Avances e innovaciones en los mecanismos moleculares y el tratamiento del cáncer colorrectal.

El cáncer colorrectal (CCR) representa una amenaza considerable para la salud mundial y el desarrollo socioeconómico debido a su alta incidencia y tasas de mortalidad. Según las estadísticas de GLOBOCAN 2022, el CCR representa el 9,6% de los casos de cáncer a nivel mundial, situándose como el tercer cáncer más comúnmente diagnosticado, y contribuye al 9,3% de las muertes totales relacionadas con el cáncer, lo que lo convierte en la segunda causa principal de mortalidad por cáncer en todo el mundo [^[1]]. Cabe destacar que los patrones epidemiológicos del CCR presentan variaciones geográficas significativas. Si bien países como Estados Unidos, Australia y Francia han experimentado una disminución en la incidencia y las tasas de mortalidad del CCR, atribuida a los avances en la investigación del cáncer y los sistemas de atención médica, muchos países asiáticos y africanos, incluidos China, Corea del Sur, Japón y Cabo Verde, siguen experimentando una preocupante tendencia al alza en los casos de CCR [^[2], ^[3]].

La patogénesis del CCR es multifactorial, e implica una compleja interacción entre la predisposición genética y las influencias ambientales. Los estudios epidemiológicos han identificado varios factores de riesgo modificables fuertemente asociados con el desarrollo del CCR, que incluyen el tabaquismo, el consumo de alcohol, un índice de masa corporal (IMC) elevado, un metabolismo alterado de la glucosa, la inactividad física, el consumo excesivo de carnes rojas y procesadas, y una ingesta inadecuada de calcio y fibra dietética [^[3]–^[5]]. Además, los factores genéticos no modificables, como el síndrome de poliposis adenomatosa familiar, contribuyen aún más a la susceptibilidad al CCR. Dada la importante carga de la enfermedad y el impacto económico que impone el CCR a nivel mundial, existe una necesidad urgente de dilucidar los mecanismos moleculares que subyacen a su desarrollo y progresión, así como de establecer estrategias preventivas y intervenciones terapéuticas eficaces.

Mecanismo molecular del cáncer colorrectal

Los mecanismos moleculares que subyacen al cáncer colorrectal (CCR) son altamente complejos y multifacéticos, e implican una interacción dinámica de varios procesos biológicos que, en conjunto, impulsan la iniciación, la progresión y la metástasis del tumor. A nivel genético, las mutaciones somáticas en oncogenes clave y genes supresores de tumores alteran la regulación normal del crecimiento celular, lo que conduce a una proliferación y expansión incontroladas de las células de CCR, lo que en última instancia contribuye a la formación y el crecimiento del tumor. Concurrentemente, la activación aberrante de vías de señalización críticas, como Wnt/β-catenina, PI3K/Akt y la quinasa activada por mitógenos (MAPK), mejora el potencial maligno de las células cancerosas al promover su proliferación, migración y capacidad invasiva, facilitando así la diseminación tumoral y la propagación metastásica. Además, la alteración de la homeostasis redox dentro del microambiente tumoral crea un nicho permisivo para la supervivencia y la proliferación de las células cancerosas al mitigar el estrés oxidativo y apoyar la adaptación metabólica. Además, la desregulación de los mecanismos moleculares relacionados con el sistema inmunitario, incluida la regulación al alza de las moléculas de control inmunitario y el reclutamiento de células inmunosupresoras, permite que las células de CCR eviten la vigilancia y la destrucción inmunitaria, lo que exacerba aún más la progresión tumoral y la resistencia terapéutica. Estos eventos moleculares interconectados resaltan la intrincada red biológica que sustenta la patogénesis del CCR.

Mutaciones de protooncogenes y expresión anormal

Los estudios han demostrado que la acumulación de mutaciones en oncogenes y genes supresores de tumores desempeña un papel fundamental en el impulso de la inestabilidad genómica, que es un factor crítico en la iniciación y la progresión del CCR [^[6]]. Los protooncogenes, que codifican proteínas esenciales para regular el ciclo celular, promover la proliferación y la diferenciación celular e inhibir la apoptosis, pueden sufrir mutaciones que los transforman en potentes impulsores de la tumorigénesis. Estas alteraciones genéticas pueden conducir a una proliferación celular incontrolada, una mayor capacidad metastásica y, en última instancia, contribuir a la transformación maligna. Entre los protooncogenes implicados en la patogénesis del CCR, se han identificado varios actores clave, que incluyen BRAF, PIK3CA, K-ras, c-myc, HER-2 y Gab3, cada uno de los cuales ha demostrado ejercer una influencia significativa sobre el desarrollo y la progresión del tumor a través de distintos mecanismos moleculares.

Las mutaciones en el gen Braf contribuyen significativamente a la patogénesis del CCR al alterar los mecanismos apoptóticos y promover la progresión tumoral. Específicamente, las mutaciones de Braf alteran la función del mediador de la muerte celular que interactúa con Bcl-2 (Bim), un factor proapoptótico, inhibiendo así la apoptosis y facilitando el desarrollo tumoral. Los estudios [^[7]] han identificado que las mutaciones de Braf se producen predominantemente en los exones 11 y 15, siendo la mutación T1799A en el exon 15 particularmente notable. Esta mutación conduce a la producción de la proteína mutante BRAFV600E, que exhibe una actividad de serina/treonina quinasa aproximadamente 500 veces mayor que la de la proteína de tipo salvaje. La proteína mutante BRAFV600E hiperactivada activa constitutivamente la vía de señalización Ras/MAPK/ERK, lo que da como resultado efectos posteriores que impulsan la tumorigénesis. Estos efectos incluyen la regulación al alza de las metaloproteinasas de la matriz (MMP) y el citocromo C, así como la supresión de la expresión de E-caderina, lo que en conjunto mejora la invasión tumoral y el potencial metastásico. Además, la proteína mutante modula estos procesos a través de la activación de las vías de la quinasa regulada por señales extracelulares (ERK) y del factor nuclear kappa-ligero-potenciador de las células B activadas (NF-κB) y la inhibición de la actividad de la caspasa, reforzando así la resistencia a la apoptosis y promoviendo la progresión del CCR [^[8]].

El gen Phosphatidylinositol-4,5-Bisphosphate 3-Kinase Catalytic Subunit Alpha (PIK3CA), que codifica la proteína Phosphatidylinositol 3-Kinase (PI3K), muta con frecuencia en las etapas iniciales del CCR y desempeña un papel fundamental en la tumorigénesis. La proteína PI3K ejerce sus funciones biológicas principalmente a través de la vía de señalización PI3K/Akt/mTOR, que regula procesos celulares críticos como la proliferación, la diferenciación, la apoptosis, la migración y el metabolismo de la glucosa, lo que contribuye significativamente al desarrollo y la progresión del cáncer. Las mutaciones en el gen PIK3CA se localizan predominantemente en dos regiones de puntos calientes, los exones 9 y 20, ambos de los cuales mejoran la actividad de la quinasa fosfatidilinositol de la proteína PI3K. Esta mutación de ganancia de función conduce a la activación constitutiva de la vía PI3K/Akt/mTOR, lo que impulsa la transformación oncogénica y la iniciación del CCR. Además, las mutaciones en la subunidad catalítica p110 de las proteínas PI3K de la clase Ia de mamíferos se han asociado estrechamente con el CCR. Entre las subunidades reguladoras, p85α exhibe la mayor frecuencia de mutación en el CCR, lo que subraya aún más su papel fundamental en la desregulación de esta vía [^[9], ^[10]].

K-ras, un miembro de la familia de genes Ras, es uno de los protooncogenes mutados con mayor frecuencia en varios tipos de tumores. Codifica la proteína KRAS (proteína p21), que desempeña un papel fundamental en la regulación de la proliferación y la diferenciación celular a través de su participación en vías de señalización clave, incluido el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y la vía PI3K y la vía EGFR/MAPK. En condiciones fisiológicas normales, K-ras funciona como un interruptor molecular, alternando entre un estado activo unido a GTP y un estado inactivo unido a GDP para controlar estrictamente la señalización posterior. Sin embargo, las mutaciones en el gen K-ras dan como resultado la producción de una proteína KRAS constitutivamente activa que carece de actividad GTPasa. Esta pérdida de función reguladora conduce a la activación persistente de las vías de señalización EGFR/PI3K y EGFR/MAPK, independientemente de la señalización EGFR ascendente, lo que impulsa el crecimiento celular incontrolado y contribuye a la tumorigénesis [^[11], ^[12]].

El gen Cellular Myelocytomatosis oncogene (C-myc), un miembro de la familia de protooncogenes myc, desempeña un papel fundamental en la regulación de la expresión génica, la proliferación y la diferenciación celular. En condiciones fisiológicas, la expresión de la proteína C-myc es mínima o está ausente en las células quiescentes. Sin embargo, su expresión puede aumentar significativamente mediante varios factores de crecimiento y citocinas, incluido el factor de crecimiento epidérmico (EGF), el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y los mitógenos. Esta regulación al alza facilita la transición de las células de la fase G0/G1 a la fase S del ciclo celular, acelerando así la progresión del ciclo celular. Mecánicamente, C-myc promueve la proliferación de células malignas al mejorar la expresión de las quinasas dependientes de ciclinas (CDK) y las ciclinas, al tiempo que suprime la expresión de los inhibidores del ciclo celular, como p15, p21 y p27 [^[13]]. Es importante destacar que el estado de amplificación del gen C-myc y los niveles de expresión de la proteína C-myc están estrechamente asociados con características clinopatológicas clave del CCR, incluido el grado de diferenciación tumoral, la metástasis en los ganglios linfáticos, la metástasis hepática y la estadificación de Dukes, lo que destaca su papel fundamental en la progresión y la agresividad del CCR [^[14]].

HER-2, también denominado neu o c-erbB-2, es un miembro de la familia de receptores ErbB y codifica un receptor de tirosina quinasa transmembrana. Desempeña un papel fundamental en la regulación del crecimiento y la proliferación celular al activar las vías de señalización posteriores, incluidas las cascadas RAS/RAF/MEK/ERK y PI3K/AKT/mTOR [^[15]]. Si bien el receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER-2) normalmente está ausente o se expresa a bajos niveles en las células normales, su sobreexpresión se ha documentado bien en los cánceres de mama y gástrico, donde contribuye a la progresión tumoral al inhibir la apoptosis, promover la angiogénesis y mejorar la invasión de las células cancerosas. Estudios recientes también han identificado la amplificación de HER-2 en el CCR, particularmente en el CCR metastásico (CCRm), donde las terapias anti-HER-2 han demostrado beneficios terapéuticos potenciales en pacientes con sobreexpresión de HER-2. Estos hallazgos sugieren que la sobreexpresión de HER-2 puede desempeñar un papel importante en la transformación maligna y la progresión del CCR [^[15], ^[16]].

Además de HER-2, el gen GRB2-Associated Binding Protein 3 (GAB3) ha surgido como un posible regulador de la progresión del CCR. Un estudio reciente [^[17]] demostró que la eliminación de GAB3 mediante shRNA dirigidos inhibe significativamente la proliferación de las células de CCR. Mecánicamente, la eliminación de GAB3 suprime la activación de las vías de señalización Ak strain Transforming (AKT) y Extracellular Signal-Regulated Kinase (ERK), mientras que la sobreexpresión de GAB3 mejora su activación. Si bien estos hallazgos se han validado hasta ahora solo en modelos animales, sugieren que GAB3 puede regular la proliferación, la migración y la invasión de las células de CCR al modular las vías AKT y ERK, posiblemente a través de la coprecipitación con proteínas asociadas específicas. Se necesita más investigación para dilucidar los mecanismos moleculares precisos que subyacen al papel de GAB3 en la patogénesis del CCR.

Mutaciones y expresión anormal de los genes supresores de tumores

Los genes supresores de tumores comunes asociados con el cáncer colorrectal son APC, DCC, p53, PTEN, gen Rb, rrunx3, NDRG2, p16, DPC4, KLF6, etc.

