Optimización de la terapia en el cáncer colorrectal metastásico guiada por la discrepancia en el estado de mutación de KRAS entre las lesiones primarias y las lesiones recurrentes metacrónicas: un caso clínico de oncología de precisión.

La quimioterapia sistémica sigue siendo la piedra angular del tratamiento del cáncer colorrectal en estadio IV[^[1],^[2]], y la integración de agentes dirigidos a nivel molecular ha mejorado aún más los resultados clínicos[^[3],^[4]]. Para los pacientes con cáncer colorrectal del lado izquierdo, se recomiendan los anticuerpos anti-EGFR en ausencia de mutaciones RAS, mientras que la presencia de mutaciones RAS hace que estos agentes sean ineficaces debido a la activación posterior de la vía de señalización EGFR[^[5]]. En tales casos, se prefiere habitualmente el bevacizumab en combinación con la quimioterapia[^[6]]. Aunque el estado de mutación RAS suele ser concordante entre los tumores colorrectales primarios y metastásicos, se han notificado casos poco frecuentes de discordancia[^[7],^[8]]. PUNTOS CLAVE: Se produjo una discordancia en la mutación RAS entre el tumor rectal primario y la metástasis hepática. La terapia se modificó de FOLFIRI + panitumumab a FOLFIRI + bevacizumab. La modificación del tratamiento resultó en una regresión significativa de las metástasis hepáticas. La heterogeneidad genética entre el cáncer colorrectal primario y metastásico puede afectar a la elección terapéutica. Se recomienda una reevaluación del estado molecular del tumor cuando la terapia inicial fracasa.

Este caso clínico describe a un paciente con un estado de mutación RAS discordante entre los tumores primarios y metastásicos, en el que los ajustes de la terapia dirigida dieron lugar a una mejoría clínica. Este trabajo se ha realizado de acuerdo con los criterios SCARE 2025[^[9]].

PUNTOS CLAVE

Se produjo una discordancia en la mutación RAS entre el tumor rectal primario y la metástasis hepática. La terapia se modificó de FOLFIRI + panitumumab a FOLFIRI + bevacizumab. La modificación del tratamiento resultó en una regresión significativa de las metástasis hepáticas. La heterogeneidad genética entre el cáncer colorrectal primario y metastásico puede afectar a la elección terapéutica. Se recomienda una reevaluación del estado molecular del tumor cuando la terapia inicial fracasa.

Presentación del caso

Un hombre de 50 años presentó anemia progresiva y un test de sangre oculta en heces positivo. La colonoscopia identificó un tumor rectal en el recto medio. No se documentó la distancia exacta desde el borde anal. El nivel sérico de antígeno carcinoembrionario (CEA) se encontraba dentro del rango normal (3,7 ng/mL). La tomografía computarizada (TC) preoperatoria con contraste de tórax, abdomen y pelvis reveló una masa con realce de contraste en el recto medio, sin evidencia de lesiones metastásicas distantes (Fig. 1). No se realizó una resonancia magnética (RM) pélvica preoperatoria. El estadio clínico fue cT3N0M0. No se administró quimiorradioterapia neoadyuvante, ya que no se recomienda de forma rutinaria para los tumores rectales superiores en las guías clínicas japonesas, y se optó por una resección quirúrgica inicial. En septiembre de 2022, se sometió a una resección laparoscópica baja anterior del recto. El examen histopatológico demostró una invasión subserosa (pT3) con metástasis en dos de 18 ganglios linfáticos regionales (pN1b), lo que corresponde a un estadio IIIb según la 8ª edición de la UICC/AJCC. Los márgenes quirúrgicos fueron negativos (resección R0). Se realizó un análisis de mutación RAS utilizando un ensayo de PCR-secuencia inversa específica de oligonucleótidos (PCR-rSSO), y no se detectaron mutaciones RAS en el espécimen resecado. La prueba de inestabilidad de microsatélites fue negativa, mientras que la inmunohistoquímica de reparación de desajustes no se realizó.

