Las mutaciones BRAF V600 son factores oncogénicos independientes del tipo de tumor, cuya inhibición dirigida se ve dificultada por la resistencia terapéutica. Mosperafenib es un nuevo inhibidor de BRAF (BRAFi) que actúa como un "paradox breaker" y penetra en el cerebro, y se ha probado en este estudio para evaluar su seguridad, la dosis máxima tolerada (DMT), la farmacocinética (FC) y la actividad clínica preliminar.
Este estudio de fase Ia/b se realizó en pacientes con tumores sólidos avanzados que presentaban una mutación BRAF V600 (ISRCTN13713551). El método modificado de reevaluación continua guio la escalada de dosis de mosperafenib, que se administró por vía oral hasta 3600 mg una vez al día en ciclos de 28 días. El objetivo principal fue estimar la DMT y/o la(s) dosis(es) recomendada(s) para la fase II. Ochenta pacientes (60 % con exposición previa a BRAFi), 63 con cáncer colorrectal (CCR), 13 con melanoma y 4 con otros tumores sólidos, recibieron al menos una dosis de mosperafenib como agente único durante una mediana de 3,7 meses (rango, 0,2-28,6).
Se notificaron dos toxicidades de grado 3 que limitaron la dosis, consistentes en erupción cutánea y erupción maculopapular. No se alcanzó la DMT. Se produjeron eventos adversos relacionados con el tratamiento (EAR) de grado 3 a 4 en 13 pacientes (16,3 %); no se notificaron EAR de grado 5. Dos pacientes (2,5 %) interrumpieron el tratamiento del estudio debido a los EAR.
No se registraron casos de eritrodisestesia palmoplantar o queratoacantoma. Se demostró una FC lineal e independiente del tiempo en el rango de dosis probado, logrando niveles de exposición con una inhibición de pERK derivada de la FC sostenida de ≥ 90 %. Se observó una relación dosis-respuesta. La tasa de respuesta general fue del 24,2 %, incluidos dos casos de respuesta completa y 14 de respuesta parcial.
La supervivencia libre de progresión (SLP) mediana fue de 6,4 meses en pacientes con CCR (200 mg una vez al día a 1200 mg tres veces al día) y de 3,5 meses en pacientes con melanoma (200 mg una vez al día a 800 mg dos veces al día). Mosperafenib demostró un perfil de seguridad favorable, una inhibición sostenida del objetivo y signos tempranos de actividad clínica significativa como agente único en pacientes con exposición previa y sin exposición previa a BRAFi.
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