Las mutaciones en el gen APC (Adenomatous Polyposis Coli) son una característica distintiva de las etapas iniciales del desarrollo del CCRC. El gen APC desempeña un papel fundamental en la regulación de las principales vías de señalización, incluida la vía de señalización de Wnt [^[18]] y la vía de señalización del factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) [^[19]], a través de la cual suprime la expresión de protooncogenes e inhibe la adhesión de las células tumorales. Además de su función en la regulación de la señalización, la proteína APC interactúa con los microtúbulos para restringir la migración de las células tumorales, modula directamente los componentes del ciclo celular para detener la progresión del ciclo celular e inhibe la proliferación de las células tumorales. Sin embargo, cuando el gen APC sufre deleciones u otras mutaciones, sus funciones supresoras de tumores se ven interrumpidas. Esta pérdida de función conduce a la desregulación de procesos celulares críticos, lo que en última instancia resulta en la transformación maligna y la iniciación del tumor.

El gen DCC (Deleted in Colorectal Carcinoma), que codifica una proteína transmembrana de un solo paso, pertenece a la superfamilia de las inmunoglobulinas. La investigación [^[20]] ha demostrado que la expresión del gen DCC puede inducir la muerte celular programada mediante la activación de caspase-3 o desencadenar la detención del ciclo celular en la fase G2/M, lo que destaca su papel como supresor de tumores. Cabe destacar que el gen DCC está delecionado en más del 70% de los casos de CCRC, así como en varios otros tipos de cáncer [^[21]]. Esta frecuente deleción sugiere firmemente que la pérdida de la función de DCC está estrechamente asociada con la iniciación y la progresión del CCRC, lo que subraya su importancia en el mantenimiento de la homeostasis celular y la prevención de la tumorigénesis.

El gen p53, un conocido supresor de tumores, desempeña un papel fundamental en el mantenimiento de la estabilidad genómica y la prevención del desarrollo del cáncer. En condiciones normales, la expresión de p53 induce la detención del ciclo celular en la fase G1/G0, impidiendo que las células entren en la fase S y, por lo tanto, inhibiendo la proliferación celular anormal. Además, p53 promueve la apoptosis en respuesta al estrés celular o al daño del ADN, lo que contribuye aún más a sus funciones supresoras de tumores. Sin embargo, las mutaciones en el gen p53 interrumpen estos mecanismos protectores, lo que conduce a la pérdida del control del ciclo celular y a la alteración de la apoptosis, lo que facilita el crecimiento celular descontrolado y la progresión del tumor. En el CCRC, los niveles de expresión de la proteína p53 mutada están estrechamente asociados con las características clinicopatológicas clave, que incluyen la diferenciación tumoral, la profundidad de la invasión, la metástasis en los ganglios linfáticos, la metástasis a distancia y la estadificación de Dukes [^[22]]. Estos hallazgos subrayan la importancia de las mutaciones de p53 en la promoción de la agresividad del CCRC y resaltan su potencial como marcadores pronósticos.

El gen PTEN (Phosphatase and Tensin Homolog), que codifica una proteína supresora de tumores multifuncional, desempeña un papel fundamental en la regulación del crecimiento y la supervivencia celular. La proteína PTEN ejerce principalmente sus efectos antitumorales inhibiendo la vía de señalización PI3K/AKT/mTOR, un impulsor bien establecido de la tumorigénesis [^[23]]. Como fosfatasa de lípidos y proteínas, PTEN también modula la progresión del ciclo celular al dirigirse a la vía de la quinasa de unión focal (FAK), lo que conduce a la detención del crecimiento en la fase G2/M o, en algunos casos, en la fase G0/G1, previniendo así la entrada en la fase S y suprimiendo la metástasis y la adhesión de las células tumorales [^[24]]. Además, PTEN inhibe la vía de señalización de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) al desfosforilar la proteína que contiene SH2 (SHC) y el sustrato 1 del receptor de la insulina (IRS1), lo que interrumpe la formación del complejo IRS1-Grb2-SOS y bloquea la señalización descendente [^[25]]. Además, PTEN actúa como un antagonista de la quinasa IκB (IKK), previniendo la degradación de IκB y, por lo tanto, inhibiendo la proliferación maligna mediada por NF-κB y la metástasis tumoral [^[26]]. Sin embargo, cuando las mutaciones del gen PTEN dan como resultado su inactivación, estas funciones supresoras de tumores se pierden, lo que conduce a un crecimiento celular descontrolado y a la progresión del cáncer.

La investigación ha demostrado que el gen SLC5A8 (Solute Carrier Family 5 Member 8) desempeña un papel importante en la supresión de tumores al promover la apoptosis e inhibir la tumorigénesis a través de su interacción con sustratos como el ácido dicloroacético [^[27]]. En el cáncer colorrectal (CCRC), la expresión de SLC5A8 se reduce notablemente o se elimina por completo, un fenómeno que a menudo se atribuye al silenciamiento del gen mediado por la metilación [^[28]]. Además, se ha demostrado que SLC5A8 ejerce efectos antitumorales al modular las respuestas inmunitarias, lo que contribuye a la prevención del cáncer de colon [^[29]]. Estos hallazgos sugieren que las mutaciones o las alteraciones epigenéticas en el gen SLC5A8 pueden estar estrechamente asociadas con el desarrollo y la progresión del CCRC, lo que destaca su potencial como objetivo terapéutico o biomarcador.

La teoría de la transformación del cáncer por la inflamación en el cáncer colorrectal

El concepto de carcinogénesis impulsada por la inflamación, propuesto por primera vez en el siglo XIX, ha sido ampliamente estudiado y validado desde entonces. La inflamación crónica contribuye al desarrollo del CCRC a través de múltiples mecanismos, incluida la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS) y especies reactivas de nitrógeno (RNS), que inducen daños en el ADN, inestabilidad genómica y mutaciones que impulsan la iniciación y la progresión del tumor. Además de estas alteraciones moleculares, una amplia gama de mediadores inflamatorios desempeña un papel fundamental en la promoción de la carcinogénesis. Estos incluyen el factor de necrosis tumoral (TNF), los interferones (IFN), las interleucinas (IL), los factores de crecimiento, el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) y las quimiocinas como CCL. Entre estos, TNF, una citoquina proinflamatoria secretada principalmente por los monocitos y los macrófagos, es particularmente notable debido a sus múltiples funciones en la regulación de la proliferación celular, la diferenciación, la apoptosis, las respuestas inflamatorias, los procesos autoinmunes y la formación de tumores. Su desregulación está estrechamente asociada con la patogénesis del CCRC y otros tipos de cáncer.

El factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) es un mediador crítico en la progresión del CCRC a través de sus múltiples funciones en la biología tumoral. Promueve la angiogénesis, la invasión tisular y la metástasis al inducir daños en el ADN mediados por el estrés oxidativo, estimular la proliferación de las células endoteliales y regular la expresión de los factores proangiogénicos. Además, TNF-α mejora la transición epitelio-mesenquimal (TEM) a través de la señalización del factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) y aumenta la expresión de las moléculas de adhesión asociadas a la migración, lo que facilita la diseminación de las células cancerosas [^[30]]. En pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EII), TNF-α contribuye a la producción de especies reactivas de oxígeno y nitrógeno (RONS), lo que aumenta la inestabilidad genómica y eleva el riesgo de carcinogénesis [^[31]]. Además, TNF-α activa la vía de señalización NF-κB, un regulador central de las respuestas inflamatorias, lo que promueve la supervivencia, la proliferación, la invasión y la metástasis de las células tumorales [^[32]]. En conjunto, estos mecanismos resaltan el papel fundamental de TNF-α en la conexión entre la inflamación crónica y el desarrollo del CCRC, lo que lo convierte en un objetivo prometedor para la intervención terapéutica.

El interferón gamma (IFN-γ) desempeña un papel importante en la promoción de la tumorigénesis, particularmente en el cáncer asociado a la colitis ulcerosa (CU) y la EII. Impulsa las respuestas inflamatorias crónicas y aumenta la expresión de los genes relacionados con la inflamación, lo que contribuye al desarrollo de la enterocolitis y la formación de tumores. Los estudios han demostrado que el bloqueo de la señalización de IFN-γ puede inhibir eficazmente la progresión del cáncer [^[33]], lo que subraya su papel fundamental en la carcinogénesis mediada por la inflamación. Estos hallazgos resaltan IFN-γ como un mediador clave que conecta la inflamación crónica con el desarrollo del tumor y sugieren su potencial como objetivo terapéutico en los cánceres relacionados con la inflamación.

Las interleucinas (IL) son una clase crítica de citoquinas que facilitan la comunicación entre las células inmunitarias, regulan las respuestas inmunitarias y desempeñan un papel fundamental en la inflamación y la tumorigénesis. Si bien algunas interleucinas, como IL-10 y IL-22, exhiben efectos antiinflamatorios y potencialmente antitumorales, otras, que incluyen IL-1, IL-6, IL-8, IL-13, IL-17 (por ejemplo, IL-17 A) y IL-21, se han relacionado con la promoción de tumores asociados a la inflamación, como el CCRC. Estas interleucinas pro-tumorales contribuyen al desarrollo y la progresión del CCRC al activar las vías de señalización inflamatorias, estimular la angiogénesis y mejorar la proliferación y la invasión de las células tumorales. Por ejemplo, IL-1 impulsa el crecimiento temprano del CCRC a través de la vía de señalización IL-17, y se ha demostrado que la deleción genética de su receptor, IL-1R1, reduce la incidencia de tumores [^[34]]. IL-6 promueve la formación, la metástasis y la angiogénesis del CCRC al inducir el estrés oxidativo y activar la vía de señalización del transductor y activador de la señalización 3 (STAT3) [^[35]]. IL-8, un potente factor proinflamatorio y proangiogénico, mejora la progresión del CCRC al aumentar la proliferación, la migración y la invasión de las células tumorales [^[36]]. IL-13 contribuye a la formación de un microambiente de apoyo tumoral al activar los macrófagos, lo que facilita la invasión, la proliferación y la metástasis del tumor [^[37]]. El papel de IL-17 en el CCRC sigue siendo complejo y algo controvertido. Si bien algunos estudios han informado sobre la sobreexpresión de IL-17 en el CCRC, correlacionándola con la angiogénesis y el mal pronóstico, la pérdida del subtipo IL-17 A se ha asociado con una reducción de la colitis, lo que sugiere un posible papel promotor del tumor [^[38]]. Sin embargo, investigaciones recientes no han encontrado una correlación significativa entre IL-17 A y el CCRC o la EII, lo que deja sin resolver su papel en la patogénesis del CCRC [^[39]]. Finalmente, IL-21 promueve la progresión del CCRC a través de múltiples mecanismos, incluido el aumento de la producción de IL-6 y IL-17 A, la activación de la señalización STAT3 y el aumento de la proliferación de las células tumorales. Además, IL-21 altera la inmunidad antitumoral al interrumpir la función de las células T citotóxicas específicas del cáncer CD103 + CD8+ [^[40]]. Estos hallazgos subrayan los diversos y dependientes del contexto roles de las interleucinas en el CCRC, lo que destaca su potencial como objetivos terapéuticos al tiempo que enfatiza la necesidad de una mayor investigación para aclarar sus mecanismos e implicaciones clínicas.

TGF-β y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) son reguladores fundamentales en la iniciación y la progresión del CCRC. TGF-β mejora la invasividad tumoral y facilita el crecimiento tumoral al promover la TEM y establecer un microambiente inmunotolerante durante las etapas posteriores del desarrollo tumoral [^[41]]. De manera similar, VEGF contribuye a la progresión del CCRC al estimular la angiogénesis y amplificar las respuestas inflamatorias. Las estrategias terapéuticas dirigidas a la señalización de VEGF, como el bloqueo de VEGFR2, han demostrado eficacia en la inhibición del crecimiento y la angiogénesis del tumor, lo que destaca su potencial como objetivo terapéutico [^[31]]. En conjunto, estos hallazgos subrayan los papeles críticos de TGF-β y VEGF en la patogénesis del CCRC y su relevancia en el desarrollo de terapias dirigidas.

El factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) desempeña un papel importante en la patogénesis y la progresión del CCRC a través de múltiples mecanismos. Promueve las respuestas inflamatorias, apoya la formación de un microambiente favorable para el tumor, suprime la inmunidad antitumoral, induce la angiogénesis y estimula directamente la proliferación de las células tumorales. GM-CSF ejerce sus efectos oncogénicos al activar varias vías de señalización celular, incluida la vía NF-κB, y aumentar la expresión de proteínas antiapoptóticas como la proteína de linfoma B-2 (Bcl-2). Estas acciones impulsan colectivamente la transformación maligna y facilitan la progresión del cáncer [^[42]]. El papel multifacético de GM-CSF en el CCRC subraya su potencial como objetivo terapéutico para interrumpir el crecimiento tumoral y mejorar las respuestas inmunitarias antitumorales.

Las quimiocinas desempeñan un papel crucial en la iniciación y progresión del CRC al modular el microambiente tumoral y promover procesos oncogénicos. Quimiocinas clave, como la Ligando de Quimiocina del Motivo C-X-C 1 (CXCL1), CXCL8/IL-8 y el Ligando de Quimiocina del Motivo C-C 2 (CCL2), contribuyen al desarrollo del CRC al reclutar células inmunitarias, incluidas neutrófilos, macrófagos y células supresoras derivadas de la médula ósea (MDSCs). Estas células mejoran las respuestas inflamatorias, inducen daño en el ADN y promueven la proliferación celular y la tumorigénesis. Además, CXCL12/SDF-1 facilita la angiogénesis tumoral al regular al alza la expresión de VEGF, directa o indirectamente, apoyando así el crecimiento y la metástasis del tumor. Además, CXCL1 y CXCL5 activan vías de señalización críticas, incluyendo PI3K/AKT y MAPK/ERK, para mejorar la proliferación y supervivencia de las células tumorales. En conjunto, estas quimiocinas y sus mecanismos asociados resaltan sus importantes funciones en la patogénesis del CRC y su potencial como objetivos terapéuticos para interrumpir la progresión tumoral.

El mecanismo de promoción del cáncer de los microorganismos intestinales en el cáncer colorrectal

Las investigaciones emergentes sobre la microecología intestinal han revelado que las alteraciones en la homeostasis intestinal influyen significativamente en la tumorigénesis, particularmente en el CRC. El análisis de muestras fecales de pacientes con CRC ha demostrado un aumento en la abundancia de bacterias dañinas, como Bacteroides, Fusobacterium nucleatum y Enterococcus faecalis, junto con una disminución en la presencia de probióticos beneficiosos como Bifidobacterium. Ciertos microorganismos intestinales contribuyen al desarrollo del CRC al modular las respuestas inmunitarias e inflamatorias del huésped. Por ejemplo, Bacteroides fragilis productora de enterotoxinas (ETBF) activa los receptores tipo Toll, lo que lleva a la regulación al alza de las citoquinas inflamatorias como IL-6 y TNF-α. Esto, a su vez, activa las vías de señalización STAT3 y NF-κB, promoviendo así la progresión del CRC [^[43]]. De manera similar, Fusobacterium nucleatum, que se detecta con frecuencia en tejidos y adenomas colorrectales altamente displásicos, induce la producción de mediadores inflamatorios, incluyendo IL-6, IL-8, IL-1β, TGF-β y TNF-α, impulsando aún más el desarrollo del CRC [^[44]]. Fusobacterium nucleatum no solo es el principal patógeno del desequilibrio microecológico intestinal en el CRC, sino que también promueve la generación de resistencia terapéutica a través de una variedad de mecanismos. Su proteína de superficie Fada puede unirse a la E-caderina de las células del huésped, activar la vía de señalización β-Catenina/Wnt y mejorar la proliferación de las células tumorales y la resistencia a la quimioterapia [^[45]]. Además, Fusobacterium nucleatum puede debilitar el efecto de la inmunoterapia, como los inhibidores de PD-1, al inducir la infiltración de células inmunosupresoras (como macrófagos M2 y células T reguladoras) en el microambiente tumoral [^[46], ^[47]]. La investigación más reciente también muestra que la bacteria puede promover la resistencia de las células de CRC al 5-fluorouracilo al secretar exosomas para transmitir microARN (como miR-21) [^[48]].

Por otro lado, ciertos probióticos exhiben efectos protectores contra el CRC al modular las respuestas inmunitarias y ejercer actividades antitumorales. Por ejemplo, Lactobacillus casei demuestra propiedades inmunomoduladoras al reducir la expresión de IL-22 y media efectos antiproliferativos a través de la regulación al alza de Caspasa-7 (casp-7), casp-9 y BCL2-Interacting Killer (Bik), al tiempo que reduce la expresión del marcador de proliferación Kiel 67 (Ki67) [^[49]]. De manera similar, se ha demostrado que Clostridium butyricum inhibe la progresión de la colitis crónica a cáncer en modelos murinos, como lo demuestra la disminución de la expresión de Ki67 y el aumento de los índices epiteliales positivos para TUNEL. Este probiótico también reduce los niveles de citoquinas proinflamatorias, incluyendo TNF-α, IL-6 y COX-2 [^[50]]. Además, Prevotella mejora las respuestas antiinflamatorias al regular al alza las células T específicas de ovalbúmina y reducir las poblaciones de células T IFN-γ +, mientras que F. fischeri amplifica su actividad antiinflamatoria al aumentar la producción de IL-10 [^[51]]. La reducción de la abundancia de estas bacterias beneficiosas debilita sus capacidades antiinflamatorias, elevando así el riesgo de CRC.

Los metabolitos producidos por la microbiota intestinal desempeñan un papel importante en la patogénesis del CRC. Compuestos como el amoníaco, los fenoles y el sulfuro de hidrógeno, que son subproductos del metabolismo microbiano, contribuyen al desarrollo del CRC al inducir inflamación crónica y causar daño en el ADN. Además, los compuestos N-nitroso (NOCs), metabolitos que contienen nitrógeno generados por la actividad microbiana, ejercen efectos carcinogénicos a través de la alquilación del ADN, lo que lleva a la inestabilidad genómica y la iniciación del tumor [^[52]]. Además, se ha demostrado que el ácido gálico, un metabolito microbiano, interrumpe la función inhibidora del p53 mutado en la vía de señalización de Wnt. Esta interrupción promueve la proliferación maligna de las células intestinales impulsada por la activación de Wnt, facilitando aún más la progresión del CRC [^[53]].

Estos hallazgos resaltan el papel crítico de los metabolitos derivados de la microbiota en el desarrollo del CRC y subrayan la importancia de comprender sus mecanismos para identificar posibles objetivos terapéuticos.

Regulación epigenética

El fenotipo de metilación de la isla CpG (CIMP) es común en el CRC, lo que conduce a la inactivación por hipermetilación de los promotores de los genes supresores de tumores (como MLH1, CDKN2A) y está relacionado con el fenotipo MSI-H/dMMR y la respuesta a la inmunoterapia [^[54]]. La metilación aberrante también puede impulsar la activación de la vía de Wnt. Por ejemplo, se puede detectar la metilación del promotor del gen APC en la etapa temprana del CRC esporádico [^[55]].

La sobreexpresión de las histonas desacetilasas (HDAC) promueve la proliferación de las células de CRC al inhibir la acetilación de las proteínas supresoras de tumores como p53 y Rb [^[56]]. Los inhibidores de HDAC (como el vorinostat) pueden mejorar el efecto antitumoral del 5-fluorouracilo en modelos preclínicos [^[57]]. La mutación de ARID1A, un miembro del complejo SWI/SNF, conduce a una estructura de cromatina anormal, que está relacionada con el fenotipo de estabilidad de microsatélites (MSS) y la resistencia a la inmunoterapia del CRC [^[58]].

Mutaciones de protooncogenes y expresión anormal

Los estudios han demostrado que la acumulación de mutaciones en oncogenes y genes supresores de tumores desempeña un papel fundamental en el impulso de la inestabilidad genómica, que es un factor crítico en la iniciación y progresión del CRC [^[6]]. Los protooncogenes, que codifican proteínas esenciales para regular el ciclo celular, promover la proliferación y diferenciación celular e inhibir la apoptosis, pueden sufrir mutaciones que los transformen en potentes impulsores de la tumorigénesis. Estas alteraciones genéticas pueden conducir a una proliferación celular incontrolada, una mayor capacidad metastásica y, en última instancia, contribuir a la transformación maligna. Entre los protooncogenes implicados en la patogénesis del CRC, se han identificado varios actores clave, incluyendo BRAF, PIK3CA, K-ras, c-myc, HER-2 y Gab3, cada uno de los cuales ha demostrado ejercer una influencia significativa en el desarrollo y la progresión del tumor a través de distintos mecanismos moleculares.

Las mutaciones en el gen Braf contribuyen significativamente a la patogénesis del CRC al alterar los mecanismos apoptóticos y promover la progresión tumoral. Específicamente, las mutaciones de Braf alteran la función del mediador de la muerte celular que interactúa con Bcl-2 (Bim), un factor proapoptótico, inhibiendo así la apoptosis y facilitando el desarrollo del tumor. Los estudios [^[7]] han identificado que las mutaciones de Braf se producen predominantemente en los exones 11 y 15, siendo la mutación T1799A en el exon 15 particularmente notable. Esta mutación conduce a la producción de la proteína mutante BRAFV600E, que exhibe una actividad de serina/treonina proteincinasa aproximadamente 500 veces mayor que la de la proteína de tipo salvaje. La proteína mutante BRAFV600E hiperactivada activa constitutivamente la vía de señalización Ras/MAPK/ERK, lo que resulta en efectos posteriores que impulsan la tumorigénesis. Estos efectos incluyen la regulación al alza de las metaloproteinasas de la matriz (MMPs) y citochromo C, así como la supresión de la expresión de E-caderina, lo que en conjunto mejora la invasión tumoral y el potencial metastásico. Además, la proteína mutante modula estos procesos a través de la activación de las vías de señalización Extracellular Signal-Regulated Kinase (ERK) y Nuclear Factor Kappa-Light-Chain-Enhancer of Activated B Cells (NF-κB) y la inhibición de la actividad de la caspasa, reforzando así la resistencia a la apoptosis y promoviendo la progresión del CRC [^[8]].

El gen Subunidad Catalítica Alfa de la Fosfatidilinositol-4,5-Bisfosfato 3-Quinasa (PIK3CA), que codifica la proteína Fosfatidilinositol 3-Quinasa (PI3K), se muta con frecuencia en las etapas tempranas del CRC y desempeña un papel fundamental en la tumorigénesis. La proteína PI3K ejerce sus funciones biológicas principalmente a través de la vía de señalización PI3K/Akt/mTOR, que regula procesos celulares críticos como la proliferación, la diferenciación, la apoptosis, la migración y el metabolismo de la glucosa, contribuyendo así significativamente al desarrollo y la progresión del cáncer. Las mutaciones en el gen PIK3CA se localizan predominantemente en dos regiones de puntos calientes, los exones 9 y 20, ambos de los cuales mejoran la actividad de la quinasa de fosfatidilinositol de la proteína PI3K. Esta mutación de ganancia de función conduce a la activación constitutiva de la vía PI3K/Akt/mTOR, impulsando la transformación oncogénica y la iniciación del CRC. Además, las mutaciones en la subunidad p110 catalítica de las proteínas de clase Ia PI3K de mamíferos se han asociado estrechamente con el CRC. Entre las subunidades reguladoras, p85α exhibe la frecuencia de mutación más alta en el CRC, lo que subraya aún más su papel crítico en la desregulación de esta vía [^[9], ^[10]].

