Los pacientes con cáncer colorrectal metastásico (mCRC) que presentan tanto inestabilidad de microsatélites alta/deficiencia en la reparación de desajustes (MSI-H/dMMR) como la mutación BRAF V600E representan un subgrupo clinicomolecular distinto, caracterizado por una biología agresiva y desafíos terapéuticos específicos. Si bien MSI-H/dMMR predice la sensibilidad a los inhibidores de puntos de control inmunitarios (ICIs), la mutación concurrente BRAF V600E puede contribuir a la resistencia secundaria o a la duración reducida de la respuesta en un subconjunto de pacientes tratados con ICIs en monoterapia. Aquí, presentamos el caso de una mujer de 85 años con cáncer de colon ascendente localmente avanzado que experimentó una recurrencia y metástasis rápidas, solo cuatro meses después de la cirugía radical. El perfil molecular confirmó MSI-H, dMMR y la mutación BRAF V600E.
Dada su avanzada edad y fragilidad, se le trató con una combinación de primera línea de pembrolizumab, dabrafenib y trametinib. Aunque la terapia dirigida (dabrafenib/trametinib) se suspendió después de aproximadamente dos meses debido a episodios recurrentes de fiebre alta, la paciente continuó con el mantenimiento con pembrolizumab. Logró una respuesta completa radiográfica (CR) y ha permanecido sin progresión durante más de 26 meses. Este caso destaca la posible sinergia entre la inhibición de la vía MAPK y la inmunoterapia, lo que sugiere que incluso una terapia dirigida de corta duración puede remodelar favorablemente el microambiente tumoral para permitir un control duradero de la enfermedad en mCRC de alto riesgo con MSI-H/mutación BRAF.
El estado de alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H), resultante de una reparación deficiente del desajuste (dMMR), es un biomarcador crítico en el cáncer colorrectal (CCR), presente en aproximadamente el 5% de los casos metastásicos ([1]). Estos tumores se caracterizan por una alta carga mutacional tumoral y una intensa infiltración linfocítica, características que predicen una respuesta robusta a los inhibidores de los puntos de control inmunitario (ICIs), como el pembrolizumab ([2], [3]). Por el contrario, la mutación BRAF V600E, presente en el 8-10% de los pacientes con CCR metastásico (mCCR), activa constitutivamente la vía MAPK, impulsando la proliferación celular y favoreciendo un microambiente inmunosupresor ([4], [5]).
La coexistencia de MSI-H/dMMR y BRAF V600E crea un complejo panorama biológico. Si bien estos pacientes generalmente presentan mejores resultados que aquellos con tumores MSS con mutación BRAF, aún pueden enfrentar un peor pronóstico en comparación con los pacientes MSI-H con BRAF de tipo salvaje ([6]). Datos recientes del mundo real indican que en pacientes no tratados previamente que reciben monoterapia con ICI en primera línea, la presencia de una mutación BRAF se asocia con una mayor tasa de resistencia secundaria (progresión después de 6 meses), lo que sugiere que la monoterapia con ICI por sí sola puede ser insuficiente para el control a largo plazo en un subconjunto de esta población ([7]).
Los estudios preclínicos y traslacionales sugieren que la inhibición de la vía MAPK puede modular el microambiente inmunitario tumoral, sensibilizando potencialmente los tumores al bloqueo de PD-1 ([8]). Esta justificación sustenta los ensayos en curso, como SEAMARK, que evalúa la combinación de pembrolizumab con inhibidores de BRAF/EGFR ([9]). En este informe, describimos a una paciente anciana con mCCR recurrente MSI-H/BRAF V600E que logró una respuesta completa sostenida después de una estrategia de terapia combinada inicial seguida de una reducción a terapia de mantenimiento con ICI debido a la toxicidad.
