El cáncer colorrectal metastásico (mCRC) con mutación BRAFV600E es un subtipo molecular agresivo asociado con un mal pronóstico y una resistencia relativa a la quimioterapia.
Los resultados tras la progresión con quimioterapia y terapia dirigida a la vía MAPK con Encorafenib más Cetuximab siguen siendo pobres, lo que pone de manifiesto la necesidad insatisfecha de tratamientos eficaces en líneas posteriores. Los inhibidores de los puntos de control inmunitario tienen una actividad limitada en el mCRC con microsatélites estables (MSS), y los biomarcadores predictivos más allá de la deficiencia en la reparación de desajustes (mismatch repair) siguen estando poco definidos. Presentamos el caso de una paciente con mCRC MSS con mutación BRAFV600E que obtuvo una respuesta prolongada al bloqueo de PD-1 con Pembrolizumab tras un aumento dinámico de la carga mutacional tumoral (TMB). Una mujer de 58 años respondió inicialmente a la quimioterapia de primera línea, pero posteriormente progresó tras múltiples líneas de tratamiento, incluido Encorafenib más Cetuximab.
El perfilado genómico longitudinal utilizando tejido tumoral y ADN tumoral circulante (ctDNA) reveló una señalización persistente de BRAFV600E con evolución molecular, incluida la adquisición de un variante de PIK3R1 asociada con la resistencia a la inhibición de la vía MAPK y la aparición de un estado de TMB alta. La administración de Pembrolizumab en quinta línea produjo una respuesta radiológica dramática, con un control continuo de la enfermedad más de dos años después. Analizamos el marco mecanístico por el cual un subconjunto de mCRC MSS con mutación BRAFV600E puede responder a la inhibición de los puntos de control inmunitario a través de un microambiente inmunitario inflamado impulsado por la señalización constitutiva de la vía MAPK. Este caso ilustra la interacción entre biomarcadores independientes del tumor, como la TMB alta, y el contexto específico del tumor, y destaca el valor del perfilado genómico longitudinal, incluido el ctDNA, para identificar los mecanismos de resistencia y guiar la selección del tratamiento.
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