K-ras, un miembro de la familia de genes Ras, es uno de los protooncogenes más frecuentemente mutados en varios tipos de tumores. Codifica la proteína KRAS (proteína p21), que desempeña un papel fundamental en la regulación de la proliferación y diferenciación celular a través de su participación en vías de señalización clave, incluyendo la vía del Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico (EGFR) / PI3K y la vía EGFR/MAPK. En condiciones fisiológicas normales, K-ras funciona como un interruptor molecular, alternando entre un estado activo unido a GTP y un estado inactivo unido a GDP para controlar estrictamente la señalización posterior. Sin embargo, las mutaciones en el gen K-ras dan como resultado la producción de una proteína KRAS constitutivamente activa que carece de actividad GTPasa. Esta pérdida de función reguladora conduce a la activación persistente de las vías de señalización EGFR/PI3K y EGFR/MAPK, independientemente de la señalización EGFR ascendente, impulsando así el crecimiento celular incontrolado y contribuyendo a la tumorigénesis [^[11], ^[12]].

El gen Celular Myelocytomatosis oncogene (C-myc), un miembro de la familia de genes myc, desempeña un papel fundamental en la regulación de la expresión génica, la proliferación y la diferenciación celular. En condiciones fisiológicas, la expresión de la proteína C-myc es mínima o está ausente en las células quiescentes. Sin embargo, su expresión puede aumentar significativamente por varios factores de crecimiento y citoquinas, incluyendo el factor de crecimiento epidérmico (EGF), el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y los mitógenos. Esta regulación al alza facilita la transición de las células de la fase G0/G1 a la fase S del ciclo celular, acelerando así la progresión del ciclo celular. Mecánicamente, C-myc promueve la proliferación de células malignas al mejorar la expresión de las quinasas dependientes de ciclinas (CDKs) y las ciclinas, al tiempo que suprime la expresión de los inhibidores del ciclo celular como p15, p21 y p27 [^[13]]. Es importante destacar que el estado de amplificación del gen C-myc y los niveles de expresión de la proteína C-myc están estrechamente asociados con las características clinopatológicas clave del CRC, incluyendo la diferenciación tumoral, la metástasis en los ganglios linfáticos, la metástasis hepática y la estadificación de Dukes, lo que destaca su papel crítico en la progresión y agresividad del CRC [^[14]].

HER-2, también denominado neu o c-erbB-2, es un miembro de la familia de receptores ErbB y codifica un receptor tirosina quinasa transmembrana. Desempeña un papel fundamental en la regulación del crecimiento y la proliferación celular mediante la activación de vías de señalización descendentes, incluidas las cascadas RAS/RAF/MEK/ERK y PI3K/AKT/mTOR [^[15]]. Si bien el receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER-2) normalmente está ausente o se expresa a niveles bajos en las células normales, su sobreexpresión ha sido ampliamente documentada en los cánceres de mama y estómago, donde contribuye a la progresión tumoral al inhibir la apoptosis, promover la angiogénesis y mejorar la invasión de las células cancerosas. Estudios recientes también han identificado la amplificación de HER-2 en el CCRC, particularmente en el CCRC metastásico (mCCRC), donde las terapias anti-HER-2 han demostrado tener beneficios terapéuticos potenciales en pacientes con sobreexpresión de HER-2. Estos hallazgos sugieren que la sobreexpresión de HER-2 puede desempeñar un papel importante en la transformación maligna y la progresión del CCRC [^[15], ^[16]].

Además de HER-2, el gen GRB2-Associated Binding Protein 3 (GAB3) ha surgido como un posible regulador de la progresión del CCRC. Un estudio reciente [^[17]] demostró que la inhibición de GAB3 mediante el uso de shRNA dirigidos inhibe significativamente la proliferación de las células del CCRC. A nivel mecanístico, la inhibición de GAB3 suprime la activación de Ak strain Transforming (AKT) y las vías de señalización de la quinasa regulada por señales extracelulares (ERK), mientras que la sobreexpresión de GAB3 mejora su activación. Aunque estos hallazgos hasta ahora solo se han validado en modelos animales, sugieren que GAB3 puede regular la proliferación, la migración y la invasión de las células del CCRC mediante la modulación de las vías de señalización AKT y ERK, posiblemente a través de la coprecipitación con proteínas asociadas específicas. Se necesita más investigación para dilucidar los mecanismos moleculares precisos que subyacen al papel de GAB3 en la patogénesis del CCRC.

Mutaciones y expresión anormal de los genes supresores tumorales

Los genes supresores tumorales comunes asociados con el cáncer colorrectal son APC, DCC, p53, PTEN, gen Rb, rrunx3, NDRG2, p16, DPC4, KLF6, etc.

Las mutaciones en el gen APC (Adenomatous Polyposis Coli) son una característica distintiva de las etapas iniciales del desarrollo del CCRC. El gen APC desempeña un papel fundamental en la regulación de las vías de señalización clave, incluida la vía de señalización de Wnt [^[18]] y la vía de señalización del factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) [^[19]], a través de la cual suprime la expresión de protooncogenes e inhibe la adhesión de las células tumorales. Más allá de su papel en la regulación de la señalización, la proteína APC interactúa con los microtúbulos para restringir la migración de las células tumorales, modula directamente los componentes del ciclo celular para detener la progresión del ciclo celular e inhibe la proliferación de las células tumorales. Sin embargo, cuando el gen APC sufre deleciones u otras mutaciones, sus funciones supresoras tumorales se ven interrumpidas. Esta pérdida de función conduce a la desregulación de los procesos celulares críticos, lo que en última instancia resulta en la transformación maligna y la iniciación del tumor.

El gen Deleted in Colorectal Carcinoma (DCC) codifica una proteína transmembrana de una sola cadena que pertenece a la superfamilia de las inmunoglobulinas. La investigación [^[20]] ha demostrado que la expresión del gen DCC puede inducir la muerte celular programada mediante la activación de caspase-3 o desencadenar la detención del ciclo celular en la fase G2/M, lo que destaca su papel como supresor tumoral. En particular, el gen DCC se deleta en más del 70% de los casos de CCRC, así como en varios otros tipos de cáncer [^[21]]. Esta frecuente deleción sugiere fuertemente que la pérdida de la función de DCC está estrechamente asociada con la iniciación y la progresión del CCRC, lo que subraya su importancia en el mantenimiento de la homeostasis celular y la prevención de la tumorigénesis.

El gen p53, un supresor tumoral bien conocido, desempeña un papel fundamental en el mantenimiento de la estabilidad genómica y la prevención del desarrollo del cáncer. En condiciones normales, la expresión de p53 induce la detención del ciclo celular en la fase G1/G0, impidiendo que las células entren en la fase S y, por lo tanto, inhibiendo la proliferación celular anormal. Además, p53 promueve la apoptosis en respuesta al estrés celular o al daño del ADN, lo que contribuye aún más a sus funciones supresoras tumorales. Sin embargo, las mutaciones en el gen p53 interrumpen estos mecanismos protectores, lo que conduce a la pérdida del control del ciclo celular y a la alteración de la apoptosis, lo que facilita el crecimiento celular descontrolado y la progresión tumoral. En el CCRC, los niveles de expresión de la proteína p53 mutante están estrechamente asociados con las características clinicopatológicas clave, incluida la diferenciación tumoral, la profundidad de la invasión, la metástasis en los ganglios linfáticos, la metástasis a distancia y la estadificación de Dukes [^[22]]. Estos hallazgos subrayan la importancia de las mutaciones de p53 en el impulso de la agresividad del CCRC y resaltan su potencial como marcadores pronósticos.

El gen Phosphatase and Tensin Homolog (PTEN) codifica una proteína supresora tumoral multifuncional que desempeña un papel fundamental en la regulación del crecimiento y la supervivencia celular. La proteína PTEN ejerce principalmente sus efectos antitumorales al inhibir la vía de señalización PI3K/AKT/mTOR, un impulsor bien establecido de la tumorigénesis [^[23]]. Como fosfatasa de lípidos y proteínas, PTEN también modula la progresión del ciclo celular al dirigirse a la vía de la quinasa de unión focal (FAK), lo que conduce a la detención del crecimiento en la fase G2/M o, en algunos casos, en la fase G0/G1, lo que impide la entrada en la fase S y suprime la metástasis y la adhesión de las células tumorales [^[24]]. Además, PTEN inhibe la vía de señalización de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) al desfosforilar la proteína que contiene SH2 (SHC) y el sustrato 1 del receptor de la insulina (IRS1), lo que interrumpe la formación del complejo IRS1-Grb2-SOS y bloquea la señalización descendente [^[25]]. Además, PTEN actúa como un antagonista de la quinasa IκB (IKK), impidiendo la degradación de IκB y, por lo tanto, inhibiendo la proliferación maligna mediada por NF-κB y la metástasis tumoral [^[26]]. Sin embargo, cuando las mutaciones del gen PTEN dan como resultado su inactivación, estas funciones supresoras tumorales se pierden, lo que conduce a un crecimiento celular descontrolado y a la progresión del cáncer.

La investigación ha demostrado que el gen Solute Carrier Family 5 Member 8 (SLC5A8) desempeña un papel importante en la supresión tumoral al promover la apoptosis e inhibir la tumorigénesis a través de su interacción con sustratos como el ácido dicloroacético [^[27]]. En el cáncer colorrectal (CCRC), la expresión de SLC5A8 se reduce notablemente o se elimina por completo, un fenómeno que a menudo se atribuye al silenciamiento del gen mediado por la metilación [^[28]]. Además, se ha demostrado que SLC5A8 ejerce efectos antitumorales al modular las respuestas inmunitarias, lo que contribuye a la prevención del cáncer de colon [^[29]]. Estos hallazgos sugieren que las mutaciones o las alteraciones epigenéticas en el gen SLC5A8 pueden estar estrechamente asociadas con el desarrollo y la progresión del CCRC, lo que destaca su potencial como objetivo terapéutico o biomarcador.

Teoría de la transformación del cáncer por inflamación del cáncer colorrectal

El concepto de carcinogénesis impulsada por la inflamación, propuesto por primera vez en el siglo XIX, ha sido ampliamente estudiado y validado desde entonces. La inflamación crónica contribuye al desarrollo del CCRC a través de múltiples mecanismos, incluida la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS) y especies reactivas de nitrógeno (RNS), que inducen daños en el ADN, inestabilidad genómica y mutaciones que impulsan la iniciación y la progresión del tumor. Además de estas alteraciones moleculares, una amplia gama de mediadores inflamatorios desempeñan un papel fundamental en la promoción de la carcinogénesis. Estos incluyen el factor de necrosis tumoral (TNF), los interferones (IFN), las interleucinas (IL), los factores de crecimiento, el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) y las quimiocinas como CCL. Entre estos, TNF, una citoquina proinflamatoria secretada principalmente por los monocitos y los macrófagos, es particularmente notable debido a sus múltiples funciones en la regulación de la proliferación celular, la diferenciación, la apoptosis, las respuestas inflamatorias, los procesos autoinmunitarios y la formación de tumores. Su desregulación está estrechamente asociada con la patogénesis del CCRC y otros tipos de cáncer.

El factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-α) es un mediador crítico en la progresión del CCRC a través de sus múltiples funciones en la biología tumoral. Promueve la angiogénesis, la invasión tisular y la metástasis al inducir el daño del ADN mediado por el estrés oxidativo, estimular la proliferación de las células endoteliales y regular la expresión de los factores proangiogénicos. Además, TNF-α mejora la transición epitelio-mesenquimal (TEM) a través de la señalización del factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) y aumenta la expresión de las moléculas de adhesión asociadas a la migración, lo que facilita la diseminación de las células cancerosas [^[30]]. En pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EII), TNF-α contribuye a la producción de especies reactivas de oxígeno y nitrógeno (RONS), lo que aumenta la inestabilidad genómica y eleva el riesgo de carcinogénesis [^[31]]. Además, TNF-α activa la vía de señalización NF-κB, un regulador central de las respuestas inflamatorias, lo que promueve la supervivencia, la proliferación, la invasión y la metástasis de las células tumorales [^[32]]. En conjunto, estos mecanismos resaltan el papel fundamental de TNF-α en la conexión entre la inflamación crónica y el desarrollo del CCRC, lo que lo convierte en un objetivo prometedor para la intervención terapéutica.

