La terapia dirigida contra KRAS ha abierto nuevas puertas en el mundo de la oncología, y muchos ensayos clínicos están en curso para tratamientos específicos de KRAS para malignidades gastrointestinales (GI). Es crucial describir el estado actual de la terapia contra KRAS y las brechas de investigación que quedan relacionadas con estos cánceres mortales para el desarrollo de futuros medicamentos. En esta revisión, nos centramos en la relación entre KRAS y las malignidades GI. Se discuten los tratamientos actuales con un análisis detallado del gen KRAS y cómo se conecta con pancreáticos, colorretales y otras malignidades GI.
Se destacan ensayos clínicos prometedores y futuros tratamientos mientras se discute la biología molecular detrás de ellos. Específicamente, se centran en los ensayos que se enfocan en inhibidores de KRAS en desarrollo tanto para activación como para inactivación, así como inhibidores centrados en variantes que apuntan a las mutaciones más comunes G12D y G12V. Se discuten nuevos inhibidores pan/multi KRAS prometedores que han tenido éxito en ensayos preclínicos. Opciones terapéuticas más únicas incluyen terapias de células T contra KRAS, vacunas y estrategias combinadas con inmunoterapia.
Además, abordamos las dificultades con la terapia contra KRAS y las posibles direcciones futuras necesarias para superarlas. Se realizó una revisión detallada de la literatura actual junto con una revisión de los ensayos clínicos activos para terapias dirigidas a KRAS que involucran malignidades GI.
El gen Kirsten Rat Sarcoma Viral Oncogene (KRAS) es un gen impulsor oncogénico que pertenece a una familia de genes cuyos productos proteicos impulsan el crecimiento y la supervivencia celular. Las mutaciones en la familia de genes RAS son comunes en diversos tipos de cáncer, siendo KRAS el isoforma más mutada de RAS. Específicamente, en los cánceres gastrointestinales (GI), KRAS está mutado en cerca del 90% de los casos de adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) y en aproximadamente el 40-50% de los casos de cáncer colorrectal (CRC) [[1]]. Aunque estas dos enfermedades reciben la mayor atención al hablar de KRAS, se sabe que muchos otros cánceres gastrointestinales albergan alteraciones de KRAS, pero con menor frecuencia. Los investigadores han dedicado años a intentar desarrollar estrategias terapéuticas contra KRAS, un objetivo que hasta hace poco se consideraba "no tratable". Los recientes éxitos en el tratamiento de cánceres con alteraciones de KRAS G12C son alentadores, aunque este subtipo de mutación de KRAS se encuentra en una proporción relativamente baja de cánceres gastrointestinales mutados en KRAS. Afortunadamente, los agentes dirigidos a KRAS G12C son solo el comienzo, y estamos entrando en una nueva era de investigación en medicina de precisión que, con suerte, conducirá a terapias más innovadoras para los cánceres gastrointestinales mutados en KRAS.
A pesar de la creciente cantidad de información sobre la biología de KRAS y las terapias dirigidas, la mayoría de las revisiones existentes se centran en KRAS como un oncogén históricamente no tratable o en el desarrollo clínico de los inhibidores de KRAS G12C, extrapolados en gran medida del cáncer de pulmón no microcítico. Lo que aún no se ha abordado suficientemente es cómo el subtipo de mutación de KRAS, el perfil de co-mutaciones y el microambiente tumoral determinan colectivamente la vulnerabilidad terapéutica y la resistencia en los cánceres gastrointestinales. Esta revisión tiene como objetivo llenar este vacío integrando las diferencias entre los alelos de KRAS con la biología específica del tracto gastrointestinal, los mecanismos de resistencia y las nuevas clases terapéuticas. Además de analizar los agentes individuales, enfatizamos por qué ciertas estrategias dirigidas a KRAS tienen éxito o fracasan en el PDAC en comparación con el cáncer colorrectal, y delineamos un marco para priorizar los enfoques específicos de alelos, pan-KRAS y combinados.
2. Biología molecular de KRAS
La división y la diferenciación celular son procesos complejos que dependen de proteínas de señalización específicas. Un grupo especial de estas proteínas está codificado por tres genes principales: KRAS, HRAS y NRAS. Las proteínas RAS desencadenan estas vías de señalización intracelular alternando entre estados activos unidos a GTP e inactivos unidos a GDP [[2]]. Forman parte de una familia de proteínas de señalización llamada GTPasas unidas a la membrana, y sus acciones se conocen comúnmente como un "interruptor molecular". La activación de RAS provoca un cambio conformacional en su estructura, lo que le permite impulsar una cascada de interacciones proteicas posteriores, lo que finalmente conduce a la proliferación y/o diferenciación celular [[3]]. La vía de señalización de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK)/quinasa regulada por señales extracelulares (ERK), responsable de la regulación del ciclo celular y la proliferación celular, es una de las principales vías influenciadas por RAS y, por lo tanto, un inductor clave de la tumorigénesis cuando las proteínas RAS están mutadas [[4]].
El gen KRAS, ubicado en el cromosoma 12, es responsable de expresar la proteína del interruptor molecular KRAS GTPasa, un importante mediador de las vías MAPK/ERK que controlan la división y la proliferación celular. El dominio G y la región hipervariable C-terminal son dos regiones principales del gen KRAS, y el dominio G contiene aproximadamente 165 codones, incluidos los dominios de conmutación responsables de los cambios conformacionales de la proteína al unirse al GTP [[5]]. Las mutaciones en la región del codón temprano y los diferentes isoformas de este gen han despertado interés como objetivos para una posible terapia [[6],[7]]. Las mutaciones suelen ocurrir en los codones 12, 13 y 61, siendo el codón 12 el que presenta la mayor cantidad de mutaciones de aminoácidos, incluyendo G12D, G12C, G12V, G12R y G12A, entre otras. Las mutaciones de KRAS interrumpen parcialmente la actividad de la GTPasa e impiden que este interruptor molecular se apague, lo que conduce a la activación constitutiva de las vías de señalización posteriores.
El tratamiento terapéutico de KRAS se consideró una vez intratable debido a su estructura y a la intensa afinidad entre GTP y KRAS [[8]], pero los recientes avances en nuestra comprensión de la estructura-función de KRAS y en el diseño de moléculas pequeñas han llevado a avances en el desarrollo de diferentes tipos de terapias contra KRAS [[7],[9]]. Los inhibidores de KRAS cuyo mecanismo bloquea la proteína en su estado unido a GDP se denominan "inhibidores 'apagados'" y constituyen la mayoría de los inhibidores en desarrollo. Por el contrario, los inhibidores de KRAS "encendidos" atrapan la proteína KRAS en su estado continuamente activo unido a GTP, impidiendo que el interruptor molecular de la GTPasa oscile entre los estados RAS-ON/RAS-OFF y deteniendo la señalización [[10]]. Existe evidencia creciente de que estos nuevos inhibidores "encendidos" podrían utilizarse en combinación con inhibidores "apagados" u otras terapias para limitar la resistencia a los fármacos que se observa en la monoterapia con inhibidores "apagados" de primera generación de KRAS [[11]]. La Figura 1 destaca la distinción mecánica entre los inhibidores de KRAS "apagados" (selectivos para el estado GDP) y "encendidos" (selectivos para el estado GTP), proporcionando un marco conceptual para comprender cómo la dependencia del estado de los nucleótidos da forma a la actividad terapéutica y la resistencia. Al ilustrar cómo los inhibidores de primera generación G12C dependen de que KRAS entre en el estado inactivo unido a GDP, la figura contextualiza los mecanismos de reactivación adaptativa de MAPK y explica al mismo tiempo la razón de ser de los inhibidores RAS(ON) diseñados para dirigirse a KRAS unido a GTP persistentemente activo. Si bien los únicos dos tratamientos de KRAS aprobados por la FDA son inhibidores "apagados", se están llevando a cabo numerosos ensayos clínicos con diferentes enfoques mecanicistas para dirigirse a KRAS.
2.1. Estructura
Diferentes isoformas de KRAS G12 producen distintas consecuencias estructurales y bioquímicas que impulsan comportamientos de señalización divergentes, vulnerabilidades terapéuticas y resultados clínicos. Por ejemplo, G12C reemplaza la glicina por cisteína, cuya cadena lateral de tiol ocupa un bolsillo de conmutación II y forma enlaces covalentes irreversibles con los inhibidores, al tiempo que conserva la actividad intrínseca de la GTPasa y, por lo tanto, mantiene el estado unido a GDP (apagado) y crea un objetivo farmacológico con inhibidores "G12C-apagados" [[12],[13]]. Por el contrario, G12D introduce un aspartato cargado negativamente en la región de unión a nucleótidos/conmutación, lo que altera las interacciones locales con los nucleótidos y aumenta la carga de GTP en estado estacionario [[14]]. G12V sustituye una valina hidrofóbica más voluminosa que altera las interfaces del bucle P/conmutación, lo que da como resultado una menor actividad intrínseca de la GTPasa y una señalización unida a GTP más persistente (constitutivamente activa). Los tumores G12C son singularmente tratables con inhibidores covalentes aprobados, como sotorasib y adagrasib, particularmente en el cáncer de pulmón no microcítico, mientras que G12D y G12V carecen de fármacos aprobados específicos para cada alelo a partir de 2025, a pesar de ser las isoformas de KRAS dominantes en los cánceres gastrointestinales [[15]].
2.2. Co-mutaciones
Mientras tanto, las alteraciones concurrentes, incluidas TP53, SMAD4, STK11 y KEAP1, dan forma aún más a la biología y la respuesta terapéutica de los cánceres gastrointestinales mutados en KRAS; por ejemplo, en el PDAC, las mutaciones concurrentes de TP53, CDKN2A, ARID1A y SMAD4 junto con KRAS se asocian con una mayor carga mutacional tumoral, microambientes inmunológicamente más "fríos", un mayor potencial metastásico y una peor supervivencia general [[15],[16]]. En el cáncer colorrectal, las co-mutaciones específicas junto con KRAS influyen significativamente en la respuesta al tratamiento y los resultados: por ejemplo, los pacientes con CRC con mutaciones concurrentes de KRAS y TP53 demostraron respuestas objetivas significativamente menores a la quimioterapia estándar de primera línea y mayores tasas de recurrencia y metástasis en comparación con aquellos sin la doble mutación [[17]]. Un estudio reciente de pacientes chinos con CRC encontró que las mutaciones de KRAS combinadas con las mutaciones de APC se asociaron con una mayor carga mutacional tumoral (TMB), notablemente más alta con KRAS G12V más APC, lo que sugiere que el contexto de co-mutación puede informar sobre la respuesta a los inhibidores de los puntos de control inmunitario [[18]].
2.3. Amplificación de KRAS y alteraciones del número de copias
Se han descrito las alteraciones del número de copias (CNA) de KRAS, incluida la amplificación focal, en los cánceres colorrectales y pancreáticos y representan un posible modificador de la biología del tumor impulsada por KRAS [[19],[20],[21],[22]]. La amplificación aumenta el total de transcritos y proteínas de KRAS, a menudo incluyendo el alelo mutado, lo que puede aumentar la producción de señalización de MAPK posterior y aumentar el flujo de señalización en modelos preclínicos y traslacionales [[19],[20]]. Los datos emergentes sugieren además que la amplificación de KRAS puede funcionar como un mecanismo de resistencia adquirida a la inhibición alelo-selectiva de KRAS, incluidos los inhibidores de KRAS G12C, al aumentar la abundancia del objetivo y restaurar la actividad de la vía a pesar de la exposición continua al fármaco [[22],[23]]. En algunos tumores resistentes, la amplificación parece junto con otros cambios de señalización adaptativos, incluida la activación de la tirosina quinasa del receptor y la participación de la vía de retroalimentación, aunque la frecuencia y el impacto clínico de estos eventos concurrentes siguen sin estar completamente definidos [[23]]. En conjunto, estas observaciones proporcionan una base biológica plausible para incorporar el estado del número de copias de KRAS en los análisis de biomarcadores y para explorar estrategias de supresión de vías más amplias, como la inhibición pan-KRAS o pan-RAS, en contextos de enfermedades impulsadas por la amplificación [[24]].
2.4. Subtipos de PDAC y KRAS
En el PDAC, existe una heterogeneidad fenotípica bien documentada que se divide ampliamente en dos estados epiteliales definidos: el subtipo "clásico" y el subtipo "basal" (o cuasi-mesenquimal). El subtipo clásico se caracteriza por una mayor expresión de marcadores de diferenciación, como GATA6, morfología glandular/epitelial y una menor dependencia de la vía KRAS (menor p-ERK y menos firmas de genes objetivo de KRAS) en comparación con las células de tipo basal [[19],[20]]. Por el contrario, el subtipo basal muestra una morfología más invasiva y menos diferenciada, una mayor actividad del efector KRAS, un peor pronóstico y una mayor resistencia a la quimioterapia [[19]]. En cuanto a la respuesta a la terapia dirigida a KRAS, el trabajo preclínico muestra que las células del PDAC de tipo basal son más sensibles a la inhibición directa de KRAS (por ejemplo, en modelos del inhibidor de KRAS-G12D MRTX1133) que el subtipo clásico [[21]].
2.1. Estructura
Diferentes isoformas de KRAS G12 producen distintas consecuencias estructurales y bioquímicas que impulsan comportamientos de señalización divergentes, vulnerabilidades terapéuticas y resultados clínicos. Por ejemplo, G12C reemplaza la glicina por cisteína, cuya cadena lateral de tiol ocupa un bolsillo de conmutación II y forma enlaces covalentes irreversibles con los inhibidores, al tiempo que conserva la actividad intrínseca de la GTPasa y, por lo tanto, mantiene el estado unido a GDP (apagado) y crea un objetivo farmacológico con inhibidores "G12C-apagados" [[12],[13]]. Por el contrario, G12D introduce un aspartato cargado negativamente en la región de unión a nucleótidos/conmutación, lo que altera las interacciones locales con los nucleótidos y aumenta la carga de GTP en estado estacionario [[14]]. G12V sustituye una valina hidrofóbica más voluminosa que altera las interfaces del bucle P/conmutación, lo que da como resultado una menor actividad intrínseca de la GTPasa y una señalización unida a GTP más persistente (constitutivamente activa). Los tumores G12C son singularmente tratables con inhibidores covalentes aprobados, como sotorasib y adagrasib, particularmente en el cáncer de pulmón no microcítico, mientras que G12D y G12V carecen de fármacos aprobados específicos para cada alelo a partir de 2025, a pesar de ser las isoformas de KRAS dominantes en los cánceres gastrointestinales [[15]].