El paciente recibió quimioterapia adyuvante con CAPOX (capecitabina más oxaliplatino) durante 6 meses (ocho ciclos). La capecitabina se administró por vía oral a 1000 mg/m2 dos veces al día durante los días 1-14, y el oxaliplatino se administró por vía intravenosa a 130 mg/m2 el día 1 de cada ciclo de 21 días. El tratamiento se toleró bien, aparte de una neuropatía periférica de grado 1, y se completaron todos los ciclos planificados. La imagen de seguimiento y el control de los marcadores tumorales no mostraron evidencia de recurrencia. En agosto de 2023, la TC con contraste reveló una lesión solitaria de 28 mm en el segmento S8 del hígado, consistente con una metástasis hepática metacrónica (recurrencia a distancia) del cáncer de recto. La PET-TC demostró un SUVmáx de 6,88. El paciente se sometió a una hepatectomía parcial laparoscópica con intención curativa para esta metástasis hepática metacrónica. El espécimen resecado midió 50 × 35 mm y fue positivo para SATB2 en la tinción inmunohistoquímica, lo que confirmó su origen colorrectal. En el momento de la cirugía, el nivel sérico de CEA se mantuvo dentro del rango normal (2,0 ng/mL).

En previsión de la recurrencia, se inició la quimioterapia sistémica con FOLFIRI más panitumumab en octubre de 2023. El régimen consistió en irinotecán 150 mg/m2, 5-fluorouracilo 400 mg/m2 como bolo seguido de 2400 mg/m2 como infusión continua de 46 horas, y panitumumab 6 mg/kg, administrado cada 14 días. Aunque el sarpullido fue manejable, el tratamiento se suspendió después del primer ciclo debido a un sarpullido de grado 2 a petición expresa del paciente. Posteriormente, el paciente fue monitorizado con análisis de sangre e imágenes regulares, con planes para reiniciar la terapia si se confirmaba la recurrencia.

En marzo de 2024, el nivel sérico de CEA del paciente aumentó a 67,9 ng/mL. La TC con contraste reveló nuevas lesiones hepáticas que medían 46 mm en el segmento S4, 15 mm en S5 y 19 mm en S7, todas con realce en la fase venosa (Fig. 2, Tabla 1). También se detectó un nódulo de 6 mm en el lóbulo inferior del pulmón derecho, lo que sugiere metástasis a distancia del cáncer de recto. Con base en estos hallazgos, se confirmó la recurrencia de la enfermedad y se reinició la quimioterapia sistémica. El 6 de abril de 2024, se administró FOLFIRI más panitumumab con ajustes de dosis (irinotecán 120 mg/m2, 5-fluorouracilo 300 mg/m2 bolo seguido de 2000 mg/m2 como infusión continua de 46 horas, y panitumumab 6 mg/kg, administrado cada 14 días). Después de cinco ciclos, una TC realizada en junio de 2024 mostró regresión de la lesión S4 (de 46 mm a 15 mm) y la lesión S7 (de 19 mm a 12 mm), ambas perdiendo el realce del contraste. En cambio, la lesión S5 se agrandó a 38 mm, y se identificaron nuevas lesiones en los segmentos S2 (23 mm), S3 (26 mm), S4 (17 mm) y S7 (26 mm), lo que indica progresión de la enfermedad. Dada la respuesta heterogénea al panitumumab, se realizó un análisis molecular retrospectivo mediante secuenciación de nueva generación (NGS) en el espécimen de metástasis hepática resecado en agosto de 2023, que reveló una mutación KRAS Q61H. Se proporciona un resumen de los resultados de las pruebas moleculares en el Contenido digital suplementario Tabla 1, disponible en: http://links.lww.com/IJSCR/A24. A pesar de continuar con FOLFIRI más panitumumab durante 10 ciclos, solo las lesiones S4 y S7 continuaron regresando, mientras que las lesiones restantes progresaron con un realce persistente. Se evaluó el estado general como enfermedad progresiva. En agosto de 2024, a la luz de la mutación KRAS y la falta de eficacia del panitumumab, el tratamiento se cambió a FOLFIRI más bevacizumab (irinotecán 150 mg/m2, 5-fluorouracilo 400 mg/m2 bolo, 2400 mg/m2 infusión continua, y bevacizumab 5 mg/kg cada 14 días). Después de seis ciclos, una TC realizada en noviembre de 2024 demostró una reducción en todas las lesiones diana, todas las cuales exhibieron un pobre realce del contraste, lo que sugiere necrosis. No se identificaron nuevas lesiones.