El interferón gamma (IFN-γ) desempeña un papel importante en la promoción de la tumorigénesis, particularmente en el cáncer asociado con la colitis ulcerosa (CU) y la EII. Impulsa las respuestas inflamatorias crónicas y aumenta la expresión de los genes relacionados con la inflamación, lo que contribuye al desarrollo de la enterocolitis y la formación de tumores. Los estudios han demostrado que el bloqueo de la señalización de IFN-γ puede inhibir eficazmente la progresión del cáncer [^[33]], lo que subraya su papel fundamental en la carcinogénesis mediada por la inflamación. Estos hallazgos resaltan IFN-γ como un mediador clave que conecta la inflamación crónica con el desarrollo tumoral y sugieren su potencial como objetivo terapéutico en los cánceres relacionados con la inflamación.

Las interleucinas (IL) constituyen una clase crítica de citoquinas que facilitan la comunicación entre las células inmunitarias, regulan las respuestas inmunitarias y desempeñan funciones esenciales en la inflamación y la tumorigénesis. Si bien algunas interleucinas, como la IL-10 y la IL-22, exhiben efectos antiinflamatorios y potencialmente antitumorales, otras, entre ellas la IL-1, la IL-6, la IL-8, la IL-13, la IL-17 (por ejemplo, IL-17 A) y la IL-21, se han relacionado con la promoción de tumores asociados a la inflamación, como el CCRC. Estas interleucinas pro-tumorigénicas contribuyen al desarrollo y la progresión del CCRC al activar las vías de señalización inflamatorias, estimular la angiogénesis y potenciar la proliferación y la invasión de las células tumorales. Por ejemplo, la IL-1 impulsa el crecimiento temprano del CCRC a través de la vía de señalización de la IL-17, y se ha demostrado que la deleción genética de su receptor, IL-1R1, reduce la incidencia tumoral [^[34]]. La IL-6 promueve la formación, la metástasis y la angiogénesis del CCRC al inducir el estrés oxidativo y activar la vía de señalización del transductor de señales y activador de la transcripción 3 (STAT3) [^[35]]. La IL-8, un potente factor proinflamatorio y proangiogénico, potencia la progresión del CCRC al aumentar la proliferación, la migración y la invasión de las células tumorales [^[36]]. La IL-13 contribuye a la formación de un microambiente de apoyo tumoral al activar los macrófagos, lo que facilita la invasión, la proliferación y la metástasis del tumor [^[37]]. El papel de la IL-17 en el CCRC sigue siendo complejo y algo controvertido. Si bien algunos estudios han informado sobre la sobreexpresión de la IL-17 en el CCRC, correlacionándola con la angiogénesis y un mal pronóstico, la pérdida del subtipo IL-17 A se ha asociado con una reducción de la colitis, lo que sugiere un posible papel de promoción tumoral [^[38]]. Sin embargo, investigaciones recientes no han encontrado una correlación significativa entre la IL-17 A y el CCRC o la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), lo que deja sin resolver su papel en la patogénesis del CCRC [^[39]]. Por último, la IL-21 promueve la progresión del CCRC a través de múltiples mecanismos, incluido el aumento de la producción de IL-6 e IL-17 A, la activación de la vía de señalización de STAT3 y el aumento de la proliferación de las células tumorales. Además, la IL-21 perjudica la inmunidad antitumoral al alterar la función de las células T citotóxicas específicas de las células cancerosas CD103+ CD8+ [^[40]]. Estos hallazgos subrayan los diversos y dependientes del contexto roles de las interleucinas en el CCRC, lo que destaca su potencial como objetivos terapéuticos al tiempo que enfatiza la necesidad de más investigaciones para aclarar sus mecanismos e implicaciones clínicas.

El TGF-β y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) son reguladores clave en la iniciación y la progresión del CCRC. El TGF-β mejora la invasividad tumoral y facilita el crecimiento tumoral al promover la transición epitelio-mesenquimal (TEM) y establecer un microambiente inmunotolerante durante las etapas posteriores del desarrollo tumoral [^[41]]. De manera similar, el VEGF contribuye a la progresión del CCRC al estimular la angiogénesis y amplificar las respuestas inflamatorias. Las estrategias terapéuticas dirigidas a la señalización del VEGF, como el bloqueo del VEGFR2, han demostrado eficacia en la inhibición del crecimiento tumoral y la angiogénesis, lo que destaca su potencial como objetivo terapéutico [^[31]]. En conjunto, estos hallazgos subrayan los papeles críticos del TGF-β y el VEGF en la patogénesis del CCRC y su relevancia en el desarrollo de terapias dirigidas.

El factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) desempeña un papel importante en la patogénesis y la progresión del CCRC a través de múltiples mecanismos. Promueve las respuestas inflamatorias, apoya la formación de un microambiente favorable para el tumor, suprime la inmunidad antitumoral, induce la angiogénesis y estimula directamente la proliferación de las células tumorales. El GM-CSF ejerce sus efectos oncogénicos al activar varias vías de señalización celular, incluida la vía NF-κB, y aumentar la expresión de proteínas antiapoptóticas como la proteína de linfoma B-2 (Bcl-2). Estas acciones impulsan colectivamente la transformación maligna y facilitan la progresión del cáncer [^[42]]. El papel multifacético del GM-CSF en el CCRC subraya su potencial como objetivo terapéutico para interrumpir el crecimiento tumoral y mejorar las respuestas inmunitarias antitumorales.

Las quimiocinas desempeñan un papel crucial en la iniciación y la progresión del CCRC al modular el microambiente tumoral y promover los procesos oncogénicos. Las quimiocinas clave, como el ligando de quimiocina del motivo C-X-C 1 (CXCL1), el CXCL8/IL-8 y el ligando de quimiocina del motivo C-C 2 (CCL2), contribuyen al desarrollo del CCRC al reclutar células inmunitarias, incluidos los neutrófilos, los macrófagos y las células supresoras derivadas de la médula ósea (MDSC). Estas células mejoran las respuestas inflamatorias, inducen daños en el ADN y promueven la proliferación y la tumorigénesis de las células. Además, el CXCL12/SDF-1 facilita la angiogénesis tumoral al aumentar directa o indirectamente la expresión de VEGF, lo que apoya el crecimiento y la metástasis del tumor. Además, el CXCL1 y el CXCL5 activan vías de señalización críticas, incluido el PI3K/AKT y el MAPK/ERK, para mejorar la proliferación y la supervivencia de las células tumorales. En conjunto, estas quimiocinas y sus mecanismos asociados destacan sus importantes papeles en la patogénesis del CCRC y su potencial como objetivos terapéuticos para interrumpir la progresión del tumor.

El mecanismo de promoción del cáncer de los microorganismos intestinales en el cáncer colorrectal

Las investigaciones emergentes sobre la microecología intestinal han revelado que las alteraciones en la homeostasis intestinal influyen significativamente en la tumorigénesis, particularmente en el CCRC. El análisis de muestras fecales de pacientes con CCRC ha demostrado un aumento de la abundancia de bacterias nocivas, como Bacteroides, Fusobacterium nucleatum y Enterococcus faecalis, junto con una disminución de la presencia de probióticos beneficiosos como Bifidobacterium. Ciertos microorganismos intestinales contribuyen al desarrollo del CCRC al modular las respuestas inmunitarias e inflamatorias del huésped. Por ejemplo, el Bacteroides fragilis productor de enterotoxinas (ETBF) activa los receptores tipo Toll, lo que conduce a la regulación al alza de las citocinas inflamatorias, como la IL-6 y el TNF-α. Esto, a su vez, activa las vías de señalización STAT3 y NF-κB, lo que promueve la progresión del CCRC [^[43]]. De manera similar, el Fusobacterium nucleatum, que se detecta con frecuencia en los tejidos y adenomas colorrectales altamente displásicos, induce la producción de mediadores inflamatorios, incluidos la IL-6, la IL-8, la IL-1β, el TGF-β y el TNF-α, lo que impulsa aún más el desarrollo del CCRC [^[44]]. El Fusobacterium nucleatum no solo es el principal patógeno del desequilibrio de la microecología intestinal en el CCRC, sino que también promueve la generación de resistencia terapéutica a través de una variedad de mecanismos. Su proteína de superficie Fada puede unirse a la E-caderina de las células huésped, activar la vía de señalización β-catenina/Wnt y mejorar la proliferación de las células tumorales y la resistencia a la quimioterapia [^[45]]. Además, el Fusobacterium nucleatum puede debilitar el efecto de la inmunoterapia, como los inhibidores de PD-1, al inducir la infiltración de células inmunosupresoras (como los macrófagos M2 y las células T reguladoras) en el microambiente tumoral [^[46], ^[47]]. Las investigaciones más recientes también muestran que la bacteria puede promover la resistencia de las células del CCRC al 5-fluorouracilo al secretar exosomas para transmitir microARN (como el miR-21) [^[48]].

Por otro lado, ciertos probióticos exhiben efectos protectores contra el CCRC al modular las respuestas inmunitarias y ejercer actividades antitumorales. Por ejemplo, el Lactobacillus casei demuestra propiedades inmunomoduladoras al reducir la IL-22 y mediar efectos antiproliferativos a través de la regulación al alza de la Caspasa-7 (casp-7), la casp-9 y la proteína asesina que interactúa con BCL2 (Bik), al tiempo que reduce la expresión del marcador de proliferación Kiel 67 (Ki67) [^[49]]. De manera similar, se ha demostrado que el Clostridium butyricum inhibe la progresión de la colitis crónica a cáncer en modelos murinos, como lo demuestra la disminución de la expresión de Ki67 y el aumento de los índices positivos para TUNEL. Este probiótico también reduce los niveles de citocinas proinflamatorias, incluidos el TNF-α, la IL-6 y la COX-2 [^[50]]. Además, la Prevotella mejora las respuestas antiinflamatorias al aumentar la regulación de las células T específicas del ovalbúmina y reducir las poblaciones de células T IFN-γ+, mientras que F. fischeri amplifica su actividad antiinflamatoria al aumentar la producción de IL-10 [^[51]]. La reducción de la abundancia de estas bacterias beneficiosas debilita sus capacidades antiinflamatorias, lo que aumenta el riesgo de CCRC.

Los metabolitos producidos por la microbiota intestinal desempeñan un papel importante en la patogénesis del CCRC. Los compuestos como el amoníaco, los fenoles y el sulfuro de hidrógeno, que son subproductos del metabolismo microbiano, contribuyen al desarrollo del CCRC al inducir inflamación crónica y causar daños en el ADN. Además, los compuestos N-nitroso (NOC), los metabolitos que contienen nitrógeno generados por la actividad microbiana, ejercen efectos carcinogénicos a través de la alquilación del ADN, lo que conduce a la inestabilidad genómica y la iniciación del tumor [^[52]]. Además, se ha demostrado que el ácido gálico, un metabolito microbiano, interrumpe la función inhibidora del p53 mutado en la vía de señalización de Wnt. Esta interrupción promueve la proliferación maligna de las células intestinales impulsada por la activación de Wnt, lo que facilita aún más la progresión del CCRC [^[53]].

Estos hallazgos destacan el papel crítico de los metabolitos derivados de la microbiota en el desarrollo del CCRC y subrayan la importancia de comprender sus mecanismos para identificar posibles objetivos terapéuticos.

Regulación epigenética

El fenotipo de metilación de la isla CpG (CIMP) es común en el CCRC, lo que conduce a la inactivación por hipermetilación de los promotores de los genes supresores de tumores (como MLH1, CDKN2A) y está relacionado con el fenotipo MSI-H/dMMR y la respuesta a la inmunoterapia [^[54]]. La metilación aberrante también puede impulsar la activación de la vía de Wnt. Por ejemplo, se puede detectar la metilación del promotor del gen APC en la etapa temprana del CCRC esporádico [^[55]].

La sobreexpresión de las histonas desacetilasas (HDAC) promueve la proliferación de las células del CCRC al inhibir la acetilación de las proteínas supresoras de tumores, como p53 y Rb [^[56]]. Los inhibidores de HDAC (como el vorinostat) pueden mejorar el efecto antitumoral del 5-fluorouracilo en modelos preclínicos [^[57]]. La mutación de ARID1A, un miembro del complejo SWI/SNF, conduce a una estructura de cromatina anormal, que está relacionada con el fenotipo de estabilidad de microsatélites (MSS) y la resistencia a la inmunoterapia del CCRC [^[58]].