2.2. Co-mutaciones
Mientras tanto, las alteraciones concurrentes (incluidas TP53, SMAD4, STK11 y KEAP1) dan forma a la biología y a la respuesta terapéutica de los tumores gastrointestinales con mutación en KRAS; por ejemplo, en el cáncer de páncreas ductal (PDAC), las mutaciones concurrentes de TP53, CDKN2A, ARID1A y SMAD4 junto con KRAS se asocian con una mayor carga mutacional tumoral, microambientes inmunológicamente menos activos, un mayor potencial metastásico y una peor supervivencia general [[15],[16]]. En el cáncer colorrectal, las co-mutaciones específicas junto con KRAS influyen significativamente en la respuesta al tratamiento y en los resultados: por ejemplo, los pacientes con cáncer colorrectal con mutaciones concurrentes de KRAS y TP53 demostraron una respuesta objetiva significativamente menor a la quimioterapia estándar de primera línea y mayores tasas de recurrencia y metástasis en comparación con aquellos sin la doble mutación [[17]]. Un estudio reciente de pacientes chinos con cáncer colorrectal encontró que las mutaciones de KRAS combinadas con las mutaciones de APC se asociaron con un aumento de la carga mutacional tumoral (TMB), siendo notablemente mayor con KRAS G12V más APC, lo que sugiere que el contexto de la co-mutación puede influir en la respuesta a los inhibidores de los puntos de control inmunitario [[18]].
2.3. Amplificación de KRAS y alteraciones del número de copias
Las alteraciones del número de copias de KRAS (CNAs), incluida la amplificación focal, se han descrito en los cánceres colorrectal y pancreático y representan un posible modificador de la biología tumoral impulsada por KRAS [[19],[20],[21],[22]]. La amplificación aumenta el total de transcritos y la abundancia de proteínas de KRAS, a menudo incluyendo el alelo mutado, lo que puede aumentar la señalización MAPK descendente y aumentar el flujo de señalización en modelos preclínicos y traslacionales [[19],[20]]. Los datos emergentes sugieren además que la amplificación de KRAS puede funcionar como un mecanismo de resistencia adquirida a la inhibición selectiva del alelo KRAS, incluidos los inhibidores de KRAS G12C, al aumentar la abundancia del objetivo y restaurar la actividad de la vía a pesar de la exposición continua al fármaco [[22],[23]]. En algunos tumores resistentes, la amplificación parece estar acompañada de otros cambios adaptativos en la señalización, incluida la activación de la tirosina quinasa del receptor y la activación de la vía de retroalimentación, aunque la frecuencia y el impacto clínico de estos eventos concurrentes siguen sin estar completamente definidos [[23]]. En conjunto, estas observaciones proporcionan una base biológicamente plausible para incorporar el estado del número de copias de KRAS en los análisis de biomarcadores y para explorar estrategias más amplias de supresión de la vía, como la inhibición pan-KRAS o pan-RAS, en contextos de enfermedad impulsados por la amplificación [[24]].
2.4. Subtipos de PDAC y KRAS
En el PDAC, existe una heterogeneidad fenotípica bien documentada que se divide ampliamente en dos estados epiteliales definidos: el subtipo "clásico" y el subtipo "basal" (o cuasi-mesenquimal). El subtipo clásico se caracteriza por una mayor expresión de marcadores de diferenciación, como GATA6, morfología glandular/epitelial y una menor dependencia de la vía KRAS (menor p-ERK y menos firmas de genes diana de KRAS) en comparación con las células basales [[19],[20]]. En contraste, el subtipo basal muestra una morfología más invasiva y menos diferenciada, una mayor actividad del efector KRAS, un peor pronóstico y una mayor quimiorresistencia [[19]]. En cuanto a la respuesta a la terapia dirigida a KRAS, los estudios preclínicos muestran que las células de PDAC de tipo basal son más sensibles a la inhibición directa de KRAS (por ejemplo, en modelos del inhibidor de KRAS-G12D MRTX1133) que el subtipo clásico [[21]].
3. Terapias dirigidas a KRAS actuales y en evolución en los tumores malignos gastrointestinales
El direccionamiento terapéutico de KRAS en los tumores malignos gastrointestinales ha evolucionado rápidamente desde un desafío científico de larga data hasta una estrategia clínicamente viable, impulsada por los avances en la biología estructural y el diseño de fármacos. Esta sección revisa los inhibidores específicos de alelos, las plataformas pan-KRAS y RAS(ON), los enfoques inmunoterapéuticos y las estrategias de combinación racionales, enfatizando las diferencias en la madurez clínica y la aplicabilidad específica de la enfermedad en el PDAC y el cáncer colorrectal. Para contextualizar la madurez clínica de las estrategias dirigidas a KRAS en evolución en los tumores malignos gastrointestinales, se resumen los estudios detallados en las tablas suplementarias S1 a S4.
3.1. Inhibidores de KRAS G12C
Sotorasib y adagrasib, dos inhibidores de KRAS G12C "apagados", han demostrado una actividad clínica significativa en el CPNP, donde KRAS G12C ocurre en aproximadamente el 13% de los casos [[25],[26]]. En los tumores malignos gastrointestinales, las mutaciones G12C son menos comunes, y ocurren en aproximadamente el 1-3% del PDAC y en aproximadamente el 4% del cáncer colorrectal metastásico (mCRC) [[27],[28]]. En el ensayo CodeBreaK 100, 38 pacientes con PDAC previamente tratados que recibieron sotorasib lograron una tasa de respuesta objetiva (ORR) del 21%, con una mediana de supervivencia libre de progresión (mPFS) de 4,0 meses y una mediana de supervivencia general (OS) de 6,9 meses; se produjeron eventos adversos relacionados con el tratamiento (TRAE) de grado ≥3 en seis pacientes [[27]]. En el estudio KRYSTAL-1, adagrasib demostró una ORR del 33%, una mPFS de 5,4 meses y una OS de 8,0 meses en 21 pacientes con PDAC previamente tratados [[26]].
En el mCRC, la monoterapia con sotorasib logró una ORR del 9,7% y una mPFS de 4,0 meses en 62 pacientes, mientras que adagrasib demostró una ORR del 19% y una mPFS de 5,6 meses en 44 pacientes, con TRAE de grado ≥3 reportados en 15 pacientes [[25],[29],[30]]. La reactivación de la vía MAPK mediada por EGFR adaptativa es un mecanismo de resistencia bien establecido a la inhibición de KRAS en el CRC, lo que proporciona una base para el bloqueo vertical de la vía [[31]]. Los estudios preclínicos y traslacionales apoyan además la inhibición dual de KRAS y EGFR para mejorar la supresión de la vía y retrasar la resistencia [[32],[33],[34]].
En KRYSTAL-1, adagrasib combinado con cetuximab mejoró los resultados en el mCRC, logrando una ORR del 34% y una mPFS de 6,9 meses, en comparación con los resultados de monoterapia históricos de aproximadamente 19% de ORR y 5-6 meses de mPFS [[35]]. De manera similar, en CodeBreaK 101, sotorasib combinado con panitumumab demostró una ORR de aproximadamente el 30% en 40 pacientes con CRC con mutación KRAS G12C, con TRAE de grado ≥3 que ocurrieron en aproximadamente el 27% de los pacientes [[36]]. Estos hallazgos son consistentes con las observaciones clínicas más amplias de la resistencia adaptativa impulsada por EGFR en el CRC y respaldan la evaluación continua de las estrategias de combinación [[37],[38],[39]]. Si bien adagrasib ha demostrado tasas de respuesta numéricamente más altas que sotorasib en algunos grupos de CRC, posiblemente relacionadas con su vida media más larga y la inhibición sostenida del objetivo, la actividad de la monoterapia sigue siendo limitada en esta enfermedad [[40]]. Las estrategias de combinación con anticuerpos EGFR aproximadamente duplican las tasas de respuesta y extienden la PFS en aproximadamente 2-3 meses, lo que respalda los resultados observados en el CRC con mutación BRAF V600E en el estudio BEACON y respalda el desarrollo en curso en la fase III [[30],[32]]. Aunque la toxicidad aumenta con la terapia de combinación, los eventos adversos han seguido siendo manejables en los estudios [[38]]. Se presenta un resumen de los ensayos clínicos actuales y en curso dirigidos a KRAS en los tumores malignos gastrointestinales que no son PDAC, principalmente el cáncer colorrectal, en la tabla suplementaria S1.
Los inhibidores de KRAS G12C de nueva generación tienen como objetivo mejorar la potencia, la selectividad y la unión al objetivo en los tumores gastrointestinales. Glecirasib ha demostrado una actividad prometedora en los tumores sólidos con mutación KRAS G12C, incluidos los grupos de PDAC y CRC. En los estudios de fase temprana, las tasas de respuesta han variado según el tipo de tumor y el contexto del tratamiento, y se han informado ORR en el rango bajo a medio del 20% para la monoterapia en los grupos de CRC previamente tratados en gran medida y se han observado tasas de respuesta más altas en los grupos más pequeños de PDAC [[41],[42]]. Divarasib logró una ORR del 29% y una mPFS de 5,6 meses en 55 pacientes con mCRC, lo que aumentó a una ORR del 36% y una mPFS de 6,9 meses en el grupo de 400 mg diarios [[43],[44]].
Otros agentes emergentes, incluidos MK-1084, olomorasib y garsorasib, se están evaluando solos y en combinaciones, como con cetuximab o la inhibición de SHP2. En los regímenes de combinación, las tasas de respuesta se han acercado o superado el 40% en los estudios de fase temprana, con una mediana de PFS que se extiende hacia 7-8 meses en grupos seleccionados [[45],[46],[47],[48],[49],[50]]. En conjunto, estos agentes demuestran perfiles farmacológicos mejorados y una supresión de la vía más sostenida, lo que sugiere el potencial para superar las limitaciones observadas con los inhibidores de primera generación. No obstante, las estrategias de combinación probablemente seguirán siendo necesarias para maximizar el beneficio clínico en los tumores malignos gastrointestinales con mutación KRAS G12C.
Mensaje clave:
Madurez clínica:
La estrategia más avanzada entre las estrategias dirigidas a KRAS. Datos de fase II-III disponibles en CRC y PDAC; aprobación regulatoria establecida en CPNP y en evaluación activa en tumores malignos gastrointestinales.
Probabilidad de aprobación regulatoria en los cánceres gastrointestinales:
Alta en el mCRC cuando se combina con el bloqueo de EGFR; moderada en el PDAC dada la actividad modesta de la monoterapia.
Función esperada en el tratamiento:
Probablemente terapia de segunda línea o posterior en el mCRC con mutación KRAS G12C como parte del bloqueo dual de KRAS y EGFR. En el PDAC, posible función en entornos de línea posterior o como base de combinación en espera de datos de durabilidad. Es poco probable que la monoterapia sea suficiente en el CRC.
3.2. Inhibidores de KRAS G12D en desarrollo
Las mutaciones de KRAS G12D están muy representadas tanto en el cáncer de páncreas (40%) como en el CRC (30-35%) [[51]]. Debido a una supuesta región "más fría" del nucleófilo en comparación con la variante G12C [[52]], los inhibidores de KRAS G12D fueron inicialmente más difíciles de desarrollar [[51]]. El inhibidor G12D MRTX1133 utiliza propiedades de unión complejas y una afinidad nanomolar para unirse a KRAS G12D unido a GDP, lo que provoca una detención de la transducción de señal descendente [[53],[54]]. También hay evidencia creciente de que MRTX1133 puede ayudar a remodelar el microambiente tumoral (TME) al modular las poblaciones de fibroblastos asociados al cáncer (CAF) y linfocitos [[55],[56]]. Este fármaco se encuentra actualmente en un estudio clínico que evalúa su seguridad y eficacia en tumores sólidos con mutación KRAS G12D (NCT05737706) [[55],[56]]. Otros inhibidores de KRAS G12D que se están reclutando actualmente en ensayos clínicos incluyen RMC-9805 (NCT06040541), HRS-4642 (NCT05533463), GFH375 (NCT06500676), QTX3046 (NCT06428500) y TSN1611 (NCT06385925), entre otros. Los resultados de un ensayo de fase 1 de pacientes que recibieron RMC-9805 mostraron una ORR del 30% y una tasa de control de la enfermedad (DCR) del 80% [[57]]. GFH375 logró una ORR de aproximadamente el 27% en un grupo que incluía pacientes con PDAC y CRC [[58]].
La degradación selectiva de proteínas es otra técnica que se está explorando para atacar las proteínas RAS mutadas. Las quimeras de direccionamiento de proteólisis (PROTAC) consisten en una molécula de dos segmentos que se utiliza para facilitar la degradación dependiente del proteasoma de su objetivo [[59]]. El degradador tumoral de KRAS (TKD) es una de esas moléculas que se ha desarrollado para atacar y degradar las mutaciones de KRAS y se ha demostrado que elimina diferentes variantes de KRAS en estudios preclínicos [[60]]. ACBI3 es otro degradador PROTAC que mostró resultados prometedores in vivo con la degradación de 13/17 de las principales mutaciones de KRAS con el objetivo de suprimir todas las mutaciones de KRAS [[61]]. Estos enfoques novedosos generan aún más optimismo para estrategias más eficaces para controlar los cánceres con mutación RAS. ASP3082 representa el primer degradador de proteínas KRAS G12D clínico evaluado en pacientes con tumores sólidos avanzados, incluido el PDAC, con resultados de fase temprana que demuestran una seguridad aceptable y una farmacocinética favorable [[62]]. ARV-806, una PROTAC de nueva generación diseñada para degradar la mutación KRAS G12D, se encuentra actualmente en evaluación de fase I/II, con datos de ensayo centrados en la optimización de la dosis y los resultados de los biomarcadores en lugar de los puntos finales de eficacia confirmados [[63]].
