Evaluación in silico de triterpenos seleccionados como inhibidores potenciales de las quinasas BRAF y BRAFV600E para el tratamiento del cáncer.

Las quinasas BRAF participan en la supervivencia y metástasis de las células cancerosas. Las mutaciones en BRAF son frecuentes en varios tipos de cáncer, y se producen en más del 50% de los melanomas, entre el 50 y el 70% de los cánceres de tiroides, el 15% de los cánceres colorrectales y entre el 5 y el 8% de los cánceres de pulmón no microcíticos. La mutación más prevalente es V600E. Vemurafenib y dabrafenib son dos inhibidores selectivos de BRAF aprobados por la FDA para su uso clínico.

Sin embargo, debido a la creciente resistencia a los inhibidores de quinasas actuales, existe una necesidad urgente de identificar nuevos andamios moleculares con potencial actividad inhibidora de BRAF. En este trabajo, se realizaron estudios de acoplamiento molecular, dinámica molecular y simulaciones de metadinámica en doce triterpenos para identificar los mejores ligandos con potencial de unión a BRAFWT y BRAFV600E. Los perfiles de interacción de los triterpenos seleccionados revelaron contactos clave con los residuos ILE463, THR529, GLN530, TRP531, CYS532 y PHE583, que contribuyen a estabilizar la conformación de los inhibidores y los triterpenos dentro del sitio de unión catalítico de las proteínas. El ΔG del ácido betulínico (-57,46 kcal/mol) en complejo con BRAFWT es comparable a los inhibidores de BRAF vemurafenib-OMe y dabrafenib que se informaron en trabajos anteriores; el ΔG del β-amirino (-51,83 kcal/mol) mostró un ΔG comparable a los inhibidores con BRAFV600E; además, el ΔG del lupeol (-62,43 kcal/mol) y el ácido morónico (-61,05 kcal/mol) son más favorables con BRAFV600E que con vemurafenib-OMe y dabrafenib.

Estos cálculos computacionales nos permiten considerar estos triterpenos como posibles candidatos para los ciclos de diseño de fármacos y para optimizar el perfil de unión para el desarrollo de nuevos inhibidores selectivos para BRAFV600E en el tratamiento del cáncer. Se realizaron cálculos de acoplamiento molecular utilizando AutoGrid 4.2.6, AutoDockGPU 1.5.3 y AutoDockTools 1.5.6. Las simulaciones de dinámica molecular y metadinámica se realizaron en el módulo Desmond de la versión académica del programa Schrödinger-Maestro 2021-4, utilizando el campo de fuerza OPLS-2005. Finalmente, todas las figuras de proteínas presentadas en este artículo se realizaron en el programa PyMOL y los gráficos de RMSD se realizaron en el paquete estadístico R y RStudio 2025.05.1.