Tratamiento basado en el mecanismo molecular del cáncer colorrectal

El CCRC sigue siendo un importante desafío para la salud mundial debido a su alta incidencia y tasas de mortalidad. La enfermedad se caracteriza por mecanismos moleculares complejos y una heterogeneidad significativa, lo que a menudo limita la eficacia de los tratamientos convencionales, como la cirugía combinada con la radioterapia y la quimioterapia. Sin embargo, en los últimos años, el panorama del tratamiento del CCRC ha evolucionado considerablemente con la aparición de nuevos enfoques terapéuticos. La introducción de terapias neoadyuvantes, en particular la inmunoterapia y la terapia dirigida, ha mejorado significativamente los resultados y las tasas de supervivencia de los pacientes. Estos avances destacan la necesidad crítica de una investigación e innovación continuas para abordar la naturaleza diversa e intrincada del CCRC, mejorando en última instancia la eficacia terapéutica y la calidad de vida de los pacientes.

Inmunoterapia

La inmunoterapia tumoral ha surgido como un enfoque innovador en el tratamiento del cáncer, dirigido principalmente a los mecanismos de evasión inmune tumoral. Esta estrategia innovadora abarca los inhibidores de los puntos de control inmunitario (ICIs), las vacunas antitumorales y la terapia celular adoptiva [^[59]]. Los ICIs funcionan bloqueando los puntos de control inmunitario (ICs) expresados en las células tumorales o en las células inmunitarias, interrumpiendo así las vías de señalización co-inhibitorias y reactivando las respuestas inmunitarias antitumorales para lograr la eliminación de las células tumorales [^[60]]. Los objetivos comunes de los ICIs incluyen el receptor de muerte programada-1 (PD-1), el ligando de muerte programada 1 (PD-L1) y el antígeno 4 asociado a los linfocitos T citotóxicos (CTLA-4). Basándose en el sistema de clasificación del sistema de reparación de errores de emparejamiento de ADN (MMR)/inestabilidad de microsatélites (MSI), el CRC puede clasificarse en subtipos dMMR/MSI-H y pMMR/MSS. El CRC dMMR/MSI-H, caracterizado por altos niveles de neoantígenos e infiltración linfocítica, a menudo se denomina un "tumor caliente". Este subtipo suele presentar una alta carga de mutación tumoral y se considera muy adecuado para la terapia con ICIs. En contraste, el CRC pMMR/MSS, que demuestra una menor sensibilidad a la inmunoterapia convencional, se clasifica como un "tumor frío". Para abordar esta limitación, las estrategias clínicas a menudo combinan los ICIs con otros tratamientos para modificar el microambiente tumoral, mejorando así la eficacia de la inmunoterapia [^[61]–^[63]]. Estos avances subrayan el potencial de la inmunoterapia para transformar el tratamiento del CRC, particularmente para los pacientes con perfiles moleculares específicos.

Las vacunas antitumorales representan un enfoque novedoso y prometedor en la inmunoterapia contra el cáncer, diseñado para provocar una respuesta inmunitaria mediante la introducción de sustancias antigénicas tumorales en los pacientes. Este proceso mejora el nivel de linfocitos infiltrantes tumorales (TILs), lo que conduce a la destrucción dirigida de las células tumorales que expresan antígenos y proporciona una vigilancia inmunitaria sostenida [^[64]]. Las vacunas antitumorales incluyen principalmente vacunas de células dendríticas (DC), vacunas de vectores de virus oncolíticos y vacunas de péptidos tumorales. Las vacunas de DC funcionan introduciendo antígenos asociados al tumor (TAAs) en las células dendríticas, que procesan y presentan estos antígenos a las células CD8 + T en forma de complejos péptido-principal histocompatibilidad (pMHC). Esta presentación promueve la proliferación y diferenciación de las células T en linfocitos T citotóxicos (CTLs) al tiempo que activa las células B, involucrando así tanto las respuestas inmunitarias celulares como humorales para lograr potentes efectos antitumorales. Además, las DC pueden activar las células T a través de moléculas coestimuladoras de superficie, lo que les permite identificar y eliminar las células tumorales [^[65]]. Las vacunas de vectores de virus oncolíticos utilizan virus diseñados que infectan y lisan selectivamente las células tumorales. Tras la infección, los virus oncolíticos (OVs) liberan factores inmunogénicos que reclutan y maduran las células presentadoras de antígenos (APCs), lo que finalmente activa tanto las células CD4 + como las células CD8 + T para generar una robusta respuesta inmunitaria antitumoral. Por ejemplo, los estudios clínicos han demostrado una reducción de los acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento en pacientes con CRC tras la infusión intravenosa dirigida de un nuevo adenovirus quimérico Ad11p/Ad3 (enadenotucirev) [^[66]]. Los estudios in vitro también han identificado un nuevo virus oncolítico, NGOVM (M1), derivado de la evolución dirigida de células tumorales de CRC refractarias (HCT-116). Este virus exhibe una potente actividad oncolítica y un alto perfil de seguridad, aunque se requiere una mayor validación clínica [^[67]]. Las vacunas de péptidos, una forma de vacuna molecular, funcionan internalizando los antígenos tumorales en las APCs tras la administración. Estos antígenos se transportan luego a los ganglios linfáticos, donde activan los linfocitos T citotóxicos a través del sistema de presentación de antígenos, lo que conduce a la muerte de las células tumorales. Alternativamente, las vacunas de péptidos pueden estimular a las células B para que produzcan anticuerpos, logrando así efectos antitumorales. La eficacia de las vacunas de péptidos ha sido validada en ensayos clínicos para el cáncer colorrectal [^[68], ^[69]]. En conjunto, estas estrategias de vacunas antitumorales destacan el potencial de la inmunoterapia para aprovechar el sistema inmunitario para obtener respuestas antitumorales dirigidas y sostenidas, ofreciendo nuevas vías para el tratamiento del CRC.

La terapia celular inmunitaria, también conocida como terapia celular adoptiva, es un enfoque de tratamiento innovador que logra la inmunidad activa mediante la administración de células citotóxicas vivas específicas del tumor a los pacientes [^[70]]. Basándose en los métodos utilizados para manipular las células inmunitarias ex vivo, esta terapia se puede clasificar en terapia celular inmunitaria no modificada genéticamente (que incluye la terapia con linfocitos infiltrantes tumorales (TIL), la terapia con células asesinas inducidas por citocinas (CIK) y la terapia con células dendríticas (DC)/CIK) y terapia celular inmunitaria modificada genéticamente, como las células T con receptor (TCR), las células T con receptor quimérico (CAR) y la terapia CAR-NK. Entre estas, la terapia CIK ha sido la más estudiada en el contexto del cáncer colorrectal (CRC). Las células CIK ejercen sus efectos antitumorales a través de múltiples mecanismos: pueden inducir directamente la muerte de las células tumorales a través de ligandos de muerte, como Fas-L, o liberar gránulos citotóxicos que contienen perforina y granzimas. Además, las células CIK secretan citocinas como IL-6, TNF-α y factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF), que contribuyen a la muerte tumoral indirecta mediante la modulación del microambiente tumoral [^[71]]. La terapia celular adoptiva representa una prometedora estrategia terapéutica para el CRC; sin embargo, su potencial total aún debe realizarse a través de una mayor validación clínica. Al optimizar los regímenes de pretratamiento y dirigirse a nuevos antígenos tumorales, este enfoque promete lograr la traslación clínica y mejorar los resultados en el tratamiento del CRC.

La terapia dirigida para el CRC se centra en objetivos moleculares específicos involucrados en la tumorigénesis y la progresión, con el objetivo de inhibir el crecimiento y la metástasis tumoral. En comparación con la quimioterapia tradicional, la terapia dirigida molecular ofrece una mayor eficacia y una menor toxicidad, lo que la convierte en una piedra angular del tratamiento moderno del CRC. El desarrollo de terapias dirigidas para el CRC se basa principalmente en los inhibidores de las vías de señalización EGFR y VEGF, que han demostrado beneficios significativos en el tratamiento de primera línea.

La vía de señalización de Wnt, cuya desregulación es un impulsor clave del CRC, incluye componentes críticos como las proteínas de la familia Wnt secretadas, la quinasa 1 de la caseína, las proteínas dishevelled y β-catenina. Las mutaciones en estos componentes conducen a la sobreexpresión de oncogenes, y la inhibición de la vía Wnt ha demostrado ser prometedora para prevenir el desarrollo del CRC. Las estrategias actuales dirigidas a esta vía incluyen los inhibidores de la porcupine (como lgk974), los agentes de degradación de β-catenina y los inhibidores de la tanquirasa (como xav939), pero su eficacia puede verse limitada por la activación de vías alternativas o la mutación de β-catenina. La terapia dirigida combinada o la intervención aparente pueden ser la dirección para superar la resistencia a los fármacos. (Apéndice: Tabla 1).

Además, los inhibidores dirigidos a la vía PI3K/AKT/mTOR han demostrado ser eficaces para controlar el crecimiento tumoral mediante la modulación de la expresión de factores relacionados con el tumor. Por ejemplo, los estudios [^[72]] han identificado la deubiquitinasa 46 (USP46) como un regulador crucial de la vía PI3K/AKT/mTOR. La reducción de la expresión de USP46 aumenta la sensibilidad de las células de CRC a oxaliplatino, inhibe la proliferación y la metástasis y promueve la apoptosis, lo que destaca su potencial como objetivo terapéutico.

El papel dual de la vía de señalización TGF-β en el CRC es particularmente notable. Si bien TGF-β inicialmente actúa como un supresor tumoral, puede transformarse en un promotor tumoral durante la metástasis. La investigación [^[73]] ha demostrado que TGF-β promueve la invasión y la metástasis tumoral al mejorar las interacciones entre las células cancerosas y la matriz extracelular, estimular la angiogénesis y suprimir las respuestas inmunitarias. Un mecanismo clave que subyace a este proceso es la EMT, que está impulsada principalmente por TGF-β. En consecuencia, los inhibidores de la vía TGF-β tienen un potencial significativo para suprimir la metástasis tumoral.

Las mutaciones de KRAS, particularmente en el gen KRAS, son frecuentes en el CRC y históricamente han sido difíciles de atacar. Sin embargo, el desarrollo de los inhibidores de KRAS, como sotorasib, marca un hito histórico. En el estudio CodeBreaK 100, la combinación de sotorasib e inhibidores de EGFR logró una tasa de control de la enfermedad del 90%. Actualmente, se está llevando a cabo un ensayo controlado aleatorio de fase III (CodeBreaK 300), con resultados preliminares prometedores con una mediana de seguimiento de 7,8 meses [^[74]].

Para los pacientes con mutaciones de BRAF, que a menudo tienen un mal pronóstico, las terapias combinadas multi-objetivo han demostrado ser eficaces. En los estudios clínicos, los pacientes con CRC mutado en BRAF se asignaron aleatoriamente para recibir un régimen de triple objetivo (encorafenib + binimetinib + cetuximab), un régimen de doble objetivo (encorafenib + cetuximab) o un tratamiento de control. El régimen de triple objetivo demostró una eficacia superior en el tratamiento de segunda línea, particularmente para los pacientes con una alta carga tumoral, metástasis extensas y síntomas tumorales graves [^[75], ^[76]].