A pesar del entusiasmo que generan los inhibidores de KRAS G12D, como el MRTX1133, existen varias barreras traslacionales que moderan las expectativas de un impacto clínico rápido en el cáncer de páncreas ductal avanzado (PDAC). El denso estroma desmoplásico, la elevada presión intersticial y la escasa vascularización, características de los tumores pancreáticos, pueden limitar sustancialmente la administración uniforme del fármaco dentro del tumor, incluso cuando se logra la unión al objetivo a nivel sistémico. Como resultado, la supresión espacial incompleta de KRAS podría permitir la persistencia de una señal residual suficiente para mantener la supervivencia tumoral. Además, la inhibición sostenida de KRAS en el PDAC parece promover la reprogramación transcripcional adaptativa y la plasticidad de la línea celular, mecanismos que se reconocen cada vez más como los principales impulsores de la resistencia en los tumores dependientes de KRAS, lo que limita la durabilidad de la respuesta [[21]]. Aunque los modelos preclínicos demuestran una supresión profunda y selectiva de KRAS G12D con una marcada regresión tumoral, estas respuestas suelen ser transitorias. La resistencia surge comúnmente a través de la reactivación de la vía MAPK, la compensación de PI3K o la señalización de supervivencia paralela, y la adaptación transcripcional no genética que restaura la producción oncogénica a pesar de la exposición continua al fármaco [[21],[24],[64]]. Estos hallazgos sugieren que la potencia bioquímica por sí sola puede no traducirse en una extinción duradera de la vía en el complejo ecosistema del PDAC. Los primeros datos de estudios en humanos con agentes como RMC-9805 confirman la viabilidad de dirigir directamente KRAS G12D y demuestran un control de la enfermedad prometedor; sin embargo, la durabilidad de la respuesta, las estrategias de dosificación óptimas y las vías de resistencia dominantes aún no están completamente definidas [[24],[57]].
Además, KRAS G12D desempeña un papel central en la configuración del microambiente inmunosupresor y metabólicamente restringido del PDAC, influyendo en la composición del estroma, la señalización de las citocinas y la exclusión inmunitaria [[37],[65],[66],[67]]. Si bien la inhibición de la vía puede remodelar parcialmente este entorno, no está claro si el bloqueo de G12D por sí solo puede generar una activación inmunitaria sostenida o superar las barreras del estroma. En conjunto, estas limitaciones intrínsecas al tumor y del microambiente sugieren que los inhibidores de KRAS G12D, si bien representan un importante avance científico, es poco probable que produzcan un beneficio duradero como monoterapia. En cambio, es más probable que funcionen como componentes fundamentales de estrategias de combinación racionales que aborden simultáneamente la señalización adaptativa, la resistencia del estroma y la supresión inmunitaria en el PDAC impulsado por KRAS.
Mensaje clave:
Madurez clínica:
Desarrollo clínico temprano (fase I/II). Fuerte validación preclínica; primeras señales de eficacia en humanos.
Probabilidad de aprobación regulatoria:
Moderada, pero dependiente de la durabilidad y la viabilidad de la combinación. La vía regulatoria depende de la demostración de un beneficio sostenido en el PDAC.
Papel esperado en el tratamiento:
En general, el papel que estos inhibidores pueden desempeñar en el PDAC aún no está claro. El inhibidor RMC-9805 parece estar muy bien tolerado, lo que hace que la monoterapia sea una posibilidad. Sin embargo, el papel futuro más plausible es probablemente como base de una combinación, posiblemente junto con la modulación del estroma, la inmunoterapia o la inhibición de la vía descendente, particularmente en las fases metastásicas más tempranas o en situaciones de enfermedad residual mínima de alto riesgo.
3.3. Terapias dirigidas a KRAS G12V
KRAS G12V se observa en aproximadamente el 30% de los casos de PDAC y en cerca del 25% de los casos de cáncer colorrectal (CCR), lo que lo convierte en otro objetivo deseable para la terapia basada en KRAS. Dos inhibidores de G12V han mostrado resultados prometedores en ensayos preclínicos y modelos de xenoinjerto: RMC-5127 y RM-048. RMC-5127 mostró actividad antitumoral en modelos de PDAC y CCR in vivo [[68]]. De manera similar, RM-048 demostró ser eficaz para bloquear la señalización de RAS y actualmente se está probando en estudios preclínicos en combinación con otros inhibidores de KRAS, incluido RMC-6236 [[69]]. Mientras esperamos que estos y otros inhibidores de G12V avancen en futuros ensayos, se están llevando a cabo ensayos activos que involucran la terapia con células T que utilizan G12V como objetivo. Un ensayo de fase 1 que estudia la dosificación y los efectos secundarios está en curso para una terapia basada en células T que utiliza células CD8 y CD4 con receptores que tienen una alta afinidad por G12V [[70]]. AFNT-211 es una terapia que se encuentra actualmente en un ensayo clínico activo que utiliza células T diseñadas que reconocen las células malignas que albergan alteraciones de KRAS G12V, donde los pacientes se someten a leucoféresis para recolectar células T para la fabricación de AFNT-211 y luego reciben quimioterapia linfoablante antes de la infusión de AFNT-211 [[71]].
KRAS G12V presenta desafíos traslacionales que difieren significativamente de otros alelos y no deben abordarse mediante una extrapolación directa de los paradigmas de desarrollo de G12C. Desde el punto de vista bioquímico, G12V altera significativamente la hidrólisis intrínseca y mediada por GAP del GTP, lo que resulta en una mayor fracción de estado estacionario de KRAS unido a GTP en comparación con la proteína de tipo salvaje. Este cambio hacia una carga sostenida de GTP puede limitar la proporción de KRAS en las conformaciones unidas a GDP necesarias para los inhibidores que dependen de la unión en el estado inactivo, lo que sugiere que las estrategias terapéuticas eficaces pueden requerir la unión en el estado activo o una supresión más amplia de la vía. Estos enfoques plantean importantes consideraciones con respecto a la profundidad de la inhibición y la ventana terapéutica en los tumores gastrointestinales impulsados por KRAS.
Clínicamente, los cánceres con mutación G12V, particularmente en el PDAC, surgen dentro de un contexto genómico que se caracteriza con frecuencia por alteraciones concurrentes en TP53, CDKN2A y SMAD4, lo que puede atenuar el impacto del direccionamiento de una sola vía [[21]]. Incluso si la inhibición directa de KRAS G12V resulta factible, el beneficio duradero probablemente dependerá de abordar las redes de supervivencia paralelas y los programas de reprogramación adaptativa que sustentan la aptitud tumoral bajo la presión terapéutica [[22],[23],[72],[73],[74]]. Estos factores sugieren que la terapia dirigida a G12V requerirá estrategias de combinación racionales y la selección de pacientes guiada por biomarcadores en lugar de depender de la eficacia de la monoterapia.
Finalmente, debido a que la supresión significativa de la señalización impulsada por G12V puede requerir enfoques de estado activo o pan-KRAS, el equilibrio entre un bloqueo oncogénico adecuado y la preservación de la señalización de RAS de tipo salvaje sigue siendo incierto [[24]]. Definir esta ventana terapéutica, particularmente en el PDAC, será fundamental para determinar si la inhibición de G12V puede traducirse en un beneficio clínicamente significativo y tolerable. Un resumen de los ensayos clínicos dirigidos a alelos específicos de KRAS en el PDAC se proporciona en la Tabla Suplementaria S2.
Mensaje clave:
Madurez clínica:
Desarrollo preclínico a clínico temprano (fase I/II). Fuerte validación preclínica; primeras señales de eficacia en humanos.
Probabilidad de aprobación regulatoria:
Incierta y a más largo plazo. Dependiente de la demostración de conformaciones susceptibles a fármacos o de plataformas de inmunoterapia celular exitosas.
Papel esperado en el tratamiento:
Potencial aplicación en un nicho de pacientes seleccionados molecularmente. Las terapias celulares pueden posicionarse en enfermedades refractarias o en centros especializados. Los inhibidores de G12V de moléculas pequeñas, si tienen éxito, probablemente seguirán un paradigma de combinación similar a G12D.
3.4. Inhibidores pan-RAS/KRAS en desarrollo
Actualmente se están llevando a cabo ensayos clínicos para probar terapias que bloquean múltiples proteínas RAS simultáneamente. La inhibición amplia de numerosos subtipos de RAS utilizando un solo agente terapéutico extenderá idealmente la supervivencia al tiempo que previene o retrasa el desarrollo de resistencia. Daraxonrasib, también conocido como RMC-6236, es un interesante inhibidor pan-RAS que mostró una tasa de respuesta objetiva (ORR) del 38% en un estudio de fase 1 [[24]]. Forma un inhibidor tri-complejo al unirse a la proteína RAS, la ciclofilina A y una proteína chaperona, lo que luego bloquea la señalización de RAS [[24]]. Actualmente, RMC-6236 se está probando en un estudio de fase 3 en pacientes con PDAC metastásico en segunda línea en comparación con la quimioterapia estándar. Un análisis actualizado de 68 pacientes con PDAC que albergan una mutación KRAS en segunda línea tratados con RMC-6236 tuvo una mediana de supervivencia libre de progresión (mPFS) de 8,5 meses y una mediana de supervivencia global (mOS) de 14,5 meses [[75]]. Los eventos adversos relacionados con el tratamiento condujeron a modificaciones de la dosis en el 35% de los pacientes, y el 22% de los pacientes experimentaron eventos de grado 3 o superior, pero ningún paciente necesitó interrumpir el tratamiento. Además de los inhibidores pan-RAS, varios inhibidores pan-KRAS que se dirigen simultáneamente a diferentes alelos mutados se encuentran en desarrollo temprano. BI-2865 ha demostrado actividad antitumoral en líneas celulares de cáncer con mutación KRAS [[76]]. LY4066434, otro inhibidor pan-KRAS, se está investigando para evaluar su seguridad y tolerabilidad en ensayos de fase I (NCT06607185). La variedad de ensayos de inhibidores pan-RAS/KRAS-mutantes que se están llevando a cabo actualmente y los prometedores ensayos preclínicos tempranos generan la esperanza de que algunos de estos agentes puedan ser aprobados en un futuro próximo para pacientes con cáncer gastrointestinal con mutaciones RAS.
Los inhibidores pan-RAS y pan-KRAS representan un avance significativo para el tratamiento de los cánceres gastrointestinales con mutación KRAS, particularmente el PDAC, donde los diversos alelos de KRAS limitan la utilidad de los inhibidores específicos de alelos. Daraxonrasib es el más observado en esta clase y ha mostrado una actividad significativa en el PDAC en segunda línea, con resultados que superan las expectativas históricas de las terapias actuales. Su perfil de toxicidad, aunque notable, ha sido manejable, con modificaciones de la dosis comunes pero sin interrupciones del tratamiento. Estos hallazgos respaldan la justificación de su evaluación continua en la fase 3 en comparación con la quimioterapia estándar [[77],[78]].
Más allá de ampliar la cobertura de objetivos en los alelos de KRAS, los inhibidores pan-KRAS y pan-RAS introducen compensaciones biológicas distintas en comparación con los agentes específicos de alelos. A diferencia de los inhibidores específicos de mutaciones que explotan las vulnerabilidades estructurales únicas de KRAS mutado, las estrategias pan-KRAS suprimen tanto la señalización de KRAS mutado como la de tipo salvaje, lo que genera preocupaciones sobre el índice terapéutico dado el papel de KRAS de tipo salvaje en la función epitelial y hematopoyética normal. La experiencia clínica temprana con daraxonrasib sugiere que la supresión parcial y dependiente del contexto de RAS puede ser suficiente para alterar el crecimiento tumoral sin una toxicidad prohibitiva, como lo refleja la aparición de eventos adversos manejables a pesar de las modificaciones frecuentes de la dosis [[78]]. Sin embargo, no está claro si este equilibrio se puede mantener con un tratamiento prolongado o en combinación con otros regímenes. Además, el mecanismo tri-complejo de RMC-6236, que requiere la unión a la ciclofilina A, introduce una posible variabilidad entre pacientes relacionada con las interacciones proteína-proteína intracelulares, lo que puede complicar el desarrollo de biomarcadores y la selección de pacientes [[24]].
Desde la perspectiva de la resistencia, los inhibidores pan-KRAS pueden retrasar, pero no eliminar, la evasión adaptativa. Al dirigirse a múltiples variantes de KRAS simultáneamente, estos agentes podrían reducir el cambio de alelos secundario, un mecanismo de resistencia observado con los inhibidores específicos de alelos [[22]]. Sin embargo, una supresión más amplia de RAS puede intensificar la selección de vías de derivación no RAS, incluido la activación de PI3K, la amplificación de MYC, la señalización de MET o el cambio de línea celular transcripcional, todos los cuales son mecanismos de resistencia establecidos en los cánceres gastrointestinales impulsados por KRAS [[23],[79]]. Las consecuencias inmunológicas de la inhibición pan-KRAS también siguen siendo poco definidas. Si bien el bloqueo de KRAS puede remodelar el microambiente tumoral, la supresión sostenida de la señalización de RAS de tipo salvaje en las células inmunitarias podría complicar las estrategias de combinación con los inhibidores de los puntos de control inmunitario [[66],[80],[81]]. Por lo tanto, aunque los inhibidores pan-KRAS representan un avance prometedor, particularmente para el PDAC heterogéneo con mutación KRAS, su impacto clínico a largo plazo probablemente dependerá de la dosificación precisa, las combinaciones racionales y la aplicación específica de la enfermedad [[76],[78],[82]]. El desarrollo clínico continuo de los inhibidores pan-KRAS y RAS(ON) en el PDAC se detalla en la Tabla Suplementaria S3.
Mensaje clave:
Madurez clínica:
Desarrollo en etapa intermedia (fase I-III). El agente pan-RAS más avanzado (daraxonrasib/RMC-6236) se encuentra en evaluación en la fase III en el PDAC.
Probabilidad de aprobación regulatoria:
Moderada a alta en el PDAC si los datos de la fase III confirman el beneficio en la supervivencia. Una aprobación más amplia depende de la tolerabilidad y la durabilidad.
Papel esperado en el tratamiento:
Estrategia más prometedora a corto plazo para el cáncer de páncreas ductal avanzado (PDAC) con mutaciones heterogéneas en el gen KRAS. Probablemente, inicialmente se utilizará como terapia de segunda línea, con la posibilidad de incorporarse en líneas de tratamiento más tempranas si se confirma el beneficio en la supervivencia. Podría servir como base para regímenes de combinación.