Presentación del caso
Una paciente de 85 años fue ingresada en el hospital con molestias en el abdomen derecho. Las pruebas de laboratorio mostraron: Hb 9,7 g/dL, CEA 3,35 ng/mL (valor normal < 4,5 ng/mL), CA72-4 58,1 U/mL (valor normal < 12 U/mL), CA125–60 U/mL (valor normal < 35 U/mL). Una tomografía computarizada (TC) del tórax al abdomen mostró engrosamiento de la pared del ciego y del colon ascendente (Figura 1A). La paciente se sometió a una resección radical laparoscópica del cáncer de colon el 8 de diciembre de 2022. La patología postoperatoria reveló un adenocarcinoma pobremente diferenciado con necrosis y un componente mucinoso focal (aproximadamente el 20%). Las secciones teñidas con hematoxilina y eosina (HE) ilustran una necrosis significativa y características de infiltración profunda (Figuras 2A, B). El tumor penetró la serosa con invasión linfovascular y perineural documentada. Se identificaron metástasis en 9 de 20 ganglios linfáticos resecados, junto con múltiples depósitos tumorales. El estadio patológico final fue pT4bN2bM0, estadio IIIC (AJCC 8ª edición). La inmunohistoquímica (IHC) demostró la pérdida de las proteínas MLH1 y PMS2 con expresión retenida de MSH2 y MSH6 (Figuras 2C-F), confirmando el estado de dMMR. La secuenciación de nueva generación (NGS) del tejido tumoral identificó el estado de tipo salvaje de KRAS, la mutación BRAF V600E y el estado MSI-H. Debido a la edad avanzada y la preferencia personal, la paciente inicialmente rechazó la quimioterapia adyuvante.
En abril de 2023, cuatro meses después de la cirugía, la paciente presentó dolor en el cuadrante inferior derecho del abdomen. La TC abdominal reveló una masa de tejidos blandos en el cuadrante inferior derecho con múltiples linfadenopatías retroperitoneales e invasión del uréter derecho, lo que provocó hidronefrosis (Figura 1B). Se colocó un stent ureteral el 13 de abril de 2023. El 25 de abril de 2023, los síntomas empeoraron y la TC de emergencia mostró una rápida progresión de la masa que causó una obstrucción intestinal incompleta (Figura 1C). El diagnóstico se revisó a recurrencia postoperatoria del cáncer de colon ascendente (rT4bN2M1, estadio IV).
Dada la fragilidad de la paciente (caquexia, peso 44 kg) y la naturaleza agresiva de la recurrencia, se consideró que la quimioterapia citotóxica convencional era poco tolerable. Basándose en el perfil molecular (MSI-H, BRAF V600E), se inició una combinación de inmunoterapia y terapia dirigida el 24 de abril de 2023. El régimen consistió en pembrolizumab (200 mg IV cada 3 semanas) combinado con dabrafenib (150 mg VO BID) y trametinib (2 mg VO QD).
Poco después de iniciar la terapia, la paciente desarrolló fiebre de alto grado (hasta 40 °C). Se realizó un estudio exhaustivo que incluyó hemocultivo, proteína C-reactiva (PCR), proteína amiloide sérica (SAA), y se excluyeron etiologías infecciosas; no se administraron corticosteroides. Se atribuyó la fiebre a los inhibidores de BRAF/MEK (fiebre inducida por fármacos). A pesar de la reducción de la dosis y el apoyo antipirético (ibuprofeno), la fiebre intermitente persistió. En consecuencia, el dabrafenib y el trametinib se suspendieron permanentemente el 30 de junio de 2023. La paciente continuó con pembrolizumab en monoterapia para el mantenimiento.
Los marcadores tumorales disminuyeron rápidamente después del inicio de la terapia triple (Figura 3). Las TC seriadas demostraron una reducción continua del tumor (Figura 1D, E). Se logró una respuesta completa radiográfica (CR) según los criterios RECIST 1.1, lo que se confirmó mediante una revisión multidisciplinaria. Al último seguimiento del 9 de septiembre de 2025, la paciente permanece asintomática sin evidencia de recurrencia de la enfermedad (Figura 1F), logrando una supervivencia libre de progresión (SLP) de más de 26 meses (Figura 4).
Discusión
El CCR que presenta MSI-H/dMMR y BRAF V600E concurrentes representa un subgrupo clinicomolecular distintivo, enriquecido en primarios de lado derecho, edad avanzada, sexo femenino y características histopatológicas agresivas, y se asocia históricamente con resultados inferiores bajo estrategias citotóxicas convencionales ([5]–[7]). En nuestro caso, la rápida recurrencia postoperatoria y la voluminosa progresión locorregional/retroperitoneal fueron clínicamente concordantes con la biología adversa sugerida por el perfil patológico (pobre diferenciación, alto índice proliferativo, invasión linfovascular/perineural, afectación ganglionar). Al mismo tiempo, el estado MSI-H/dMMR del tumor proporcionó una sólida base biológica para los ICIs, dado el fenotipo hipermutado, la mayor carga de neoantígenos y el microambiente inflamatorio de células T típico del CCR dMMR ([1], [10]).