En la evaluación más reciente, el paciente ha recibido 21 ciclos de FOLFIRI más bevacizumab. La respuesta general se ha clasificado como una respuesta parcial. Las imágenes seriadas han demostrado una reducción continua de las metástasis hepáticas, mientras que las metástasis pulmonares se han mantenido estables en tamaño. El tratamiento está en curso. Se proporciona un resumen de la línea de tiempo clínica en la Tabla 2. Se proporciona un resumen de los regímenes de tratamiento sistémico en el Contenido digital suplementario Tabla 2, disponible en: http://links.lww.com/IJSCR/A25.

Discusión

Este caso ilustra un escenario poco común en el que la mutación RAS difería entre el cáncer de recto primario y su contraparte metastásica. Si bien el tumor primario era RAS salvaje, posteriormente se identificó una mutación KRAS en la metástasis hepática durante la progresión de la enfermedad. Esta discrepancia condujo a un cambio en la terapia sistémica de FOLFIRI más panitumumab a FOLFIRI más bevacizumab, lo que logró una respuesta favorable. El caso destaca la importancia de repetir el perfil molecular en la enfermedad resistente al tratamiento para guiar la selección óptima de la terapia.

En general, para los pacientes con cáncer colorrectal del lado izquierdo, se recomiendan los regímenes que incorporan anticuerpos anti-EGFR, como panitumumab o cetuximab, en ausencia de mutaciones RAS[^[1],^[2],^[6]]. En cambio, cuando están presentes las mutaciones RAS, la terapia anti-EGFR tiene una eficacia limitada[^[5]].

En el presente caso, inicialmente se seleccionó FOLFIRI más panitumumab en función del estado RAS salvaje del tumor rectal primario. Sin embargo, debido a una respuesta inconsistente al tratamiento, se realizaron pruebas moleculares adicionales en la metástasis hepática resecada (S8), lo que reveló una mutación RAS. Sobre esta base, la terapia se cambió a FOLFIRI más bevacizumab, lo que resultó en una marcada regresión de las metástasis hepáticas. Este curso clínico subraya la eficacia limitada del panitumumab en los tumores con mutación RAS y destaca el beneficio terapéutico de adaptar el tratamiento a las características moleculares de las lesiones metastásicas. En el cáncer colorrectal, la mutación RAS suele ser muy concordante entre los tumores primarios y metastásicos, y a menudo se considera que la prueba de cualquiera de los dos especímenes es suficiente[^[10]]. No obstante, pueden producirse discrepancias en los casos resistentes al tratamiento. Knijn et al informaron de un caso entre 305 pacientes, en el que el tumor primario era KRAS salvaje, mientras que la metástasis hepática albergaba una mutación[^[7]]. De manera similar, Fujiyoshi et al documentaron dos discrepancias entre 557 casos[^[8]]. Aunque estos eventos son raros, enfatizan el valor clínico de repetir el perfil molecular en el tejido metastásico cuando se produce una resistencia inesperada a la terapia.

Varios mecanismos pueden explicar las discrepancias en el estado de mutación RAS entre las lesiones de cáncer colorrectal primarias y metastásicas. Un factor es la variabilidad en la sensibilidad de la detección, que puede verse influida por el contenido de células tumorales y el sitio de la biopsia[^[11]]. Otra posibilidad es la adquisición de nuevas alteraciones genéticas durante la progresión de la enfermedad. En comparación con los tumores primarios, las lesiones metastásicas tienen más probabilidades de albergar mutaciones adicionales y, a menudo, exhiben una menor heterogeneidad intratumoral, lo que sugiere que la información molecular derivada de los sitios metastásicos puede ser más confiable para guiar la terapia[^[12]]. Esta discordancia también puede reflejar la selección clonal durante la progresión metastásica, en la que los subclones menores con ventaja de crecimiento se expanden preferentemente en los sitios metastásicos. Aunque teóricamente los clones RAS mutados de baja frecuencia en el tumor primario podrían escapar a la detección con los ensayos convencionales y luego volverse dominantes en las metástasis, la mutación RAS Q61H identificada en este caso no se considera típicamente una alteración de baja frecuencia. Por lo tanto, la evolución clonal durante la progresión metastásica se considera una explicación más plausible en el presente caso.