3.5. Vacunas contra KRAS
Las vacunas contra el cáncer se han estudiado durante muchos años, y actualmente se están desarrollando varias estrategias en ensayos clínicos. Amplify-7P es un ensayo clínico que investiga la vacuna adyuvante ELI-002 7p específica para KRAS, que comprende péptidos modificados con anfífilos de KRAS G12 D, C, A, V, R y la variante G13D, que idealmente estimularán una respuesta de células T suficiente para reducir los tumores de PDAC y CRC [[83]]. Este ensayo incluye pacientes con PDAC y CRC con enfermedad residual mínima (ERM) después del tratamiento locorregional estándar. Se incluyeron pacientes con PDAC y CRC con ADN tumoral circulante (ctDNA) elevado y/o biomarcadores tumorales séricos CA19-9 y CEA. Teniendo en cuenta el pequeño tamaño de la muestra (12 pacientes), se observó una reducción/eliminación del ctDNA o del CA19-9/CEA en el 40% (2/5) y el 71% (5/7) de los pacientes que recibieron las dosis de 1,4 mg y 4,9 mg, respectivamente, y se observó una respuesta de las células T en dos tercios de los pacientes. Actualmente, se está llevando a cabo un ensayo de fase II (NCT05726864). En otro estudio, se está probando una vacuna de péptidos largos dirigida a KRAS en combinación con ipilimumab y nivolumab en PDAC y CRC avanzados. Se está llevando a cabo un ensayo de fase I que consiste en una fase primaria (la vacuna se administra en los días 1, 8, 15 y 22) y una fase de refuerzo (la vacuna se administra en las semanas 13, 21, 29 y 37), con la seguridad y la respuesta de las células T como resultados primarios [[84]]. Una vacuna de nanopartículas lipídicas que está desarrollando Moderna, mRNA-5671 (también conocida como V941), se está probando actualmente en un ensayo de fase I que se dirige a cánceres con alteraciones en KRAS G12D, G12V, G12C y G13D (NCT03948763). Después de la vacunación, las células presentadoras de antígenos (APC) captan y traducen esta partícula lipídica V941 en péptidos que luego se presentan a través de las moléculas MHC para estimular las células T citotóxicas y de memoria contra los tumores que albergan la proteína mutada en KRAS [[85]].
En conjunto, estas estrategias de vacunación destacan un prometedor cambio hacia el control inmunológico de los cánceres gastrointestinales con mutaciones en KRAS, abordando un importante desafío histórico: las mutaciones en KRAS producen neoantígenos "similares al propio" que son poco inmunogénicos, especialmente en tumores inmunosupresores como el PDAC [[86]]. Los primeros resultados de ELI-002 7p sugieren que las vacunas peptídicas pueden generar respuestas inmunitarias medibles y potencialmente reducir la enfermedad residual mínima, lo que podría traducirse en un retraso de la recurrencia, un área de necesidad insatisfecha en el PDAC y el CRC [[87],[88]]. Sin embargo, el tamaño de muestra extremadamente pequeño y la dependencia de biomarcadores sustitutos (ctDNA, CA19-9, CEA) limitan las conclusiones definitivas sobre el beneficio clínico. Las vacunas de péptidos largos y las vacunas basadas en ARNm ofrecen ventajas en cuanto a la amplitud del antígeno y la inmunogenicidad, pero su eficacia dependerá en gran medida de superar el denso estroma, la escasa infiltración de células T y el microambiente inmunosupresor característico del PDAC y algunos subtipos de CRC [[88],[89]].
A pesar de las primeras señales inmunológicas, varios factores biológicos y clínicos atemperan el entusiasmo por las estrategias de vacunación dirigidas a KRAS en las neoplasias gastrointestinales [[86],[90]]. En primer lugar, el contexto inmunológico intrínseco del PDAC, caracterizado por una densa desmoplasia, una escasa infiltración de células T, poblaciones mieloides supresoras y exclusión inmunitaria mediada por citocinas, plantea la preocupación de que la activación de las células T inducida por la vacuna no se traduzca en una citotoxicidad intratumoral eficaz sin una modulación concurrente del microambiente [[37],[80],[81]]. Si bien las respuestas de las células T específicas de KRAS en circulación y las reducciones en el ctDNA o los marcadores tumorales son alentadoras, estos puntos finales sustitutos aún no establecen una prevención duradera de la recurrencia o un beneficio general en la supervivencia, especialmente dada las profundas limitaciones estromales y metabólicas que limitan el tráfico inmunitario en el PDAC [[37],[87]]. En segundo lugar, los tumores impulsados por KRAS exhiben una importante plasticidad transcripcional y una reconfiguración adaptativa de la señalización bajo presión terapéutica [[72]], lo que sugiere que la presión inmunitaria dirigida por sí sola puede seleccionar variantes de pérdida de antígeno, la regulación a la baja de MHC o mecanismos de escape no genéticos. En tercer lugar, la heterogeneidad de los alelos de KRAS en el PDAC y el CRC, incluidos G12D, G12V, G12R y otros, plantea interrogantes sobre la amplitud de la cobertura de los epítopos y la viabilidad de generar respuestas inmunitarias suficientemente robustas que abarquen los alelos en una población de pacientes genéticamente diversa [[15]].
Además, las consecuencias inmunológicas de la combinación de las vacunas contra KRAS con los inhibidores de los puntos de control siguen sin estar claras. Si bien la inhibición de KRAS puede mejorar transitoriamente la inmunogenicidad tumoral y reducir la supresión inmunitaria mediada por PD-L1 [[91]], la supresión sostenida de la vía puede inducir una señalización inflamatoria compensatoria o el reclutamiento de regulación inmunitaria que limita la durabilidad [[80]]. El momento, la secuencia y la selección de pacientes para las combinaciones de vacunas e inmunoterapia, por lo tanto, requieren una optimización cuidadosa guiada por biomarcadores en lugar de una combinación empírica de agentes. Finalmente, la baja carga mutacional tumoral característica del PDAC en comparación con otros tumores sólidos puede limitar intrínsecamente la amplitud de los neoantígenos y la clonalidad de las células T, lo que restringe la eficacia de la vacuna en relación con las neoplasias más inmunogénicas [[21]]. En conjunto, si bien las vacunas dirigidas a KRAS representan una estrategia racional e innovadora, particularmente en el entorno de enfermedad residual mínima, su impacto clínico final probablemente dependerá de la integración con la modulación del estroma y la inhibición de la vía en lugar de depender únicamente de la vacunación. Un beneficio duradero requerirá no solo una activación inmunitaria exitosa, sino también una función efectora intratumoral sostenida dentro de un microambiente altamente supresor impulsado por KRAS. Se proporciona un resumen de las vacunas dirigidas a KRAS, las terapias celulares adoptivas y otras estrategias inmunológicas en el PDAC en la Tabla Suplementaria S4.
Mensaje clave:
Madurez clínica:
Desarrollo clínico en fase temprana con señales inmunológicas y de enfermedad residual mínima; datos de supervivencia limitados.
Probabilidad de aprobación regulatoria:
Baja a corto plazo; depende de la demostración de puntos finales clínicos duraderos más allá de las respuestas de los biomarcadores sustitutos.
Papel esperado en el tratamiento:
Más plausible en entornos de enfermedad residual mínima o adyuvantes en lugar de enfermedad metastásica voluminosa. Es probable que requiera una combinación con inhibidores de los puntos de control o inhibición de la vía KRAS para lograr un impacto clínico significativo.
3.1. Inhibidores de KRAS G12C
Sotorasib y adagrasib, dos inhibidores de KRAS G12C "apagados", han demostrado una actividad clínica significativa en el CPNM, donde KRAS G12C ocurre en aproximadamente el 13% de los casos [[25],[26]]. En las neoplasias gastrointestinales, las mutaciones G12C son menos comunes, y ocurren en aproximadamente el 1-3% del PDAC y aproximadamente el 4% del cáncer colorrectal metastásico (CCRM) [[27],[28]]. En el ensayo CodeBreaK 100, 38 pacientes con PDAC previamente tratados que recibieron sotorasib lograron una tasa de respuesta objetiva (TRO) del 21%, con una mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) de 4,0 meses y una mediana de supervivencia global (SG) de 6,9 meses; se produjeron eventos adversos relacionados con el tratamiento (EAR) de grado ≥3 en seis pacientes [[27]]. En el estudio KRYSTAL-1, adagrasib demostró una TRO del 33%, una SLP de 5,4 meses y una SG de 8,0 meses en 21 pacientes con PDAC previamente tratados [[26]].
En el CCRM, la monoterapia con sotorasib logró una TRO del 9,7% y una SLP de 4,0 meses en 62 pacientes, mientras que adagrasib demostró una TRO del 19% y una SLP de 5,6 meses en 44 pacientes, con EAR de grado ≥3 informados en 15 pacientes [[25],[29],[30]]. La reactivación adaptativa de la vía MAPK mediada por EGFR es un mecanismo de resistencia bien establecido para la inhibición de KRAS en el CCRC, lo que proporciona una justificación para el bloqueo vertical de la vía [[31]]. Los estudios preclínicos y traslacionales respaldan aún más la inhibición dual de KRAS y EGFR para mejorar la supresión de la vía y retrasar la resistencia [[32],[33],[34]].
En KRYSTAL-1, adagrasib combinado con cetuximab mejoró los resultados en el CCRM, logrando una TRO del 34% y una SLP de 6,9 meses, en comparación con los resultados de monoterapia históricos de aproximadamente 19% de TRO y 5-6 meses de SLP [[35]]. De manera similar, en CodeBreaK 101, sotorasib combinado con panitumumab demostró una TRO de aproximadamente el 30% en 40 pacientes con CCRC con mutación KRAS G12C, con EAR que ocurrieron en aproximadamente el 27% de los pacientes [[36]]. Estos hallazgos son consistentes con las observaciones clínicas más amplias de la resistencia adaptativa impulsada por EGFR en el CCRC y respaldan la evaluación continua de las estrategias de combinación [[37],[38],[39]]. Si bien adagrasib ha demostrado tasas de respuesta numéricamente más altas que sotorasib en algunos grupos de CCRC, posiblemente relacionadas con su vida media más larga y la inhibición sostenida del objetivo, la actividad de la monoterapia sigue siendo limitada en esta enfermedad [[40]]. Las estrategias de combinación con anticuerpos EGFR aproximadamente duplican las tasas de respuesta y extienden la SLP en aproximadamente 2-3 meses, lo que respalda los resultados observados en el CCRC con mutación BRAF V600E en el estudio BEACON y respalda el desarrollo en fase III en curso [[30],[32]]. Si bien la toxicidad aumenta con la terapia de combinación, los eventos adversos han seguido siendo manejables en los estudios [[38]]. Se proporciona una descripción general de los ensayos clínicos dirigidos a KRAS en curso y en fase tardía en neoplasias gastrointestinales que no son PDAC, principalmente cáncer colorrectal, en la Tabla Suplementaria S1.
Los inhibidores de KRAS G12C de nueva generación tienen como objetivo mejorar la potencia, la selectividad y la unión al objetivo en los tumores gastrointestinales. Glecirasib ha demostrado una actividad alentadora en tumores sólidos con mutación KRAS G12C, incluidos los grupos de PDAC y CCRC. En los estudios en fase temprana, las tasas de respuesta han variado según el tipo de tumor y el contexto del tratamiento, y se han informado tasas de respuesta en el rango bajo a medio del 20% para la monoterapia en grupos de CCRC muy pretratados y se han observado tasas de respuesta más altas en grupos más pequeños de PDAC [[41],[42]]. Divarasib logró una TRO del 29% y una SLP de 5,6 meses en 55 pacientes con CCRM, lo que aumentó a una TRO del 36% y una SLP de 6,9 meses en el grupo de 400 mg diarios [[43],[44]]. Se están evaluando otros agentes emergentes, incluidos MK-1084, olomorasib y garsorasib, solos y en combinaciones, como con cetuximab o inhibición de SHP2. En los regímenes de combinación, las tasas de respuesta se han acercado o superado el 40% en los estudios en fase temprana, con una mediana de SLP que se extiende hacia 7-8 meses en grupos seleccionados [[45],[46],[47],[48],[49],[50]]. En conjunto, estos agentes demuestran perfiles farmacológicos mejorados y una supresión de la vía más sostenida, lo que sugiere el potencial para superar las limitaciones observadas con los inhibidores de primera generación. No obstante, las estrategias de combinación probablemente seguirán siendo necesarias para maximizar el beneficio clínico en las neoplasias gastrointestinales con mutación KRAS G12C.
Mensaje clave:
Madurez clínica:
La más avanzada entre las estrategias dirigidas a KRAS. Datos de fase II-III disponibles en CCRC y PDAC; aprobación regulatoria establecida en CPNM y en evaluación activa en neoplasias gastrointestinales.
Probabilidad de aprobación regulatoria en cánceres gastrointestinales:
Alta en el CCRM cuando se combina con el bloqueo de EGFR; moderada en el PDAC, dado el modesto beneficio de la monoterapia.
Papel esperado en el tratamiento:
Probablemente terapia de segunda línea o posterior en el CCRC con mutación KRAS G12C como parte del bloqueo dual de KRAS y EGFR. En el PDAC, posible papel en entornos de línea posterior o como base de combinación en espera de datos de durabilidad. Es poco probable que la monoterapia sea suficiente en el CCRC.
3.2. Inhibidores de KRAS G12D en desarrollo
Las mutaciones de KRAS G12D están muy presentes tanto en el cáncer de páncreas (40 %) como en el CCRC (30–35 %) [[51]]. Debido a una supuesta región nucleófila “más fría” en comparación con la variante G12C [[52]], los inhibidores contra KRAS G12D fueron inicialmente más difíciles de desarrollar [[51]]. El inhibidor G12D, MRTX1133, utiliza propiedades de unión complejas y una afinidad nanomolar para unirse a KRAS G12D unido a GDP, lo que provoca la interrupción de la transducción de señales descendente [[53],[54]]. También existen pruebas cada vez mayores de que MRTX1133 puede ayudar a remodelar el microambiente tumoral (MET) mediante la modulación de las poblaciones de fibroblastos asociados al cáncer (FAC) y linfocitos [[55],[56]]. Actualmente, este fármaco se está evaluando en un estudio clínico para determinar su seguridad y eficacia en tumores sólidos con mutación KRAS G12D (NCT05737706) [[55],[56]]. Otros inhibidores de KRAS G12D que se están reclutando actualmente en ensayos clínicos incluyen RMC-9805 (NCT06040541), HRS-4642 (NCT05533463), GFH375 (NCT06500676), QTX3046 (NCT06428500) y TSN1611 (NCT06385925), entre otros. Los resultados de un ensayo de fase 1 de pacientes tratados con RMC-9805 mostraron una tasa de respuesta objetiva (TRO) del 30 % y una tasa de control de la enfermedad (TCE) del 80 % [[57]]. GFH375 logró una TRO de aproximadamente el 27 % en un grupo que incluía pacientes con CPN y CCRC [[58]].
