Las mutaciones en el gen de la poliposis adenomatosa familiar (APC) son una característica definitoria del cáncer colorrectal (CCR) e imponen requisitos metabólicos y de adaptación al estrés que pueden generar vulnerabilidades explotables. Los inhibidores del dominio de la prolil hidroxilasa (PHD) se han investigado como agentes terapéuticos en el CCR; sin embargo, sus mecanismos de acción y los efectos fuera del objetivo siguen siendo poco conocidos. De forma fortuita, descubrimos que el molidustat, un inhibidor de PHD2, inducía la muerte celular en las células de CCR con mutaciones en APC. La ablación de PHD2 por sí sola no afectó a la viabilidad celular, lo que sugiere un mecanismo fuera del objetivo.
Mediante el perfilado proteómico térmico y la proteómica química, identificamos la glutatión S-transferasa P1 (GSTP1) como un objetivo fuera del objetivo previamente no reconocido del molidustat y demostramos la inhibición directa de su actividad enzimática. La ablación genética de PHD2 por sí sola no reprodujo los efectos citotóxicos del molidustat, mientras que la pérdida combinada de PHD2 y GSTP1 indujo cambios proteómicos sinérgicos asociados con la supresión del ciclo celular y la señalización apoptótica. Los análisis proteómicos y metabolómicos integrados revelaron además alteraciones energéticas y metabólicas específicas de la pérdida simultánea de GSTP1 y PHD2. En consonancia con estos hallazgos, los organoides colónicos con mutaciones en APC mostraron una sensibilidad selectiva al molidustat que no se reprodujo mediante la inhibición de la hidroxilasa por sí sola, lo que apoya una interacción sintal letal entre GSTP1 y PHD2 en contextos con mutaciones en APC.
En conjunto, estos resultados identifican una interacción funcional entre GSTP1 y PHD2 en un subconjunto de cáncer colorrectal y sugieren que la interacción fuera del objetivo con GSTP1 contribuye a la actividad antitumoral del molidustat.
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