Un elemento interpretativo clave en nuestra paciente es el inmunofenotipo dMMR (pérdida de MLH1/PMS2 con expresión retenida de MSH2/MSH6) junto con BRAF V600E, lo que con mayor frecuencia respalda una vía MSI-H esporádica (comúnmente relacionada con la hipermetilación del promotor de MLH1) en lugar del síndrome de Lynch, y se observa con frecuencia en tumores de lado derecho ([6], [11], [12]). Este contexto molecular es clínicamente relevante no solo para el asesoramiento genético, sino también para la planificación terapéutica: MSI-H/dMMR predice el beneficio del bloqueo de PD-1 según KEYNOTE-177 ([2], [3]), mientras que BRAF V600E confiere agresividad impulsada por MAPK y puede dar forma a un microambiente inmunosupresor que puede limitar la durabilidad de la monoterapia con ICIs en un subconjunto de pacientes ([7]).
La justificación biológica para combinar la inmunoterapia con la terapia dirigida a BRAF se basa en observaciones traslacionales y clínicas convergentes. La señalización constitutiva de MAPK aguas abajo de BRAF V600E promueve el crecimiento tumoral y puede contribuir a la evasión inmunitaria a través de múltiples mecanismos, incluido el deterioro de la presentación de antígenos y el reclutamiento/activación de poblaciones celulares inmunosupresoras, como las MDSC/Treg, mientras que la inhibición de la vía MAPK puede mejorar la antigenicidad tumoral, aumentar la infiltración de células T intratumorales e inducir la regulación ascendente adaptativa de las vías de control inmunitario, como PD-L1, creando así un contexto en el que el bloqueo de PD-1 puede ser sinérgico ([8], [9]). Esta premisa inmunomoduladora sustenta los esfuerzos en curso para combinar el bloqueo de PD-1 con regímenes dirigidos a BRAF/EGFR en el mCCR MSI-H/BRAF mutado, incluido el estudio aleatorizado de fase II SEAMARK que compara el pembrolizumab solo frente al pembrolizumab más encorafenib/cetuximab como terapia de primera línea para el mCCR MSI-H/dMMR, BRAF V600E ([9]). Aunque la biología del CCR estándar difiere del melanoma en el grado de activación de retroalimentación de EGFR, el concepto más amplio de que la terapia dirigida puede "reacondicionar" el microambiente inmunitario proporciona una explicación plausible para las respuestas profundas y duraderas en pacientes seleccionados cuando las terapias dirigidas e inmunitarias se combinan o se secuencian estratégicamente ([8], [9]).
Clínicamente, la monoterapia con ICIs es un estándar de primera línea establecido para el mCCR MSI-H/dMMR ([2], [3]). Sin embargo, la evidencia del mundo real sugiere que BRAF V600E puede influir en la durabilidad de la respuesta en lugar de en la probabilidad de respuesta inicial. En la mayor cohorte retrospectiva internacional hasta la fecha (909 mCCR dMMR/MSI-H tratados con ICIs), BRAF V600E no se asoció de forma independiente con una peor SLP/SO en todas las líneas de tratamiento después del ajuste multivariable; sin embargo, entre los pacientes que recibieron ICI en primera línea, BRAF V600E se asoció con una tasa significativamente mayor de resistencia secundaria (progresión después de 6 meses), y la supervivencia más allá de un punto de referencia de 6 meses fue más corta en los tumores con mutación BRAF, un efecto que pareció atenuarse en los pacientes tratados con una combinación de anti-PD-1/anti-CTLA-4 ([7]). Estos hallazgos proporcionan un marco informativo para nuestro caso: la decisión de intensificar la terapia inicial con bloqueo de PD-1 más terapia dirigida a MAPK en una paciente frágil con progresión rápida puede considerarse un intento biológico y clínicamente racional de reducir la carga tumoral temprana y, al mismo tiempo, reducir potencialmente el riesgo de escape tardío sugerido en la enfermedad MSI-H con mutación BRAF tratada con monoterapia con bloqueo de PD-1 ([7], [9]).
