe considerar la colaboración multicéntrica en estos ensayos para acelerar la inclusión en esta población altamente refractaria.
Conclusión
La combinación de tislelizumab y surufatinib exhibió una toxicidad aceptable, pero una actividad antitumoral limitada en pacientes con CRC MSS muy pretratados. Este ensayo negativo subraya la resistencia terapéutica en esta población y sugiere que el bloqueo dual de PD-1 y VEGF por sí solo resulta insuficiente para lograr un beneficio clínico significativo. Las investigaciones futuras deben priorizar la selección de pacientes basada en biomarcadores y los regímenes de triple combinación basados en mecanismos para superar la resistencia inmunitaria en el CRC MSS.
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