Descubrimiento de APO-50815, un potente inhibidor de la quinasa WEE1 con una eficacia excepcional contra organoides de cáncer colorrectal derivados de pacientes.

En el presente estudio, describimos el descubrimiento de APO-50815 (14), un potente e inhibidor selectivo de WEE1, perteneciente a la clase de los tietano-3-oles. Cuando se probó contra organoides derivados de pacientes con cáncer colorrectal (CRC) con mutaciones en TP53, cultivados a partir de metástasis peritoneales y hepáticas, 14 demostró una eficacia antitumoral excepcional, superando a su contraparte de alcano ramificado previamente descrita, 3, así como a los candidatos clínicos AZD1775 (1) y ZN-c3 (2). En comparación con organoides normales del colon obtenidos del mismo paciente, 14 exhibió una actividad selectivamente potente contra organoides primarios de CRC con diversos perfiles de mutación en TP53, BRAF y KRAS, lo que resultó en valores de índice terapéutico (TI) excepcionalmente altos (129-238) que resaltan una ventana terapéutica sustancial para el tratamiento potencial del cáncer. En comparación con 1, 14 elevó significativamente el daño del ADN y el estrés de la replicación en organoides primarios de CRC (TP53-WT, BRAF-V600E, KRAS-WT), al tiempo que amplificaba la apoptosis celular, lo que confirma un modo de acción similar pero superior.

Debido a su alta selectividad y ejemplar eficacia antitumoral, 14 representa un compuesto de referencia valioso para investigaciones de pruebas de fármacos contra CRC primarios y metastásicos, especialmente en el contexto de los organoides.