Además, las directrices de la Red Integral Nacional de Cáncer (NCCN) [^[77]] recomiendan la terapia anti-HER2 para los casos de CRC con amplificación de HER2 en entornos paliativos. La combinación de trastuzumab y pertuzumab ha demostrado una robusta actividad antitumoral en el CRC refractario, como se evidencia en los estudios MyPathway y TAPUR. Entre las nuevas terapias dirigidas, los anticuerpos biespecíficos (BsAbs) y los conjugados anticuerpo-fármaco (ADCs) son representativos en el tratamiento del CRC. Los anticuerpos biespecíficos pueden dirigirse simultáneamente a dos tipos de antígenos tumorales o moléculas inmunitarias de antígenos para superar las limitaciones de la terapia de un solo objetivo. Por ejemplo, el anticuerpo biespecífico egfr/cd3 puede inducir la muerte específica de las células T a los tumores al conectar el EGFR en la superficie de las células de CRC con las moléculas de CD3 en la superficie de las células T, y ha demostrado eficacia en el CRC mutado en KRAS en modelos preclínicos [^[78]]. Los ADCs combinan fármacos citotóxicos con anticuerpos dirigidos a través de un enlazador para lograr una muerte tumoral precisa [^[79]].

En resumen, las terapias dirigidas han revolucionado el tratamiento del CRC al abordar vías moleculares específicas, ofreciendo opciones personalizadas y eficaces para los pacientes. La investigación y los ensayos clínicos en curso continúan ampliando el panorama terapéutico, brindando esperanza para mejorar los resultados en el manejo del CRC.

Terapia adyuvante con medicina tradicional china.

Con la creciente integración de la medicina tradicional china (MTC) en el tratamiento de tumores malignos, la investigación sobre posibles terapias basadas en la MTC para el CCRC mediante farmacología de redes ha ganado un impulso significativo. Por ejemplo, Salvia miltiorrhiza ha demostrado prometedoras propiedades antitumorales en el CCRC. A través del análisis de farmacología de redes, se identificaron 39 compuestos activos de Salvia miltiorrhiza, que actúan sobre 544 genes asociados con el CCRC. Entre estos, se identificaron tres objetivos clave: SRC, IL6 y INS, como mediadores críticos. Los estudios de acoplamiento molecular revelaron fuertes afinidades de unión entre Salvia miltiorrhiza y estos objetivos, mientras que los experimentos in vitro confirmaron su capacidad para inhibir la progresión del CCRC mediante la modulación de la vía de señalización INS/SRC/IL6 [^[80]]. Berberina, sanguinarina y queleritrina, tres alcaloides naturales, exhiben efectos inhibitorios significativos sobre el crecimiento tumoral del cáncer colorrectal y la EMT al actuar sobre vías de señalización cruciales, incluyendo mTOR, MAPK, EGFR, PI3K/Akt y NF-κB. Poseen la capacidad de inducir apoptosis y autofagia en las células cancerosas, además de exhibir propiedades inmunorreguladoras. Cuando se combinan con fármacos de quimioterapia como el 5-fluorouracilo y el oxaliplatino, demuestran efectos de mejora sinérgica, y la berberina es capaz adicionalmente de revertir la resistencia a la cisplatina. Estos alcaloides ofrecen nuevas y prometedoras opciones potenciales para el tratamiento del cáncer colorrectal; sin embargo, se requiere más investigación y validación para su aplicación clínica [^[81]]. Calebin A y curcumina, como componentes polifenólicos extraídos de la cúrcuma (Curcuma longa), aumentan la sensibilidad de las células cancerosas colorrectales a los agentes quimioterapéuticos como el 5-FU y revierten la resistencia a los fármacos mediante la modulación de las vías de señalización implicadas en la inflamación, la proliferación y la apoptosis. Su mecanismo multitarget ofrece un enfoque complementario a la quimioterapia tradicional y tiene potencial de traslación clínica para abordar la resistencia tumoral a los fármacos [^[82]]. En el estudio de Efferth et al., la artesunato demostró una actividad antitumoral de amplio espectro al inducir la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS) dependientes del hierro, lo que conduce al daño del ADN, la detención del ciclo celular y la apoptosis mediada por caspasas en diversas líneas celulares cancerosas. Aunque el CCRC no se examinó específicamente, el mecanismo propuesto, en particular su dependencia de los niveles de hierro intracelular, tiene implicaciones directas para el CCRC, ya que estudios posteriores confirmaron su eficacia en modelos de CCRC a través de la activación de ROS-p53 y la inhibición de la vía Wnt/β-catenina. Además, la capacidad del artesunato para superar la resistencia a los fármacos sugiere un potencial para terapias combinadas con tratamientos convencionales para el CCRC como el 5-FU. Si bien este estudio fundamental no se centró en el CCRC, sus hallazgos allanaron el camino para investigaciones posteriores que validaron el papel del artesunato en la supresión del CCRC a través de la inducción del estrés oxidativo y la apoptosis [^[83]].

Estos estudios subrayan el valor de la farmacología de redes para dilucidar los mecanismos de las terapias basadas en la MTC y sus posibles aplicaciones en el tratamiento del CCRC. La MTC ofrece un enfoque holístico para la terapia del cáncer, allanando el camino para una mayor exploración y validación clínica. Sin embargo, la MTC enfrenta tres desafíos cruciales en la traslación clínica del tratamiento del cáncer colorrectal: el mecanismo de acción de sus complejos componentes requiere una validación farmacológica en profundidad, la estandarización en la preparación y el control de calidad plantea dificultades, y los diseños de investigación clínica deben adherirse a los estándares internacionales. En el futuro, es imperativo aprovechar las tecnologías multi-ómicas para avanzar en la investigación médica basada en la evidencia y lograr avances.

Inmunoterapia

La inmunoterapia tumoral ha surgido como un enfoque innovador en el tratamiento del cáncer, dirigido principalmente a los mecanismos de escape inmunitario tumoral. Esta innovadora estrategia abarca los inhibidores de los puntos de control inmunitario (ICIs), las vacunas antitumorales y la terapia celular adoptiva [^[59]]. Los ICIs funcionan bloqueando los puntos de control inmunitario (ICs) expresados en las células tumorales o en las células inmunitarias, interrumpiendo así las vías de señalización co-inhibitorias y reactivando las respuestas inmunitarias antitumorales para lograr la eliminación de las células tumorales [^[60]]. Los objetivos comunes de los ICIs incluyen el receptor de muerte programada 1 (PD-1), el ligando de muerte programada 1 (PD-L1) y el antígeno 4 asociado a los linfocitos T citotóxicos (CTLA-4). Basado en el sistema de clasificación de la reparación del desajuste del ADN (MMR)/inestabilidad de microsatélites (MSI), el CCRC se puede clasificar en subtipos dMMR/MSI-H y pMMR/MSS. El CCRC dMMR/MSI-H, caracterizado por altos niveles de neoantígenos e infiltración de linfocitos, a menudo se denomina un "tumor caliente". Este subtipo típicamente exhibe una alta carga de mutación tumoral y se considera altamente adecuado para la terapia con ICIs. En contraste, el CCRC pMMR/MSS, que demuestra una menor sensibilidad a la inmunoterapia convencional, se clasifica como un "tumor frío". Para abordar esta limitación, las estrategias clínicas a menudo combinan los ICIs con otros tratamientos para modificar el microambiente tumoral, mejorando así la eficacia de la inmunoterapia [^[61]–^[63]]. Estos avances subrayan el potencial de la inmunoterapia para transformar el tratamiento del CCRC, particularmente para los pacientes con perfiles moleculares específicos.

Las vacunas antitumorales representan un enfoque novedoso y prometedor en la inmunoterapia del cáncer, diseñado para provocar una respuesta inmunitaria mediante la introducción de sustancias antigénicas tumorales en los pacientes. Este proceso mejora el nivel de linfocitos infiltrantes tumorales (TILs), lo que conduce a la destrucción dirigida de las células tumorales que expresan el antígeno y proporciona una vigilancia inmunitaria sostenida [^[64]]. Las vacunas antitumorales incluyen principalmente vacunas de células dendríticas (DC), vacunas de vectores de virus oncolíticos y vacunas de péptidos tumorales. Las vacunas de DC funcionan introduciendo antígenos asociados al tumor (TAAs) en las células dendríticas, que procesan y presentan estos antígenos a las células CD8 + T en forma de complejos péptido-principal histocompatibilidad (pMHC). Esta presentación promueve la proliferación y diferenciación de las células T en linfocitos T citotóxicos (CTLs) al mismo tiempo que activa los linfocitos B, involucrando así tanto las respuestas inmunitarias celulares como humorales para lograr potentes efectos antitumorales. Además, las DC pueden activar las células T a través de moléculas co-estimuladoras de la superficie, lo que les permite identificar y eliminar las células tumorales [^[65]]. Las vacunas de vectores de virus oncolíticos utilizan virus diseñados que infectan y lisan selectivamente las células tumorales. Tras la infección, los virus oncolíticos (OVs) liberan factores inmunogénicos que reclutan y maduran las células presentadoras de antígenos (APCs), lo que finalmente activa tanto las células CD4 + como las células CD8 + T para generar una robusta respuesta inmunitaria antitumoral. Por ejemplo, los estudios clínicos han demostrado una reducción de los eventos adversos relacionados con el tratamiento en pacientes con CCRC después de la infusión intravenosa dirigida de un nuevo adenovirus quimérico Ad11p/Ad3 (enadenotucirev) [^[66]]. Los estudios in vitro también han identificado un nuevo virus oncolítico, NGOVM (M1), derivado de la evolución dirigida de células tumorales de CCRC refractarias (HCT-116). Este virus exhibe una potente actividad oncolítica y un alto perfil de seguridad, aunque se requiere una mayor validación clínica [^[67]]. Las vacunas de péptidos, una forma de vacuna molecular, funcionan internalizando los antígenos tumorales en las APCs después de la administración. Estos antígenos se transportan luego a los ganglios linfáticos, donde activan los linfocitos T citotóxicos a través del sistema de presentación de antígenos, lo que conduce a la muerte de las células tumorales. Alternativamente, las vacunas de péptidos pueden estimular a las células B para que produzcan anticuerpos, logrando así efectos antitumorales. La eficacia de las vacunas de péptidos ha sido validada en ensayos clínicos para el cáncer colorrectal [^[68], ^[69]]. En conjunto, estas estrategias de vacunas antitumorales destacan el potencial de la inmunoterapia para aprovechar el sistema inmunitario para obtener respuestas antitumorales dirigidas y sostenidas, ofreciendo nuevas vías para el tratamiento del CCRC.

La terapia celular inmunitaria, también conocida como terapia celular adoptiva, es un enfoque de tratamiento innovador que logra la inmunidad activa mediante la administración de células citotóxicas vivas específicas del tumor a los pacientes [^[70]]. Basado en los métodos utilizados para manipular las células inmunitarias ex vivo, esta terapia se puede clasificar en terapia de células inmunitarias no modificadas genéticamente (que incluye la terapia de linfocitos infiltrantes tumorales (TIL), la terapia de células asesinas inducidas por citocinas (CIK) y la terapia de células DC/ CIK) y terapia de células inmunitarias modificadas genéticamente, como las células T con receptor (TCR) y las células CAR-T, y la terapia CAR-NK. Entre estas, la terapia CIK ha sido la más estudiada en el contexto del cáncer colorrectal (CCRC). Las células CIK ejercen sus efectos antitumorales a través de múltiples mecanismos: pueden inducir directamente la muerte de las células tumorales a través de ligandos de muerte como Fas-L o liberar gránulos citotóxicos que contienen perforina y granzimas. Además, las células CIK secretan citocinas como IL-6, TNF-α y factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF), que contribuyen a la muerte tumoral indirecta mediante la modulación del microambiente tumoral [^[71]]. La terapia celular adoptiva representa una prometedora estrategia terapéutica para el CCRC; sin embargo, su potencial completo aún debe realizarse a través de una mayor validación clínica. Al optimizar los regímenes de pretratamiento y dirigir nuevos antígenos tumorales, este enfoque tiene un potencial significativo para lograr la traslación clínica y mejorar los resultados en el tratamiento del CCRC.

Terapia dirigida

La terapia dirigida para el CCRC se centra en objetivos moleculares específicos implicados en la tumorigénesis y la progresión, con el objetivo de inhibir el crecimiento y la metástasis tumoral. En comparación con la quimioterapia tradicional, la terapia molecular dirigida ofrece una mayor eficacia y menor toxicidad, lo que la convierte en una piedra angular del tratamiento moderno del CCRC. El desarrollo de terapias dirigidas para el CCRC se basa principalmente en los inhibidores de las vías de señalización EGFR y VEGF, que han demostrado beneficios significativos en el tratamiento de primera línea.