Nuestra paciente logró una respuesta completa rápida y duradera a pesar de la interrupción del dabrafenib/trametinib después de una exposición corta debido a la fiebre. Esta observación plantea la hipótesis de que incluso una breve supresión de la vía MAPK puede haber servido como un evento de "preparación inmunitaria", facilitando un control inmunitario sostenido bajo el mantenimiento continuo de pembrolizumab, lo que es consistente con el concepto de que la terapia dirigida puede modular la presentación de antígenos y el tráfico de células T, mejorando así el bloqueo de PD-1 posterior o concurrente ([8], [9]). Si bien no se puede establecer la causalidad a partir de un solo caso, el curso clínico es direccionalmente consistente con el interés emergente en los enfoques de combinación y secuenciación en este subgrupo. La evidencia a nivel de caso complementaria también respalda una actividad significativa de los ICIs en el CCR MSI-H/BRAF V600E incluso en raras histologías agresivas: un informe reciente de adenocarcinoma hepatoides MSI-H con BRAF V600E demostró una supervivencia prolongada libre de enfermedad con bloqueo de PD-1 adyuvante y toxicidad inmunológica mínima ([13]).
Al comparar los enfoques terapéuticos alternativos, la quimioterapia citotóxica se tolera con frecuencia mal en pacientes muy ancianos o frágiles y, a menudo, es menos eficaz en la enfermedad BRAF V600E; además, los tumores MSI-H pueden presentar un beneficio limitado de las estrategias basadas en fluoropirimidinas en algunos entornos ([6], [14]). Los regímenes dirigidos a BRAF (clásicamente BRAF más inhibición de EGFR, con o sin inhibición de MEK) han demostrado actividad en el mCCR BRAF V600E previamente tratado ([4], [12]), pero su durabilidad puede ser limitada en relación con el éxito de los ICIs en la enfermedad MSI-H. En consecuencia, el desarrollo clínico contemporáneo se centra cada vez más en la integración de la terapia dirigida con los ICIs en una etapa más temprana de la enfermedad para combinar la citoreducción rápida con el control inmunitario duradero ([9]), una estrategia que se alinea con los objetivos clínicos en nuestra paciente dada su carga tumoral, trayectoria de los síntomas e inelegibilidad para la quimioterapia. Finalmente, el manejo de la toxicidad y la toma de decisiones clínicas en la práctica real son fundamentales para la interpretabilidad de las estrategias combinadas. La pirexia es un efecto adverso bien conocido de la inhibición de BRAF/MEK y, en pacientes frágiles, puede requerir una evaluación rápida (incluida la exclusión de infección), cuidados de apoyo, interrupción/reducción de la dosis y, cuando persiste, la suspensión, al tiempo que se continúa con la terapia más tolerable y esencial desde el punto de vista mecanicista (por ejemplo, el bloqueo de PD-1 en la enfermedad MSI-H) ([4], [9]). Nuestro caso subraya un paradigma de tratamiento pragmático: intensificación temprana para lograr el control de la enfermedad en un subtipo molecular de alto riesgo, seguida de una reducción de la intensidad para mantener la eficacia con una tolerabilidad aceptable. En el contexto de la evidencia de que el mCRC con mutación BRAF y MSI-H puede experimentar una resistencia tardía a la monoterapia con PD-1 ([7]), este enfoque puede ser particularmente relevante para pacientes con características clínico-patológicas agresivas, una alta carga tumoral o una rápida progresión de la enfermedad, aunque se necesitan ensayos prospectivos como SEAMARK para definir la secuencia óptima, la duración y la selección de pacientes ([9]).
Conclusión
Este caso ilustra el potencial transformador de la medicina de precisión en los subtipos de CRC definidos molecularmente. Para los pacientes con mCRC con co-mutación MSI-H y BRAF V600E, la inhibición combinada de BRAF/MEK y la inmunoterapia representan una prometedora estrategia de primera línea capaz de revertir la inmunosupresión innata e inducir remisiones duraderas. Es importante destacar que nuestros hallazgos sugieren que la inducción con terapia dirigida seguida del mantenimiento con ICI es una estrategia viable para los pacientes que no pueden tolerar un tratamiento combinado prolongado.
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