La degradación selectiva de proteínas es otra técnica que se está explorando para atacar las proteínas RAS mutadas. Las quimeras de direccionamiento de proteólisis (PROTAC) consisten en una molécula de dos segmentos que se utiliza para facilitar la degradación dependiente del proteasoma de su objetivo [[59]]. El degradador tumoral de KRAS (DTK) es una de estas moléculas que se ha desarrollado para atacar y degradar los mutantes de KRAS y se ha demostrado que elimina diferentes variantes de KRAS en estudios preclínicos [[60]]. ACBI3 es otro degradador PROTAC que mostró resultados prometedores in vivo con la degradación de 13 de 17 mutaciones principales de KRAS con el objetivo de suprimir por completo los mutantes de KRAS [[61]]. Estos nuevos enfoques aumentan aún más el optimismo sobre estrategias más eficaces para controlar los cánceres con mutación RAS. ASP3082 representa el primer degradador de proteínas KRAS G12D clínico que se está evaluando en pacientes con tumores sólidos avanzados, incluido el CPN, con resultados de fase temprana que demuestran una seguridad aceptable y una farmacocinética favorable [[62]]. ARV-806, una PROTAC de nueva generación diseñada para degradar el mutante KRAS G12D, se está evaluando actualmente en una fase I/II, y los datos del ensayo se centran en la optimización de la dosis y los biomarcadores en lugar de en los puntos finales de eficacia confirmados [[63]].
A pesar del entusiasmo que generan los inhibidores de KRAS G12D, como MRTX1133, varias barreras traslacionales moderan las expectativas de un impacto clínico rápido en el CPN. El denso estroma desmoplásico, la elevada presión intersticial y la mala vascularización, características de los tumores pancreáticos, pueden limitar sustancialmente la administración uniforme del fármaco intratumoral, incluso cuando se logra la participación del objetivo sistémico. Como resultado, la supresión espacial incompleta de KRAS podría permitir que persista una señal residual suficiente para mantener la supervivencia del tumor. Además, la inhibición sostenida de KRAS en el CPN parece promover la reprogramación transcripcional adaptativa y la plasticidad de la línea celular, mecanismos que se reconocen cada vez más como los principales impulsores de la resistencia en los tumores dependientes de KRAS, lo que limita la duración de la respuesta [[21]]. Aunque los modelos preclínicos demuestran una supresión profunda y selectiva de KRAS G12D con una marcada regresión tumoral, estas respuestas suelen ser transitorias. La resistencia surge comúnmente a través de la reactivación de la vía MAPK, la compensación de PI3K o la señalización de supervivencia paralela, y la adaptación transcripcional no genética que restaura la producción oncogénica a pesar de la exposición continua al fármaco [[21],[24],[64]]. Estos hallazgos sugieren que la potencia bioquímica por sí sola puede no traducirse en una extinción duradera de la vía en el complejo ecosistema del CPN. Los primeros datos de un ensayo de fase 1 en humanos con agentes como RMC-9805 confirman la viabilidad de atacar directamente KRAS G12D y demuestran un control de la enfermedad prometedor; sin embargo, la duración de la respuesta, las estrategias de dosificación óptimas y las trayectorias de resistencia dominantes no están completamente definidas [[24],[57]].
Además, KRAS G12D desempeña un papel central en la configuración del microambiente inmunosupresor y metabólicamente restringido del CPN, lo que influye en la composición del estroma, la señalización de las citocinas y la exclusión inmunitaria [[37],[65],[66],[67]]. Si bien la inhibición de la vía puede remodelar parcialmente este entorno, no está claro si el bloqueo de G12D por sí solo puede generar una activación inmunitaria sostenida o superar las barreras del estroma. En conjunto, estas limitaciones intrínsecas al tumor y del microambiente sugieren que los inhibidores de KRAS G12D, si bien representan un importante avance científico, es poco probable que produzcan beneficios duraderos como monoterapia. En cambio, es más probable que funcionen como componentes fundamentales de estrategias de combinación racionales que aborden simultáneamente la señalización adaptativa, la resistencia del estroma y la supresión inmunitaria en el CPN impulsado por KRAS.
Mensaje clave:
Madurez clínica:
Desarrollo clínico temprano (fase I/II). Fuerte validación preclínica; surgen las primeras señales de eficacia en humanos.
Probabilidad de aprobación regulatoria:
Moderada, pero dependiente de la duración y la viabilidad de la combinación. La vía regulatoria depende de la demostración de un beneficio sostenido en el CPN.
Función esperada en el tratamiento:
En general, el papel que estos inhibidores pueden desempeñar en el CPN sigue sin estar claro. El inhibidor RMC-9805 parece estar muy bien tolerado, lo que hace que la monoterapia sea una posibilidad. Sin embargo, el papel futuro más plausible es probablemente como base de una combinación, posiblemente en combinación con la modulación del estroma, la inmunoterapia o la inhibición de la vía descendente, particularmente en las líneas metastásicas más tempranas o en los entornos de enfermedad residual mínima de alto riesgo.
3.3. Terapias KRAS G12V
KRAS G12V se observa en aproximadamente el 30 % de los casos de CPN y en cerca del 25 % de los casos de CCRC, lo que lo convierte en otro objetivo deseable para la terapia basada en KRAS. Dos inhibidores de G12V han mostrado resultados prometedores en ensayos preclínicos y modelos de xenoinjerto: RMC-5127 y RM-048. RMC-5127 mostró actividad antitumoral en modelos de CPN y CCRC in vivo [[68]]. De manera similar, RM-048 demostró ser eficaz para bloquear la señalización de RAS y actualmente se está probando en estudios preclínicos en combinación con otros inhibidores de KRAS, incluido RMC-6236 [[69]]. Mientras esperamos que estos y otros inhibidores de G12V avancen en futuros ensayos, se están llevando a cabo ensayos activos que involucran la terapia de células T que utilizan G12V como objetivo. Un ensayo de fase 1 que estudia la dosis y los efectos secundarios está en curso para una terapia basada en células T que utiliza células CD8 y CD4 con receptores que tienen una alta afinidad por G12V [[70]]. AFNT-211 es una terapia que se encuentra actualmente en un ensayo clínico activo que utiliza células T diseñadas que reconocen las células malignas que albergan alteraciones de KRAS G12V, donde los pacientes se someten a leucoféresis para recolectar células T para la fabricación de AFNT-211 y luego reciben quimioterapia linfoablante antes de la infusión de AFNT-211 [[71]].
KRAS G12V presenta desafíos traslacionales que difieren significativamente de otras alelos y no deben abordarse mediante una extrapolación directa de los paradigmas de desarrollo de G12C. Desde el punto de vista bioquímico, G12V afecta significativamente la hidrólisis intrínseca y mediada por GAP del GTP, lo que da como resultado una mayor fracción de estado estacionario de KRAS unido a GTP en comparación con la proteína de tipo salvaje. Este cambio hacia una carga sostenida de GTP puede limitar la proporción de KRAS en las conformaciones unidas a GDP necesarias para los inhibidores que dependen de la unión en estado inactivo, lo que sugiere que las estrategias terapéuticas eficaces pueden requerir la participación en el estado activo o una supresión más amplia de la vía. Estos enfoques plantean importantes consideraciones con respecto a la profundidad de la inhibición y la ventana terapéutica en los tumores gastrointestinales impulsados por KRAS.
Clínicamente, los cánceres con mutación G12V, particularmente en el CPN, surgen dentro de un contexto genómico que se caracteriza con frecuencia por alteraciones concurrentes en TP53, CDKN2A y SMAD4, lo que puede atenuar el impacto del direccionamiento de una sola vía [[21]]. Incluso si la inhibición directa de KRAS G12V resulta factible, el beneficio duradero probablemente dependerá de abordar las redes de supervivencia paralelas y los programas de reprogramación transcripcional adaptativa que mantienen la aptitud tumoral bajo presión terapéutica [[22],[23],[72],[73],[74]]. Estos factores sugieren que la terapia dirigida a G12V requerirá estrategias de combinación racionales y la selección de pacientes guiada por biomarcadores en lugar de depender de la eficacia de la monoterapia.
Finalmente, dado que la supresión significativa de la señalización impulsada por G12V puede requerir enfoques de estado activo o pan-KRAS, el equilibrio entre un bloqueo oncogénico adecuado y la preservación de la señalización de RAS de tipo salvaje sigue sin estar claro [[24]]. Definir esta ventana terapéutica, particularmente en el CPN, será fundamental para determinar si la inhibición de G12V puede traducirse en un beneficio clínicamente significativo y tolerable. Un resumen de los ensayos clínicos específicos de alelos de KRAS en el CPN se proporciona en la Tabla suplementaria S2.
Mensaje clave:
Madurez clínica:
Desarrollo preclínico a fase clínica temprana. Datos limitados de inhibidores directos; terapias basadas en TCR en ensayos tempranos.
Probabilidad de aprobación regulatoria:
Incierta y a más largo plazo. Depende de la demostración de conformaciones susceptibles a fármacos o de plataformas de inmunoterapia celular exitosas.
Función esperada en el tratamiento:
Posible aplicación en un nicho en pacientes seleccionados molecularmente. Las terapias celulares pueden estar posicionadas en enfermedades refractarias o en centros especializados. Los inhibidores de G12V de molécula pequeña, si tienen éxito, probablemente seguirán un paradigma de combinación similar a G12D.
3.4. Inhibidores pan-RAS/KRAS en desarrollo
Actualmente, se están llevando a cabo ensayos clínicos para probar terapias que bloquean múltiples proteínas RAS simultáneamente. La inhibición amplia de numerosos subtipos de RAS utilizando un solo agente terapéutico extenderá idealmente la supervivencia y evitará o retrasará el desarrollo de resistencia. Daraxonrasib, también conocido como RMC-6236, es un interesante inhibidor pan-RAS que mostró una TRO del 38 % en un estudio de fase 1 [[24]]. Forma un inhibidor tri-complejo al unirse a la proteína RAS, la ciclofilina A y una proteína chaperona, lo que luego bloquea la señalización de RAS [[24]]. Actualmente, RMC-6236 se está probando en un estudio de fase 3 en pacientes con CPN metastásico en segunda línea en comparación con la quimioterapia estándar. Un análisis actualizado de 68 pacientes con CPN que albergan una mutación KRAS en segunda línea que reciben tratamiento con RMC-6236 tuvo una mPFS de 8,5 meses y una mOS de 14,5 meses [[75]]. Los eventos adversos relacionados con el tratamiento condujeron a modificaciones de la dosis en el 35 % de los pacientes, y el 22 % de los pacientes experimentaron eventos de grado 3 o superior, pero ningún paciente necesitó interrumpir el tratamiento. Además de los inhibidores pan-RAS, varios inhibidores pan-KRAS que atacan simultáneamente diferentes alelos mutados se encuentran en desarrollo temprano. BI-2865 ha mostrado actividades antitumorales en líneas celulares de cáncer con mutación KRAS [[76]]. LY4066434, otro inhibidor pan-KRAS, se está investigando para determinar su seguridad y tolerabilidad en ensayos de fase I (NCT06607185). La variedad de ensayos de inhibidores pan-RAS/KRAS que se están llevando a cabo actualmente y los prometedores ensayos preclínicos tempranos hacen que sea de esperar que algunos de estos agentes puedan ser aprobados en un futuro próximo para pacientes con cáncer gastrointestinal con mutaciones RAS.
Los inhibidores pan-RAS y pan-KRAS representan un avance significativo para el tratamiento de los cánceres gastrointestinales con mutación KRAS, particularmente el CPN, donde los diversos alelos de KRAS limitan la utilidad de los inhibidores específicos de alelos. Daraxonrasib es el que más se está observando en esta clase y ha mostrado una actividad significativa en el CPN en segunda línea, con resultados que superan las expectativas históricas de las terapias actuales. Su perfil de toxicidad, aunque notable, ha sido manejable, con modificaciones de la dosis comunes, pero sin interrupciones del tratamiento. Estos hallazgos respaldan la lógica de su evaluación continua en la fase 3 en comparación con la quimioterapia estándar [[77],[78]].
Más allá de ampliar la cobertura de los objetivos en los diferentes alelos de KRAS, los inhibidores pan-KRAS y pan-RAS introducen diferencias biológicas significativas en comparación con los agentes selectivos para un alelo. A diferencia de los inhibidores específicos para una mutación, que explotan las vulnerabilidades estructurales únicas de KRAS mutado, las estrategias pan-KRAS suprimen tanto la señalización de RAS mutado como la del tipo salvaje, lo que genera preocupaciones sobre el índice terapéutico, dado el papel de KRAS del tipo salvaje en la función normal del epitelio y las células hematopoyéticas. La experiencia clínica inicial con daraxonrasib sugiere que la supresión parcial y dependiente del contexto de RAS puede ser suficiente para alterar el crecimiento tumoral sin una toxicidad prohibitiva, como lo reflejan los efectos adversos manejables a pesar de las frecuentes modificaciones de la dosis [[78]]. Sin embargo, no está claro si este equilibrio se puede mantener con un tratamiento prolongado o en combinación con otros regímenes. Además, el mecanismo tri-complejo de RMC-6236, que requiere la unión a la ciclofilina A, introduce una posible variabilidad entre pacientes relacionada con las interacciones proteína-proteína intracelulares, lo que puede complicar el desarrollo de biomarcadores y la selección de pacientes [[24]].
