Los cánceres colorrectales con alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H) muestran respuestas significativas a los inhibidores de los puntos de control inmunitario. El síndrome de Lynch, causado por mutaciones germinales en los genes de reparación del desajuste, se presenta típicamente con tumores MSI-H. Presentamos un caso notable de respuesta patológica completa a pembrolizumab en una paciente joven con cáncer colorrectal metastásico extenso asociado al síndrome de Lynch. Una mujer de poco más de 30 años, con antecedentes familiares importantes de cáncer, presentó fatiga progresiva y anemia.
Las investigaciones revelaron un adenocarcinoma moderadamente diferenciado de la flexura hepática con enfermedad metastásica extensa, que incluía numerosas metástasis hepáticas, linfadenopatía retroperitoneal y ascitis. Las pruebas moleculares demostraron un estado MSI-H con pérdida de la expresión de MutS Homolog 2 (MSH2) y MutS Homolog 6 (MSH6), v-Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B (BRAF) de tipo salvaje, lo que es consistente con el síndrome de Lynch. El antígeno carcinoembrionario (CEA) basal fue de aproximadamente 272 ng/mL. En un adulto sano que fuma, se considera que el CEA está dentro de los límites normales si el nivel es inferior o igual a 5 ng/mL.
Dado el fenotipo MSI-H, se inició inmunoterapia de primera línea con pembrolizumab en lugar de la quimioterapia convencional. La paciente demostró una respuesta dramática y sostenida durante 24 meses de tratamiento con pembrolizumab. El CEA disminuyó de aproximadamente 300 ng/mL a 1,0 ng/mL. Las imágenes seriadas mostraron una reducción progresiva del tumor con transformación de las metástasis hepáticas sólidas en lesiones quísticas.
La tomografía por emisión de positrones-tomografía computarizada (PET-TC) postratamiento demostró una respuesta metabólica completa. Tras la finalización de la inmunoterapia, la paciente se sometió a una hemicolectomía derecha. El examen histopatológico reveló que no había células cancerosas viables en toda la muestra quirúrgica, lo que confirmó la respuesta patológica completa (ypT0, ypN0, R0). Los eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario fueron manejables y no requirieron la interrupción del tratamiento.
La paciente permanece bajo vigilancia activa con lesiones hepáticas quísticas residuales estables y sin evidencia de progresión de la enfermedad. Este caso demuestra que las respuestas patológicas completas a pembrolizumab son alcanzables en el cáncer colorrectal metastásico MSI-H. Las pruebas universales de MSI/reparación del desajuste (MMR) son esenciales para identificar a los candidatos para la inmunoterapia de primera línea, y el síndrome de Lynch debe considerarse en pacientes jóvenes con tumores MSI-H y antecedentes familiares de cáncer.
El cáncer colorrectal representa una importante carga para la salud a nivel mundial, y aproximadamente el 25% de los pacientes presenta enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico [[1]]. El síndrome de Lynch, un síndrome hereditario de cáncer colorrectal causado por mutaciones germinales en los genes de reparación de errores de emparejamiento (MMR), representa entre el 2 y el 5% de todos los cánceres colorrectales y se asocia con un mayor riesgo de neoplasias ginecológicas, del tracto urinario y otras neoplasias gastrointestinales [[2]].
El estado de inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H), que resulta de una reparación de errores de emparejamiento deficiente (dMMR), se produce en aproximadamente el 15% de los cánceres colorrectales en estadio temprano, pero solo en el 4-5% de los casos metastásicos. El estudio aleatorizado, multicéntrico, de fase 3, de diseño abierto, que comparó pembrolizumab en primera línea con quimioterapia a elección del investigador para el carcinoma colorrectal metastásico dMMR o MSI-H (ensayo KEYNOTE-177) estableció pembrolizumab como terapia de primera línea para el cáncer colorrectal metastásico MSI-H/dMMR, demostrando una supervivencia libre de progresión superior (16,5 frente a 8,2 meses) y tasas de respuesta general (43,8% frente a 33,1%) en comparación con la quimioterapia, con aproximadamente el 11% de los pacientes que lograron una respuesta radiográfica completa [[3]].