En este caso, entre múltiples metástasis hepáticas, algunas lesiones respondieron al panitumumab, mientras que otras progresaron, lo que sugiere que pueden haber existido diferentes perfiles genéticos en los distintos sitios metastásicos. Sin embargo, el análisis molecular se realizó en una sola lesión metastásica resecada; por lo tanto, no se pudo evaluar exhaustivamente la heterogeneidad genética intrametastásica o intermetastásica en este caso. Estudios previos también han indicado que la discordancia en el estado de mutación RAS entre los tumores primarios y metastásicos se asocia con un peor pronóstico[^[13]], particularmente cuando se encuentra una resistencia inesperada a la terapia dirigida. Basándose en el caso presentado, se debe considerar la realización de pruebas moleculares repetidas cuando se observa progresión de la enfermedad a pesar de la terapia basada en anti-EGFR, particularmente en el momento de la detección de nuevas lesiones metastásicas o de la progresión de las existentes. Siempre que sea posible, el análisis del tejido de la lesión metastásica en progresión puede proporcionar la información más relevante desde el punto de vista clínico. Varios obstáculos prácticos pueden limitar la implementación de pruebas moleculares repetidas en la práctica clínica. En primer lugar, el acceso a la secuenciación de nueva generación puede estar restringido debido a la disponibilidad institucional, el costo o el tiempo de respuesta. En tales situaciones, se pueden considerar pruebas moleculares alternativas con menores requisitos técnicos para reevaluar las mutaciones clave. En segundo lugar, la toma de muestras de tejido de las lesiones metastásicas no siempre es factible, particularmente en casos de enfermedad no resecable o cuando la biopsia implica un alto riesgo procesal. En estos casos, el análisis del ADN tumoral circulante puede servir como una alternativa menos invasiva para detectar alteraciones genéticas emergentes. Además, cuando la resistencia a la terapia anti-EGFR es clínicamente evidente, cambiar a una terapia basada en anti-VEGF sin pruebas moleculares adicionales puede representar una estrategia de tratamiento razonable y pragmática.

Incluso cuando el tumor primario parece estar controlado por la quimioterapia, la progresión de las lesiones metastásicas debe llevar a considerar las posibles diferencias genéticas subyacentes. Este caso subraya la importancia de realizar pruebas moleculares repetidas cuando se observa resistencia a la terapia de primera línea. Esta reevaluación puede permitir un ajuste oportuno del tratamiento y puede ser valiosa no solo en el cáncer colorrectal, sino también en otros tipos de cáncer en los que la terapia dirigida desempeña un papel central.

Este caso tiene varias limitaciones. En primer lugar, el análisis molecular se realizó solo en una única lesión metastásica resecada; por lo tanto, no se pudo evaluar completamente la heterogeneidad genética intratumoral e intermetastásica. En segundo lugar, no se realizó el análisis del ADN tumoral circulante (ctDNA), lo que podría haber proporcionado información adicional sobre la evolución clonal y el panorama genético de múltiples lesiones metastásicas. Los estudios futuros que incorporen el muestreo de tejido multi-regional y la biopsia líquida pueden dilucidar mejor la heterogeneidad tumoral y guiar las estrategias de tratamiento de precisión.

Perspectiva del paciente

El paciente expresó su satisfacción porque el cambio en el tratamiento condujo a una mejora en su condición y agradeció el enfoque de tratamiento individualizado.

Conclusión

Este caso destaca un caso poco común en el que el cáncer rectal primario era RAS wild-type, mientras que una metástasis hepática recurrente albergaba una mutación RAS. A medida que los tumores evolucionan, las alteraciones genéticas pueden diferir entre los sitios primarios y metastásicos. Los clínicos deben ser conscientes de estas posibles discrepancias, particularmente en casos de resistencia al tratamiento o progresión de la enfermedad, y considerar las pruebas moleculares de las lesiones metastásicas para guiar la terapia personalizada.