Desde la perspectiva de la resistencia, los inhibidores pan-KRAS pueden retrasar, pero no eliminar, la adaptación y la evasión. Al dirigirse a múltiples variantes de KRAS simultáneamente, estos agentes podrían reducir el cambio secundario de alelos, un mecanismo de resistencia observado con los inhibidores selectivos para un alelo [[22]]. Sin embargo, una supresión más amplia de RAS puede intensificar la selección de vías de escape que no involucran a RAS, incluyendo la activación de PI3K, la amplificación de MYC, la señalización de MET o el cambio de linaje transcripcional, todos los cuales son mecanismos de resistencia establecidos en los cánceres gastrointestinales (GI) impulsados por KRAS [[23],[79]]. Las consecuencias inmunológicas de la inhibición pan-KRAS también siguen siendo poco conocidas. Si bien el bloqueo de KRAS puede remodelar el microambiente tumoral, la supresión sostenida de la señalización de RAS del tipo salvaje en las células inmunitarias podría complicar las estrategias de combinación con los inhibidores de los puntos de control inmunitario [[66],[80],[81]]. Por lo tanto, aunque los inhibidores pan-KRAS representan un avance prometedor, particularmente para el cáncer de páncreas ductal (PDAC) con mutaciones heterogéneas de KRAS, su impacto clínico a largo plazo probablemente dependerá de la dosificación precisa, las combinaciones racionales y la aplicación específica para cada enfermedad [[76],[78],[82]]. El desarrollo clínico en curso de los inhibidores pan-KRAS y RAS(ON) en PDAC se detalla en la Tabla Suplementaria S3.
Mensaje clave:
Madurez clínica:
Desarrollo en fase intermedia (fase I-III). El agente pan-RAS más avanzado (daraxonrasib/RMC-6236) se encuentra en fase de evaluación III en PDAC.
Probabilidad de aprobación regulatoria:
Moderada a alta en PDAC si los datos de la fase III confirman el beneficio en la supervivencia. Una aprobación más amplia depende de la tolerabilidad y la durabilidad.
Función esperada en el tratamiento:
La estrategia más prometedora a corto plazo para el PDAC con mutaciones heterogéneas de KRAS. Probablemente, inicialmente se utilizará como terapia de segunda línea, con una posible incorporación en líneas de tratamiento más tempranas si se confirma el beneficio en la supervivencia. Puede servir como base para los regímenes de combinación.
3.5. Vacunas contra KRAS
Las vacunas contra el cáncer se han discutido durante muchos años, y varias estrategias se encuentran actualmente en desarrollo clínico. Amplify-7P es un ensayo clínico que investiga la vacuna adyuvante KRAS-específica ELI-002 7p, que comprende péptidos modificados con anfífilos de KRAS G12 D, C, A, V, R y G13D, que idealmente estimularán una respuesta de células T suficiente para reducir los tumores de PDAC y CRC [[83]]. Este ensayo incluye pacientes con PDAC y CRC con enfermedad residual mínima (ERM) después del tratamiento locorregional estándar. Se incluyeron pacientes con PDAC y CRC con ADN tumoral circulante (ctADN) elevado y/o biomarcadores tumorales séricos CA19-9 y CEA. Teniendo en cuenta el pequeño tamaño de la muestra (12 pacientes), se observó una reducción/eliminación del ctADN o CA19-9/CEA en el 40% (2/5) y el 71% (5/7) de los pacientes que recibieron las dosis de 1,4 mg y 4,9 mg, respectivamente, y se observó una respuesta de las células T en dos tercios de los pacientes. Actualmente, se está llevando a cabo un ensayo de fase II (NCT05726864). En otro esfuerzo, se está probando actualmente una vacuna de péptidos largos dirigida a KRAS con ipilimumab y nivolumab en PDAC y CRC avanzados. Se está llevando a cabo un ensayo de fase I que consiste en una fase primaria (la vacuna se administra en los días 1, 8, 15 y 22) así como una fase de refuerzo (la vacuna se administra en las semanas 13, 21, 29 y 37), con la seguridad y la respuesta de las células T como resultados primarios [[84]]. Una vacuna de nanopartículas lipídicas que está desarrollando Moderna, mRNA-5671 (también conocida como V941), se está probando actualmente en un ensayo de fase I que se dirige a cánceres con alteraciones de KRAS G12D, G12V, G12C y G13D (NCT03948763). Después de la vacunación, las células presentadoras de antígenos (APC) captan y traducen esta partícula lipídica V941 en péptidos que luego se presentan a través de las moléculas MHC para estimular las células T citotóxicas y de memoria contra los tumores que albergan la proteína KRAS mutada [[85]].
En conjunto, estas estrategias de vacunación destacan un cambio prometedor hacia el control inmunológico de los cánceres GI con mutaciones de KRAS, abordando un desafío histórico importante: las mutaciones de KRAS producen neoantígenos "similares al propio" que son poco inmunogénicos, particularmente en tumores inmunosupresores como el PDAC [[86]]. Los primeros resultados de ELI-002 7P sugieren que las vacunas peptídicas pueden generar respuestas inmunitarias medibles y potencialmente reducir la enfermedad residual mínima, lo que podría traducirse en un retraso de la recurrencia, un área de necesidad insatisfecha en PDAC y CRC [[87],[88]]. Sin embargo, el tamaño de muestra extremadamente pequeño y la dependencia de biomarcadores sustitutos (ctADN, CA19-9, CEA) limitan las conclusiones definitivas sobre el beneficio clínico. Las vacunas de péptidos largos y las vacunas basadas en ARNm ofrecen ventajas en la amplitud del antígeno y la inmunogenicidad, pero su eficacia dependerá en gran medida de superar el denso estroma, la mala infiltración de células T y el microambiente inmunosupresor característico del PDAC y algunos subtipos de CRC [[88],[89]].
A pesar de las primeras señales inmunológicas, varias incertidumbres biológicas y clínicas moderan el entusiasmo por las estrategias de vacunación dirigidas a KRAS en las neoplasias gastrointestinales [[86],[90]]. En primer lugar, el contexto inmunológico intrínseco del PDAC, caracterizado por una densa desmoplasia, una mala infiltración de células T, poblaciones mieloides supresoras y exclusión inmunitaria mediada por citocinas, genera la preocupación de que la activación de las células T inducida por la vacuna puede no traducirse en una citotoxicidad intratumoral eficaz sin una modulación concurrente del microambiente [[37],[80],[81]]. Si bien las respuestas de las células T específicas de KRAS circulantes y las reducciones del ctADN o los marcadores tumorales son alentadoras, estos puntos finales sustitutos aún no establecen una prevención duradera de la recurrencia o un beneficio general en la supervivencia, particularmente dada las profundas limitaciones estromales y metabólicas que limitan el tráfico inmunitario en el PDAC [[37],[87]]. En segundo lugar, los tumores impulsados por KRAS exhiben una plasticidad transcripcional sustancial y una reconfiguración de la señalización adaptativa bajo presión terapéutica [[72]], lo que sugiere que la presión inmunitaria dirigida por sí sola puede seleccionar variantes de pérdida de antígeno, la regulación a la baja de MHC o mecanismos de escape no genéticos. En tercer lugar, la heterogeneidad de los alelos de KRAS en el PDAC y el CRC, incluidos G12D, G12V, G12R y otros, plantea preguntas sobre la amplitud de la cobertura de los epítopos y la viabilidad de generar respuestas inmunitarias suficientemente robustas y que abarquen todos los alelos en una población de pacientes genéticamente diversa [[15]].
Además, las consecuencias inmunológicas de la combinación de las vacunas contra KRAS con los inhibidores de los puntos de control inmunitario siguen sin estar claras. Si bien la inhibición de KRAS puede mejorar transitoriamente la inmunogenicidad tumoral y reducir la supresión inmunitaria mediada por PD-L1 [[91]], la supresión sostenida de la vía puede inducir una señalización inflamatoria compensatoria o el reclutamiento de regulación inmunitaria que limita la durabilidad [[80]]. El momento, la secuencia y la selección de pacientes para las combinaciones de vacunas e inmunoterapia, por lo tanto, requieren una optimización cuidadosa guiada por biomarcadores en lugar de una combinación empírica de agentes. Finalmente, la baja carga de mutación tumoral característica del PDAC en comparación con otros tumores sólidos puede limitar intrínsecamente la amplitud de los neoantígenos y la clonalidad de las células T, lo que restringe la eficacia de la vacuna en relación con las neoplasias más inmunogénicas [[21]]. En conjunto, si bien las vacunas dirigidas a KRAS representan una estrategia racional e innovadora, particularmente en el entorno de la enfermedad residual mínima, su impacto clínico final probablemente dependerá de la integración con la modulación del estroma y la inhibición de la vía en lugar de depender únicamente de la vacunación. Un beneficio duradero requerirá no solo una activación inmunitaria exitosa, sino también una función efectora intratumoral sostenida dentro de un microambiente altamente supresor impulsado por KRAS. Se proporciona un resumen de las vacunas dirigidas a KRAS, las terapias celulares adoptivas y otras estrategias inmunológicas en PDAC en la Tabla Suplementaria S4.
Mensaje clave:
Madurez clínica:
Desarrollo en fase temprana con señales inmunológicas y de enfermedad residual mínima; datos de supervivencia limitados.
Probabilidad de aprobación regulatoria:
Baja a corto plazo; depende de la demostración de resultados clínicos duraderos más allá de las respuestas de los biomarcadores sustitutos.
Función esperada en el tratamiento:
Más plausible en entornos de enfermedad residual mínima o adyuvantes en lugar de enfermedad metastásica voluminosa. Es probable que requiera una combinación con inhibidores de los puntos de control inmunitario o inhibición de la vía KRAS para lograr un impacto clínico significativo.
4. Desafíos de las terapias contra KRAS y direcciones futuras
4.1. KRAS más allá del PDAC y el CRC
Las discusiones sobre las terapias dirigidas a KRAS en las neoplasias GI generalmente se centran en el PDAC y el CRC, dado que las frecuencias de alteración de KRAS alcanzan hasta el 90% y el 50% de los casos, respectivamente. Sin embargo, muchas otras neoplasias GI albergan alteraciones de KRAS, y estas enfermedades también deben tenerse en cuenta al realizar ensayos clínicos sobre enfermedades con alteración de KRAS. Las mutaciones y la amplificación de KRAS se observan en aproximadamente el 10-15% de todos los cánceres gástricos, pero ese porcentaje aumenta a casi el 40% en los cánceres gástricos de tipo intestinal humano [[92]]. Además, las alteraciones de KRAS se observan en casi el 50% de los carcinomas apendiculares, aproximadamente el 20% de los colangiocarcinomas y los carcinomas de la vesícula biliar, y entre el 5 y el 10% de los cánceres de esófago [[93],[94],[95]]. Entre estas neoplasias GI, KRAS G12D parece ser la variante más común [[93],[96]]. Hay relativamente pocos conjuntos de datos preclínicos que describan la influencia de las mutaciones de KRAS en los comportamientos tumorales más allá del PDAC y el CRC. Los estudios de modelos de ratón de alelos KRAS mutados en la última década han demostrado que las mutaciones activadoras de KRAS conducen a la metaplasia del tejido gástrico y a características de carcinoma [[95],[97]]. Sin embargo, se necesita más trabajo para mapear la carcinogénesis en los cánceres gástricos y otros cánceres en el contexto de las mutaciones activadoras de KRAS. Tanto el análisis actualizado de los ensayos CodeBreak y KRYSTAL para sotorasib y adagrasib incluyeron solo pacientes con cánceres GI con mutaciones de KRAS de PDAC y CRC, y los ensayos clínicos activos actuales hasta la fecha no tienen un tamaño de muestra significativo de estas otras neoplasias GI con mutaciones de KRAS, si es que tienen alguna inscripción. Por ejemplo, un estudio de fase I que probó divarasib con cánceres con mutación G12C incluyó a 19 pacientes que no tenían NSCLC, CRC o PDAC de los 137 pacientes en total [[43]]. Esto probablemente se debe a la rareza de estas otras neoplasias y a su baja frecuencia de mutación de KRAS G12C. A medida que el panorama de la terapia dirigida a KRAS se amplíe, la investigación preclínica adicional sobre cómo las mutaciones de KRAS dan forma a la tumorigénesis y al microambiente tumoral (MET) de diferentes neoplasias GI, además del PDAC y el CRC, respaldará los ensayos clínicos ampliados para un espectro más amplio de pacientes con cáncer GI en el futuro.
4.2. Mecanismos de resistencia a los inhibidores de KRAS
La resistencia a la terapia dirigida contra KRAS en las neoplasias gastrointestinales refleja la interacción de la biología del alelo KRAS, el linaje tumoral y la clase de inhibidor, en lugar de un único mecanismo uniforme. En el cáncer colorrectal con mutación KRAS G12C, la resistencia adaptativa está impulsada predominantemente por la reactivación de la vía MAPK mediada por EGFR, restaurando la señalización de ERK a pesar de la inhibición covalente del KRAS mutante [[31],[35]]. La reactivación de las quinasas tirosina receptoras ascendentes y la señalización dependiente de SHP2 sustentan la salida de la vía y explican la eficacia limitada de la monoterapia G12C en el CRC y el beneficio del bloqueo combinado de KRAS–EGFR [[31],[64],[98]]. En contraste, la resistencia en el cáncer de páncreas (PDAC) depende menos de EGFR y refleja más la plasticidad tumoral intrínseca, el contexto de co-mutación y la señalización de derivación heterogénea, incluyendo la activación de PI3K y la adaptación metabólica [[99]]. Estas diferencias subrayan que alelos KRAS idénticos exhiben patrones de resistencia específicos del linaje.
Los inhibidores selectivos de alelos son particularmente susceptibles a la evasión genética "on-target", incluyendo mutaciones secundarias de KRAS que afectan la unión del fármaco, la amplificación del alelo KRAS mutante con un aumento del flujo de señalización y el crecimiento de variantes alternativas de KRAS [[22],[72],[74]]. Estos hallazgos resaltan la plasticidad evolutiva de los tumores impulsados por KRAS bajo presión terapéutica. A medida que avanzan los inhibidores dirigidos a G12D y G12V, mecanismos de resistencia similares (incluyendo alteraciones estructurales o alteraciones en el ciclo de nucleótidos) siguen siendo plausibles [[21],[64],[98]]. En contraste, los inhibidores pan-KRAS y pan-RAS pueden reducir la evasión específica del alelo, pero intensifican la selección de vías de derivación no RAS, incluyendo la activación de PI3K, la amplificación de MYC, la señalización de MET y una reconfiguración más amplia de la vía [[24],[28],[74]]. Por lo tanto, los patrones de resistencia varían no solo por el subtipo de mutación, sino también por el alcance de la supresión de la vía que se logra.