La vía de señalización Wnt, cuya desregulación es un impulsor clave del CCRC, incluye componentes críticos como las proteínas de la familia Wnt secretadas, la proteína quinasa 1 de la caseína, las proteínas dishevelled y β-catenina. Las mutaciones en estos componentes conducen a la sobreexpresión de oncogenes, y la inhibición de la vía Wnt ha demostrado ser prometedora para prevenir el desarrollo del CCRC. Las estrategias actuales que se dirigen a esta vía incluyen los inhibidores de la porcupine (como lgk974), los agentes de degradación de β-catenina y los inhibidores de la tanquirasa (como xav939), pero su eficacia puede verse limitada por la activación de escape o la mutación de β-catenina. La terapia dirigida combinada o la intervención aparente pueden ser la dirección para superar la resistencia a los fármacos. (Apéndice: Tabla 1).

Además, los inhibidores que se dirigen a la vía PI3K/AKT/mTOR han demostrado ser eficaces para controlar el crecimiento tumoral mediante la modulación de la expresión de factores relacionados con el tumor. Por ejemplo, los estudios [^[72]] han identificado la deubiquitinasa 46 (USP46) como un regulador crucial de la vía PI3K/AKT/mTOR. La reducción de la expresión de USP46 aumenta la sensibilidad de las células de CCRC al oxaliplatino, inhibe la proliferación y la metástasis, y promueve la apoptosis, lo que destaca su potencial como objetivo terapéutico.

El papel dual de la vía de señalización TGF-β en el CCRC es particularmente notable. Si bien TGF-β inicialmente actúa como un supresor tumoral, puede pasar a ser un promotor tumoral durante la metástasis. La investigación [^[73]] ha demostrado que TGF-β promueve la invasión tumoral y la metástasis al mejorar las interacciones entre las células cancerosas y la matriz extracelular, estimular la angiogénesis y suprimir las respuestas inmunitarias. Un mecanismo clave que subyace a este proceso es la EMT, que está impulsada principalmente por TGF-β. En consecuencia, los inhibidores de la vía TGF-β tienen un potencial significativo para suprimir la metástasis tumoral.

Las mutaciones de KRAS, en particular en el gen KRAS, son frecuentes en el CCRC y, históricamente, han supuesto un desafío para su abordaje terapéutico. Sin embargo, el desarrollo de inhibidores de KRAS, como sotorasib, representa un avance histórico. En el estudio CodeBreaK 100, la combinación de sotorasib e inhibidores de EGFR logró una tasa de control de la enfermedad del 90%. Actualmente, se está llevando a cabo un ensayo clínico aleatorizado y controlado de fase III (CodeBreaK 300), con resultados preliminares prometedores a una mediana de seguimiento de 7,8 meses [^[74]].

Para los pacientes con mutaciones de BRAF, que a menudo presentan un mal pronóstico, las terapias combinadas multi-objetivo han demostrado eficacia. En estudios clínicos, los pacientes con CCRC mutado en BRAF fueron aleatorizados para recibir un régimen de triple objetivo (encorafenib + binimetinib + cetuximab), un régimen de doble objetivo (encorafenib + cetuximab) o un tratamiento de control. El régimen de triple objetivo demostró una eficacia superior en el tratamiento de segunda línea, especialmente para los pacientes con una alta carga tumoral, metástasis extensas y síntomas tumorales graves [^[75], ^[76]].

Además, las guías de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) [^[77]] recomiendan la terapia anti-HER2 para los casos de CCRC con amplificación de HER2 en entornos paliativos. La combinación de trastuzumab y pertuzumab ha demostrado una robusta actividad antitumoral en el CCRC refractario, como se evidencia en los estudios MyPathway y TAPUR. Entre las nuevas terapias dirigidas, los anticuerpos biespecíficos (BsAbs) y los conjugados anticuerpo-fármaco (ADCs) son representativos en el tratamiento del CCRC. Los anticuerpos biespecíficos pueden dirigirse simultáneamente a dos tipos de antígenos tumorales o moléculas inmunitarias antigénicas para superar las limitaciones de la terapia de un solo objetivo. Por ejemplo, un anticuerpo biespecífico egfr/cd3 puede inducir la muerte específica de las células T en los tumores al conectar el EGFR en la superficie de las células de CCRC con las moléculas CD3 en la superficie de las células T, y ha demostrado eficacia en el CCRC mutado en KRAS en modelos preclínicos [^[78]]. Los ADCs combinan fármacos citotóxicos con anticuerpos dirigidos a través de un enlazador para lograr una destrucción tumoral precisa [^[79]].

En resumen, las terapias dirigidas han revolucionado el tratamiento del CCRC al abordar vías moleculares específicas, ofreciendo opciones personalizadas y eficaces para los pacientes. La investigación y los ensayos clínicos en curso continúan ampliando el panorama terapéutico, brindando esperanza para mejorar los resultados en el manejo del CCRC.

Terapia adyuvante con medicina tradicional china

Con la creciente integración de la medicina tradicional china (MTC) en el tratamiento de los tumores malignos, la investigación sobre posibles terapias basadas en la MTC para el CCRC utilizando la farmacología de redes ha ganado un impulso significativo. Por ejemplo, Salvia miltiorrhiza ha demostrado prometedoras propiedades antitumorales en el CCRC. A través del análisis de la farmacología de redes, se identificaron 39 compuestos activos de Salvia miltiorrhiza, que se dirigen a 544 genes asociados con el CCRC. Entre estos, se identificaron tres objetivos clave: SRC, IL6 e INS, como mediadores críticos. Los estudios de acoplamiento molecular revelaron fuertes afinidades de unión entre Salvia miltiorrhiza y estos objetivos, mientras que los experimentos in vitro confirmaron su capacidad para inhibir la progresión del CCRC mediante la modulación de la vía de señalización INS/SRC/IL6 [^[80]]. La berberina, la sanguinarina y la queleritrina, tres alcaloides naturales, exhiben efectos inhibitorios significativos sobre el crecimiento tumoral del cáncer colorrectal y el EMT al dirigirse a vías de señalización cruciales, incluyendo mTOR, MAPK, EGFR, PI3K/Akt y NF-κB. Poseen la capacidad de inducir la apoptosis y la autofagia en las células cancerosas, además de exhibir propiedades inmunorreguladoras. Cuando se combinan con fármacos quimioterapéuticos como el 5-fluorouracilo y el oxaliplatino, demuestran efectos de mejora sinérgica, y la berberina también es capaz de revertir la resistencia a la cisplatina. Estos alcaloides ofrecen nuevas opciones prometedoras para el tratamiento del cáncer colorrectal; sin embargo, se requiere más investigación y validación para su aplicación clínica [^[81]]. La calebina A y la curcumina, como componentes polifenólicos extraídos de la cúrcuma (Curcuma longa), aumentan la sensibilidad de las células cancerosas colorrectales a los agentes quimioterapéuticos como el 5-FU y revierten la resistencia a los fármacos mediante la modulación de las vías de señalización implicadas en la inflamación, la proliferación y la apoptosis. Su mecanismo multitarget ofrece un enfoque complementario a la quimioterapia tradicional y tiene potencial de traslación clínica para abordar la resistencia tumoral a los fármacos [^[82]]. En el estudio de Efferth et al., la artesunato demostró una actividad antitumoral de amplio espectro al inducir la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS) dependientes del hierro, lo que conduce al daño del ADN, la detención del ciclo celular y la apoptosis mediada por caspasas en varias líneas celulares cancerosas. Aunque no se examinó específicamente el CCRC, el mecanismo propuesto, en particular su dependencia de los niveles intracelulares de hierro, tiene implicaciones directas para el CCRC, como confirmaron estudios posteriores sobre su eficacia en modelos de CCRC a través de la activación de ROS-p53 y la inhibición de la vía Wnt/β-catenina. Además, la capacidad del artesunato para superar la resistencia a los fármacos sugiere un potencial para las terapias combinadas con los tratamientos convencionales del CCRC, como el 5-FU. Si bien este estudio fundamental no se centró en el CCRC, sus hallazgos allanaron el camino para investigaciones posteriores que validaron el papel del artesunato en la supresión del CCRC a través de la inducción del estrés oxidativo y la apoptosis [^[83]].

Estos estudios subrayan el valor de la farmacología de redes para dilucidar los mecanismos de las terapias basadas en la MTC y sus posibles aplicaciones en el tratamiento del CCRC. La MTC ofrece un enfoque holístico para la terapia del cáncer, allanando el camino para una mayor exploración y validación clínica. Sin embargo, la MTC enfrenta tres desafíos cruciales en la traslación clínica del tratamiento del cáncer colorrectal: el mecanismo de acción de sus complejos componentes requiere una validación farmacológica en profundidad, la estandarización en la preparación y el control de calidad plantea dificultades, y los diseños de investigación clínica deben adherirse a los estándares internacionales. En el futuro, es imperativo aprovechar las tecnologías multi-ómicas para avanzar en la investigación médica basada en la evidencia y lograr avances.

Resumen

A través de una investigación en profundidad de los mecanismos moleculares y las estrategias de tratamiento del CCRC, hemos identificado moléculas clave, incluidos los oncogenes como BRAF, PIK3CA y K-ras, así como los genes supresores de tumores como APC, p53 y PTEN. Sus mutaciones y expresiones anormales impulsan la activación anormal de las vías de señalización, como Wnt/β-catenina y PI3K/Akt, que están estrechamente asociadas con la proliferación, la invasión, la metástasis y la evasión inmune de las células tumorales. Además, las citocinas como el TNF-α y la IL-6 en el microambiente inflamatorio crónico, junto con la disbiosis del microbioma intestinal (como la sobreproliferación de Fusobacterium nucleatum), contribuyen significativamente al proceso carcinogénico. Estos descubrimientos ofrecen posibles objetivos para el tratamiento de precisión, incluidos EGFR, VEGF y HER2. La inmunoterapia dirigida a estas moléculas asociadas con el tumor (como los inhibidores de PD-1), la terapia dirigida a nivel molecular (como los anticuerpos biespecíficos anti-HER2 y los fármacos ADC) y la terapia adyuvante con medicina tradicional china son estrategias que pueden frenar eficazmente la proliferación, la invasión y la metástasis de las células tumorales, al tiempo que aumentan la respuesta inmune antitumoral. A pesar de estos avances, persisten desafíos importantes, incluida la variabilidad en la sensibilidad al tratamiento debido a la heterogeneidad tumoral, la resistencia adquirida a los fármacos (como los tumores mutados en KRAS que se vuelven resistentes a los inhibidores de EGFR) y el intrincado microambiente tumoral (caracterizado por la infiltración de células inmunosupresoras y la alteración de las redes de citocinas). Las células tumorales pueden evadir la terapia dirigida a través de mutaciones o modificaciones epigenéticas (como la metilación del ADN y las modificaciones de las histonas), y la presencia de células inmunosupresoras y redes de citocinas alteradas dentro del microambiente tumoral puede comprometer aún más la eficacia terapéutica. Además, la implementación de estrategias de tratamiento individualizadas se ve obstaculizada por las barreras técnicas en el cribado de biomarcadores, como los costos asociados con la secuenciación de una sola célula y el análisis multi-ómico, así como los altos costos asociados con los tratamientos avanzados como la terapia con células CAR-T y los nuevos fármacos ADC. Para abordar estos desafíos, los esfuerzos futuros deben centrarse en integrar el análisis multi-ómico (genoma, transcriptoma, microbioma) con enfoques inmunoterapéuticos innovadores (como los anticuerpos biespecíficos y las vacunas tumorales personalizadas). Además, es crucial explorar el papel modulador de la regulación del microbioma intestinal (incluida la intervención con probióticos y el trasplante de microbioma fecal) sobre la respuesta al tratamiento, con el objetivo de superar las limitaciones del tratamiento actual y mejorar el pronóstico de los pacientes con cáncer colorrectal.

Información complementaria

A continuación, se muestra el enlace al material complementario electrónico.