Organoides derivados de tumores colorrectales de pacientes con BRAF(V600E) identifican marcadores biosanguíneos de respuesta a la inhibición de EGFR y BRAF y reproducen datos clínicos.

La resistencia a fármacos y la falta de biomarcadores predictivos representan un desafío importante para la terapia del cáncer. La combinación de un inhibidor de BRAF (BRAFi) junto con un inhibidor anti-EGFR (EGFRi) constituye un enfoque estándar de atención en pacientes con cáncer colorrectal metastásico BRAFV600E (mCRC).

Sin embargo, actualmente faltan biomarcadores predictivos de sensibilidad que podrían apoyar la selección de pacientes para el tratamiento con esta combinación.

Por lo tanto, nuestro objetivo es identificar los biomarcadores asociados con la respuesta a la combinación de BRAFi y EGFRi. Aquí, establecimos un biobanko vivo de organoides derivados de pacientes con cáncer colorrectal BRAFV600E (PDOs) y los categorizamos como sensibles o resistentes a la combinación de BRAFi y EGFRi utilizando ensayos de proliferación a corto plazo. Para dilucidar biomarcadores de respuesta, las pruebas de fármacos se integraron con perfiles genómicos, transcriptómicos, proteómicos y transcriptómicos de célula única de nuestros PDOs. Aquí revelamos el eje PTEN/PIK3CA/p-AKT como mecanismo de sensibilidad primaria, mientras que la inhibición de la vía ROS como impulsora de la resistencia primaria.

Finalmente, descubrimos nuevamente la histología y la composición celular como biomarcador de respuesta a fármacos. Estos datos se alinean con datos de ensayos clínicos recientemente publicados, reforzando así la prueba de que los PDOs pueden utilizarse para la identificación de biomarcadores. El uso de la histología y la composición celular como biomarcadores debe validarse ulteriormente en el entorno clínico. La versión en línea contiene material suplementario disponible en 10.1186/s13046-026-03699-2.