La dinámica del microambiente tumoral (MET) da forma aún más a la resistencia de manera específica de la enfermedad. En el CRC, la resistencia a menudo refleja la señalización epitelial impulsada por receptores [[30],[35]]. En el PDAC, la densa desmoplasia, los fibroblastos asociados al cáncer, la reprogramación metabólica y la exclusión inmune contribuyen a una penetración deficiente del fármaco y a una señalización de supervivencia sostenida [[65],[67],[81]]. La inhibición de KRAS puede mejorar transitoriamente la inmunogenicidad tumoral; sin embargo, el bloqueo sostenido puede inducir una señalización de citocinas compensatorias, el reclutamiento inmunosupresor y una retroalimentación inflamatoria que limitan la durabilidad [[67],[81]]. Además, los cambios similares a la transición epitelio-mesenquimal y los programas de plasticidad del linaje proporcionan vías no genéticas para la evasión tras la supresión de MAPK [[21],[72]]. Estos mecanismos parecen particularmente relevantes en el PDAC y respaldan la integración de estrategias moduladoras del estroma, metabólicas o inmunes junto con la inhibición de KRAS.
Las trayectorias de resistencia también difieren entre los inhibidores en estado "off" y los agentes RAS(ON) o de tri-complejo emergentes. Los inhibidores en estado "off" dependen del ciclo de nucleótidos y pueden perder eficacia en tumores que favorecen el KRAS unido a GTP de forma persistente o una alteración del flujo ascendente [[11],[22]]. Los inhibidores RAS(ON) y pan-KRAS suprimen la señalización activa independientemente del estado de los nucleótidos, lo que podría superar algunos mecanismos de resistencia bioquímicos, pero introducir presiones adaptativas más amplias, incluyendo la reconfiguración de la vía y la plasticidad del linaje. Si estos enfoques alteran fundamentalmente la evasión evolutiva a largo plazo o simplemente la redirigen, sigue siendo incierto.
En conjunto, la resistencia a la terapia dirigida contra KRAS en las neoplasias gastrointestinales debe interpretarse dentro de un marco definido de alelo-tumor-fármaco. El CRC KRAS G12C está principalmente restringido por la retroalimentación mediada por EGFR y SHP2; el PDAC por la biología del estroma, la adaptación metabólica, la modulación inmune y la plasticidad; y la inhibición pan-KRAS por la derivación a nivel de la vía y la reconfiguración transcripcional. Las estrategias eficaces requerirán combinaciones informadas por biomarcadores adaptadas al subtipo de mutación y al contexto tumoral, en lugar de asumir un modelo universal de resistencia a los inhibidores de KRAS. La Figura 2 se centra en los mecanismos que impulsan la resistencia a las terapias dirigidas contra KRAS, ilustrando cómo las vías de evasión adaptativas y adquiridas restauran la señalización de MAPK a pesar de la inhibición farmacológica. La figura también distingue la evasión genética "on-target" (como las mutaciones secundarias de KRAS o la amplificación del alelo mutante) de los mecanismos "off-target". Al integrar la retroalimentación adaptativa, la resistencia genética y la señalización de derivación específica del linaje, la Figura 2 proporciona un marco mecanístico que explica por qué la inhibición de KRAS con un solo agente es con frecuencia transitoria y por qué las respuestas duraderas probablemente requieren la supresión de la vía a múltiples niveles.
4.3. Limitaciones en la administración del fármaco y fracaso en el PDAC
A pesar de las convincentes pruebas preclínicas que identifican a KRAS como el principal impulsor oncogénico en el PDAC, los intentos clínicos de inhibir KRAS o sus efectores aguas abajo han fracasado en gran medida, en parte debido a las profundas barreras de administración del fármaco intrínsecas a la biología del PDAC [[15],[16]]. El PDAC se caracteriza por un denso estroma desmoplásico compuesto por fibroblastos asociados al cáncer, componentes de la matriz extracelular y células inmunes, lo que resulta en una presión elevada del líquido intersticial, compresión vascular y una marcada alteración de la perfusión intratumoral del fármaco [[86],[89],[100]]. Incluso los inhibidores de moléculas pequeñas altamente potentes pueden no alcanzar concentraciones intratumorales uniformes o sostenidas suficientes para una supresión duradera de la vía KRAS. Estas limitaciones farmacocinéticas ayudan a explicar la desconexión entre la fuerte inhibición de KRAS observada en modelos de ratón modificados genéticamente y el fracaso constante de las estrategias de direccionamiento indirecto de KRAS (como los inhibidores de la farnesiltransferasa, MEK, PI3K y ERK) en los ensayos de fase tardía de PDAC [[16]]. La exposición heterogénea al fármaco dentro del microambiente tumoral puede promover la rápida selección de subclones resistentes, lo que limita aún más la durabilidad terapéutica [[64]]. El PDAC impulsado por KRAS también remodela activamente su microambiente para promover la exclusión inmune, la adaptación metabólica y la expansión del estroma, reforzando tanto la resistencia física como funcional a la terapia [[37],[66]]. Es importante destacar que la inhibición parcial o espacialmente limitada de KRAS puede ser insuficiente en el PDAC, donde la señalización residual puede sostener el crecimiento y la supervivencia del tumor [[21]]. En conjunto, estas limitaciones en la administración del fármaco ayudan a explicar por qué los inhibidores de KRAS de primera generación han producido solo respuestas modestas y transitorias en el PDAC a pesar de la participación sistémica del objetivo. Las estrategias emergentes (incluyendo los inhibidores pan-RAS y de estado activo ("RAS-on"), las combinaciones moduladoras del estroma y los enfoques de administración basados en nanopartículas) pueden ayudar a superar estas barreras mejorando la exposición intratumoral, limitando la redundancia de la vía y retrasando la resistencia adaptativa. En conjunto, el fracaso histórico de las terapias dirigidas contra KRAS en el PDAC refleja el entorno de administración singularmente hostil de los tumores pancreáticos, lo que debe abordarse para que las estrategias dirigidas contra KRAS tengan éxito.
4.4. Otros objetivos de las vías de señalización y estrategias de combinación
En ensayos y terapias específicas también se ha explorado la utilidad de dirigir los componentes de la vía MAPK/ERK aguas arriba y aguas abajo. Esto podría tener una amplia aplicación para todos los tumores influenciados por la vía MAPK/ERK. Los inhibidores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), los inhibidores de BRAF, los inhibidores de la quinasa activada por mitógenos (MEK) y los reguladores de la vía han sido todos objetivos de los primeros ensayos como monoterapia y/o como terapia de combinación con quimioterapia. Los primeros datos de los ensayos y la investigación en objetivos como la proteína tirosina fosfatasa que contiene homología de Src 2 (SHP2) y el homólogo de siete menos 1 (SOS1) en combinación con quimioterapia en los últimos años han mostrado pocos beneficios en la supervivencia general de los pacientes con tumores con mutación RAS [[101],[102],[103]]. Sin embargo, dada la importancia de estas vías en conjunción con la señalización de RAS, varias de ellas se están probando en ensayos con inhibidores de RAS. Actualmente, se están llevando a cabo ensayos clínicos con inhibidores de SHP2 para tumores sólidos avanzados, incluyendo HBI-2376 (NCT05163028). También están en curso ensayos clínicos que combinan inhibidores de SHP2 e inhibidores de G12C mutante, incluyendo adagrasib más TNO155 (NCT04330664), JAB-21822 más JAB-3312 (NCT05288205) y BBP-398 más sotorasib (NCT05480865). BI-1701963 es un inhibidor de la pequeña molécula SOS1 que se está estudiando en ensayos clínicos en combinación con adagrasib y trametinib (NCT04975256), (NCT04111458). Además de la señalización de EGFR y SHP2, ADAM9 ha surgido como un modulador ascendente de la señalización de la quinasa tirosina receptora en los cánceres gastrointestinales. Los estudios experimentales muestran que ADAM9 puede promover la fosforilación de EGFR y la activación de ERK aguas abajo, y que el bloqueo de ADAM9 (incluyendo con un anticuerpo dirigido a ADAM9) suprime el crecimiento tumoral en modelos con alta expresión de ADAM9 [[104]]. También se ha informado de una expresión elevada de ADAM9 en los cánceres de colon y páncreas y se correlaciona con características patológicas agresivas y resultados adversos, incluyendo fenotipos relacionados con la invasión en el CRC y características pronósticas desfavorables en el PDAC [[105],[106]]. En los modelos de cáncer de colon, el eje ADAM9-EGFR se ha relacionado con la resistencia al tratamiento (por ejemplo, la resistencia a las fluoropirimidinas), lo que apoya el concepto más amplio de que la señalización ADAM9-EGFR puede contribuir a la evasión terapéutica [[104]].
La estrategia de combinación más reciente con respecto a la inhibición de KRAS implica la inmunoterapia. Se ha documentado en la literatura que las mutaciones de KRAS influyen en el MET y crean un entorno inmunosupresor [[107],[108]]. La combinación de inhibidores de KRAS con inhibidores de puntos de control inmunitarios es prometedora porque la inhibición directa de KRAS puede revertir parcialmente las características del microambiente tumoral inmunosupresor (MET): reduce la expresión de PD-L1, normaliza la secreción de citocinas y puede mejorar la infiltración de células T [[91]]. La selección de inhibidores "on" o "off" puede influir en la magnitud y el momento de la remodelación inmune; por ejemplo, los inhibidores "off" inducen una supresión aguda de la señalización inmunosupresora impulsada por KRAS, creando una ventana para la activación de las células T, mientras que los inhibidores "on" pueden sostener una inhibición prolongada de la vía, lo que podría mejorar la sinergia con la inmunoterapia [[56]]. Recientemente, los investigadores han mostrado interés en estudiar los inhibidores de KRAS en combinación con inhibidores de puntos de control inmunitarios como pembrolizumab. Los inhibidores pan-KRAS RMC-6236 y RMC-6291 se están probando en combinación con pembrolizumab en pacientes con NSCLC (NCT06162221). Actualmente, se está llevando a cabo un ensayo que prueba sotorasib con AMG404 para tumores sólidos avanzados con una mutación G12C (NCT04185883). Estos ensayos actuales representan el futuro del tratamiento más allá de la monoterapia de KRAS, con el objetivo de crear una serie de terapias de combinación que mitiguen los mecanismos de resistencia y ofrezcan a los pacientes más opciones tras la resistencia a la terapia de primera línea.
4.1. KRAS más allá del PDAC y el CRC
Las discusiones sobre las terapias dirigidas a KRAS en las neoplasias gastrointestinales suelen centrarse en el adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) y el cáncer colorrectal (CRC), dado que las alteraciones de KRAS se presentan con alta frecuencia en hasta el 90% y el 50% de los casos, respectivamente. Sin embargo, muchas otras neoplasias gastrointestinales presentan alteraciones de KRAS, y estas enfermedades también deben tenerse en cuenta al realizar ensayos clínicos sobre enfermedades con alteraciones de KRAS. Las mutaciones y la amplificación de KRAS se observan en aproximadamente el 10-15% de todos los cánceres gástricos, pero este porcentaje aumenta a casi el 40% en los cánceres gástricos de tipo intestinal humano [[92]]. Además, las alteraciones de KRAS se observan en cerca del 50% de los carcinomas apendiculares, en aproximadamente el 20% de los colangiocarcinomas y los carcinomas de la vesícula biliar, y entre el 5 y el 10% de los cánceres de esófago [[93],[94],[95]]. Entre estas neoplasias gastrointestinales, KRAS G12D parece ser la variante más común [[93],[96]]. En comparación, existen menos conjuntos de datos preclínicos que describan la influencia que las mutaciones de KRAS tienen en el comportamiento tumoral más allá del PDAC y el CRC. Los estudios en modelos de ratón de alelos mutados de KRAS realizados en la última década han demostrado que las mutaciones activadoras de KRAS conducen a la metaplasia del tejido gástrico y a características de carcinoma [[95],[97]]. Sin embargo, se necesitan más estudios para dilucidar la carcinogénesis en el cáncer gástrico y otros cánceres en el contexto de las mutaciones activadoras de KRAS. Tanto el análisis actualizado de los ensayos CodeBreak como KRYSTAL para sotorasib y adagrasib incluyeron solo pacientes con cáncer gastrointestinal con mutaciones de KRAS en PDAC y CRC, y los ensayos clínicos activos actuales no tienen un tamaño de muestra significativo de estas otras neoplasias gastrointestinales con mutaciones de KRAS, o no incluyen ninguna. Por ejemplo, un estudio de fase I que probó divarasib en cánceres con mutaciones G12C incluyó a 19 pacientes que no tenían cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), CRC o PDAC, de los 137 pacientes totales [[43]]. Esto probablemente se debe a que estas otras neoplasias son poco frecuentes, junto con su baja frecuencia de mutación KRAS G12C. A medida que se amplía el panorama de la terapia dirigida a KRAS, la investigación preclínica adicional sobre cómo las mutaciones de KRAS moldean la tumorigénesis y el microambiente tumoral (TME) de diferentes neoplasias gastrointestinales, además del PDAC y el CRC, respaldará la realización de ensayos clínicos ampliados para un espectro más amplio de pacientes con cáncer gastrointestinal en el futuro.
4.2. Mecanismos de resistencia a los inhibidores de KRAS
La resistencia a la terapia dirigida a KRAS en las neoplasias gastrointestinales refleja la interacción de la biología del alelo KRAS, el linaje tumoral y la clase de inhibidor, en lugar de un único mecanismo uniforme. En el cáncer colorrectal con mutación KRAS G12C, la resistencia adaptativa está impulsada predominantemente por la reactivación de la vía MAPK mediada por EGFR, restaurando la señalización de ERK a pesar de la inhibición covalente de KRAS mutado [[31],[35]]. La reactivación de las quinasas receptoras en flujo ascendente y la señalización dependiente de SHP2 sustentan la producción de la vía y explican la eficacia limitada de la monoterapia G12C en el CRC y el beneficio del bloqueo combinado de KRAS y EGFR [[31],[64],[98]]. En contraste, la resistencia en el PDAC depende menos de EGFR y refleja más la plasticidad tumoral intrínseca, el contexto de co-mutación y la señalización de derivación heterogénea, incluido el compromiso de PI3K y la adaptación metabólica [[99]]. Estas diferencias subrayan que los alelos KRAS idénticos exhiben patrones de resistencia específicos del linaje.
Los inhibidores selectivos de alelos son particularmente susceptibles a la evasión genética a nivel del objetivo, incluidas las mutaciones secundarias de KRAS que afectan la unión del fármaco, la amplificación del alelo KRAS mutado con un aumento del flujo de señalización y el crecimiento de variantes alternativas de KRAS [[22],[72],[74]]. Estos hallazgos destacan la plasticidad evolutiva de los tumores impulsados por KRAS bajo presión terapéutica. A medida que avanzan los inhibidores dirigidos a G12D y G12V, mecanismos de resistencia similares, que incluyen alteraciones estructurales o alteraciones en el ciclo de nucleótidos, siguen siendo plausibles [[21],[64],[98]]. En contraste, los inhibidores pan-KRAS y pan-RAS pueden reducir la evasión específica del alelo, pero intensifican la selección de vías de derivación no RAS, incluido el aumento de la activación de PI3K, la amplificación de MYC, la señalización de MET y una reconfiguración más amplia de la vía [[24],[28],[74]]. Por lo tanto, los patrones de resistencia varían no solo por el subtipo de mutación, sino también por el alcance de la supresión de la vía lograda.
La dinámica del microambiente tumoral (TME) da forma aún más a la resistencia de manera específica de la enfermedad. En el CRC, la resistencia a menudo refleja la señalización epitelial impulsada por el receptor [[30],[35]]. En el PDAC, la densa desmoplasia, los fibroblastos asociados al cáncer, la reprogramación metabólica y la exclusión inmunitaria contribuyen a la penetración deficiente del fármaco y a la señalización de supervivencia sostenida [[65],[67],[81]]. La inhibición de KRAS puede mejorar transitoriamente la inmunogenicidad tumoral; sin embargo, el bloqueo sostenido puede inducir una señalización de citocinas compensatoria, el reclutamiento inmunosupresor y la retroalimentación inflamatoria que limitan la durabilidad [[67],[81]]. Además, los cambios similares a la transición epitelio-mesenquimal y los programas de plasticidad del linaje proporcionan vías no genéticas para la evasión después de la supresión de MAPK [[21],[72]]. Estos mecanismos parecen ser particularmente relevantes en el PDAC y respaldan la integración de estrategias que modulen el estroma, el metabolismo o el sistema inmunitario junto con la inhibición de KRAS.
Las trayectorias de resistencia también difieren entre los inhibidores en estado "apagado" y los agentes RAS(ON) o de tri-complejo emergentes. Los inhibidores en estado "apagado" se basan en el ciclo de nucleótidos y pueden perder eficacia en los tumores que favorecen KRAS en estado GTP persistente o una alteración del flujo en flujo ascendente [[11],[22]]. Los inhibidores RAS(ON) y pan-KRAS suprimen la señalización activa independientemente del estado de los nucleótidos, lo que podría superar algunos mecanismos de resistencia bioquímica, pero introducir presiones adaptativas más amplias, incluida la reconfiguración de la vía y la plasticidad del linaje. No está claro si estos enfoques alteran fundamentalmente la evasión evolutiva a largo plazo o simplemente la redirigen.
En conjunto, la resistencia a la terapia dirigida a KRAS en las neoplasias gastrointestinales debe interpretarse dentro de un marco definido de alelo-tumor-fármaco. El CRC KRAS G12C se ve limitado principalmente por la retroalimentación mediada por EGFR y SHP2; el PDAC por la biología del estroma, la adaptación metabólica, la modulación inmunitaria y la plasticidad; y la inhibición pan-KRAS por la derivación a nivel de la vía y la reconfiguración transcripcional. Las estrategias eficaces requerirán combinaciones informadas por biomarcadores adaptadas al subtipo de mutación y al contexto tumoral, en lugar de asumir un modelo universal de resistencia a los inhibidores de KRAS. La Figura 2 se centra en los mecanismos que impulsan la resistencia a las terapias dirigidas a KRAS, lo que ilustra cómo las vías de evasión adaptativa y adquirida restauran la señalización de MAPK a pesar de la inhibición farmacológica. La figura también distingue la evasión genética a nivel del objetivo, como las mutaciones secundarias de KRAS o la amplificación del alelo mutado, de los mecanismos fuera del objetivo. Al integrar la retroalimentación adaptativa, la resistencia genética y la señalización de derivación específica del linaje, la Figura 2 proporciona un marco mecanístico que explica por qué la inhibición de KRAS con un solo agente es con frecuencia transitoria y por qué las respuestas duraderas probablemente requieren la supresión de la vía a múltiples niveles.
4.3. Limitaciones en la administración del fármaco y fracaso en el PDAC
A pesar de las convincentes pruebas preclínicas que identifican a KRAS como el principal impulsor oncogénico en el PDAC, los intentos clínicos de inhibir KRAS o sus efectores en flujo descendente han fracasado en gran medida, en parte debido a las profundas barreras en la administración del fármaco intrínsecas a la biología del PDAC [[15],[16]]. El PDAC se caracteriza por un estroma desmoplásico denso compuesto por fibroblastos asociados al cáncer, componentes de la matriz extracelular y células inmunitarias, lo que da como resultado una presión elevada del líquido intersticial, compresión vascular y una perfusión intratumoral del fármaco marcadamente alterada [[86],[89],[100]]. Incluso los inhibidores de moléculas pequeñas altamente potentes pueden no lograr concentraciones intratumorales uniformes o sostenidas suficientes para una supresión duradera de la vía KRAS. Estas limitaciones farmacocinéticas ayudan a explicar la desconexión entre la fuerte inhibición de KRAS observada en los modelos de ratón modificados genéticamente y el fracaso constante de las estrategias indirectas de orientación a KRAS, como los inhibidores de la farnesiltransferasa, MEK, PI3K y ERK, en los ensayos de fase tardía de PDAC [[16]]. La exposición heterogénea al fármaco dentro del microambiente tumoral puede promover la rápida selección de subclones resistentes, lo que limita aún más la durabilidad terapéutica [[64]]. El PDAC impulsado por KRAS también remodela activamente su microambiente para promover la exclusión inmunitaria, la adaptación metabólica y la expansión del estroma, lo que refuerza tanto la resistencia física como funcional a la terapia [[37],[66]]. Es importante destacar que la inhibición parcial o espacialmente limitada de KRAS puede ser insuficiente en el PDAC, donde la señalización residual puede sostener el crecimiento y la supervivencia del tumor [[21]]. En conjunto, estas limitaciones en la administración del fármaco ayudan a explicar por qué los inhibidores de KRAS de primera generación han producido solo respuestas modestas y transitorias en el PDAC a pesar de la participación sistémica del objetivo. Las estrategias emergentes, que incluyen los inhibidores pan-RAS y de estado activo ("RAS-on"), las combinaciones que modulan el estroma y los enfoques de administración basados en nanopartículas, pueden ayudar a superar estas barreras al mejorar la exposición intratumoral, limitar la redundancia de la vía y retrasar la resistencia adaptativa. En conjunto, el fracaso histórico de las terapias dirigidas a KRAS en el PDAC refleja el entorno de administración particularmente hostil de los tumores pancreáticos, lo que debe abordarse para que las estrategias dirigidas a KRAS tengan éxito.
4.4. Otros objetivos de las vías de señalización y estrategias de combinación
También se han explorado en ensayos clínicos y terapias específicas la utilidad de la orientación a los componentes de la vía MAPK/ERK en flujo descendente y ascendente. Esto podría tener una amplia aplicación para todos los tumores influenciados por la vía MAPK/ERK. Los inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) en flujo ascendente, los inhibidores de BRAF, los inhibidores de la quinasa activada por mitógenos (MEK) y los reguladores de la vía han sido todos objetivos de los primeros ensayos como monoterapia y/o como terapia de combinación con quimioterapia. Los primeros datos de los ensayos y la investigación en objetivos como la proteína tirosina fosfatasa que contiene homología de Src 2 (SHP2) y el homólogo de siete menos 1 (SOS1) en combinación con quimioterapia en los últimos años han mostrado pocos beneficios en la supervivencia general de los pacientes con tumores con mutación RAS [[101],[102],[103]]. Sin embargo, dada la importancia de estas vías en conjunción con la señalización de RAS, varias de ellas se están probando en ensayos con inhibidores de RAS. Actualmente, se están realizando ensayos clínicos con inhibidores de SHP2 para tumores sólidos avanzados, incluido HBI-2376 (NCT05163028). También se están realizando ensayos clínicos que combinan inhibidores de SHP2 e inhibidores de G12C mutado, incluido adagrasib más TNO155 (NCT04330664), JAB-21822 más JAB-3312 (NCT05288205) y BBP-398 más sotorasib (NCT05480865). BI-1701963 es un inhibidor de molécula pequeña de SOS1 que se está estudiando en ensayos clínicos en combinación con adagrasib y trametinib (NCT04975256), (NCT04111458). Además de la señalización de EGFR y SHP2, ADAM9 ha surgido como un modulador en flujo ascendente de la señalización de la quinasa receptora de tirosina en los cánceres gastrointestinales. Los estudios experimentales muestran que ADAM9 puede promover la fosforilación de EGFR y la activación de ERK en flujo descendente, y que el bloqueo de ADAM9 (incluido con un anticuerpo que se dirige a ADAM9) suprime el crecimiento tumoral en los modelos de alta expresión de ADAM9 [[104]]. También se ha informado de una mayor expresión de ADAM9 en los cánceres colorrectales y pancreáticos y se correlaciona con características patológicas agresivas y resultados adversos, incluidos los fenotipos relacionados con la invasión en el CRC y las características pronósticas desfavorables en el PDAC [[105],[106]]. En los modelos de cáncer de colon, el eje ADAM9-EGFR se ha relacionado con la resistencia al tratamiento (por ejemplo, la resistencia a las fluoropirimidinas), lo que respalda el concepto más amplio de que la señalización de ADAM9-EGFR/MAPK puede contribuir a la evasión terapéutica [[104]].
La estrategia de combinación más reciente con respecto a la inhibición de KRAS implica la inmunoterapia. Se ha documentado en la literatura que las mutaciones de KRAS influyen en el microambiente tumoral (MET) y crean un entorno inmunosupresor [[107],[108]]. La combinación de inhibidores de KRAS con inhibidores de puntos de control inmunitario es prometedora porque la inhibición directa de KRAS puede revertir parcialmente las características del microambiente tumoral (MET) inmunosupresor: reduce la expresión de PD-L1, normaliza la secreción de citocinas y puede mejorar la infiltración de células T [[91]]. La selección de inhibidores (On vs. Off) puede influir en la magnitud y el momento de la remodelación inmune; por ejemplo, los inhibidores Off inducen una supresión aguda de la señalización inmunosupresora impulsada por KRAS, creando una ventana para la activación de las células T, mientras que los inhibidores On pueden mantener una inhibición prolongada de la vía, lo que podría mejorar la sinergia con la inmunoterapia [[56]]. Los investigadores se han interesado recientemente en estudiar los inhibidores de KRAS en combinación con inhibidores de puntos de control inmunitario, como el pembrolizumab. El inhibidor pan-KRAS RMC-6236 y el RMC-6291 se están probando en combinación con pembrolizumab en pacientes con CPNM (NCT06162221). Actualmente, se está llevando a cabo un ensayo que prueba el sotorasib con AMG404 para tumores sólidos avanzados con una mutación G12C (NCT04185883). Estos ensayos actuales representan el futuro del tratamiento más allá de la monoterapia con KRAS, con el objetivo de crear una serie de terapias de combinación que mitiguen los mecanismos de resistencia y ofrezcan a los pacientes más opciones tras la resistencia a la terapia de primera línea.
5. Conclusiones
La terapia dirigida a KRAS en las neoplasias gastrointestinales ha pasado de ser una posibilidad teórica a una realidad clínica, pero su impacto varía sustancialmente según el alelo, el linaje tumoral y la estrategia terapéutica. A corto plazo, los avances clínicamente más significativos probablemente surgirán de enfoques de combinación racionales en lugar de la monoterapia. En el cáncer colorrectal, la inhibición de la vía vertical, en particular el bloqueo dual de KRAS G12C y EGFR, ya ha establecido la prueba de principio de que la resistencia puede retrasarse mediante la supresión por retroalimentación. En el adenocarcinoma ductal pancreático, donde las mutaciones de KRAS son casi ubicuas pero biológicamente heterogéneas, los inhibidores pan-KRAS y RAS(ON) representan actualmente la estrategia más prometedora para abordar la diversidad alélica y reducir la evasión del objetivo. Sin embargo, un beneficio duradero requerirá casi con seguridad la integración con la modulación del estroma, la terapia dirigida al sistema inmunitario o la inhibición de la vía descendente para superar la señalización adaptativa y la resistencia microambiental. Por lo tanto, las combinaciones guiadas por biomarcadores, adaptadas al subtipo de mutación y al contexto tumoral, representan la vía más realista para obtener ganancias incrementales en la supervivencia en los próximos años.
Las estrategias experimentales a más largo plazo, que incluyen inhibidores específicos de alelos G12D y G12V, vacunas dirigidas a KRAS, terapias con receptores de células T y degradadores de proteínas dirigidas, siguen siendo científicamente convincentes, pero deben considerarse plataformas de desarrollo en lugar de estándares de atención a corto plazo. Su éxito final dependerá de demostrar la durabilidad, definir las trayectorias de resistencia e identificar los socios de combinación óptimos. El progreso futuro requerirá pasar de un marco centrado en las mutaciones a un modelo integrado de alelo, tumor y fármaco que tenga en cuenta la biología específica del linaje, el contexto de co-mutación, la arquitectura del estroma y el panorama inmunitario. Alinear la intensidad terapéutica con la biología de KRAS —en lugar de aplicar estrategias uniformes en el adenocarcinoma ductal pancreático, el cáncer colorrectal y las neoplasias gastrointestinales más raras— ofrece el camino más claro a seguir. El campo ha entrado en una fase transformadora. El impacto clínico sostenido dependerá no solo de mejorar la inhibición de KRAS en sí, sino también de integrar estratégicamente estos agentes en paradigmas de combinación racionales y específicos de la enfermedad.
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