Las respuestas patológicas completas, definidas como la ausencia de células tumorales viables en el espécimen quirúrgico resecado, representan el resultado óptimo de la inmunoterapia y son considerablemente más raras que las respuestas radiográficas completas [[3]]. Este caso demuestra un resultado tan excepcional en una paciente joven con enfermedad metastásica extensa asociada al síndrome de Lynch, y destaca aspectos críticos del perfilado molecular, la eficacia de la inmunoterapia, el manejo de los efectos adversos y la vigilancia del síndrome de cáncer hereditario.
Presentación del caso
Antecedentes
Una mujer de poco más de 30 años acudió a su médico de cabecera en septiembre de 2022 con fatiga progresiva, que inicialmente se atribuyó a antecedentes de síndrome de fatiga crónica tras una infección grave por el virus de Epstein-Barr cinco años antes. Tenía antecedentes familiares significativos de neoplasia: su madre falleció a los 50 y tantos años debido a un cáncer de cuello uterino recurrente, una tía materna desarrolló cáncer gástrico y su abuela materna falleció a los 90 años debido a un cáncer. Sus antecedentes médicos personales incluían neoplasia intraepitelial del cuello uterino de grado 3 (CIN3). Era exfumadora y consumía muy poco alcohol.
A medida que los síntomas progresaron, desarrolló dolor en la parte superior del abdomen. La ecografía abdominal reveló cálculos biliares. El empeoramiento de la anemia requirió posteriormente una transfusión de sangre y una infusión intravenosa de hierro. La prueba de detección inmunoquímica de heces (FIT) fue positiva (umbral ≥10 µg de hemoglobina/g de heces según las directrices de diagnóstico del Instituto Nacional para la Salud y la Excelencia en la Atención Médica (NICE DG56 [[4]]), lo que llevó a una derivación urgente a la consulta de coloproctología.
Exploración
La exploración física en la presentación no reveló nada destacable, aparte de signos compatibles con anemia. La paciente mantuvo un buen estado general durante todo el curso de su tratamiento.
Investigaciones
La colonoscopia realizada a principios de diciembre de 2022 reveló una lesión muy sospechosa en el colon transverso/flexura hepática. La histopatología confirmó un adenocarcinoma moderadamente diferenciado. La tomografía computarizada (TC) de estadificación demostró una estenosis maligna del colon transverso proximal/medio con extensión directa hacia el tejido adiposo pericólico adyacente, con innumerables metástasis bilobuladas en el hígado, adenopatía retroperitoneal y portal, y ascitis, lo que sugiere una enfermedad metastásica extensa. Se consideró que el cáncer era incurable en el momento del diagnóstico (Figura 1).
Las pruebas genéticas moleculares de la biopsia tumoral revelaron un estado MSI-H con pérdida de la expresión de las proteínas MutS Homolog 2 (MSH2) y MutS Homolog 6 (MSH6) en la inmunohistoquímica y un estado de tipo salvaje del gen v-Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B (BRAF). El antígeno carcinoembrionario (CEA) basal fue de 272 ng/mL.
La combinación de hallazgos (estado MSI-H, pérdida de MSH2 y MSH6, ausencia de mutación BRAF, edad joven en la presentación y antecedentes familiares sólidos de cánceres asociados al síndrome de Lynch, incluido el cáncer de cuello uterino, el cáncer gástrico y otras neoplasias) fue muy consistente con el síndrome de Lynch. La paciente fue remitida al servicio de genética para una evaluación y asesoramiento formales.
Diagnóstico diferencial
La combinación de hallazgos sugirió fuertemente el síndrome de Lynch, que se confirmó posteriormente mediante pruebas genéticas en células germinales. Se consideró menos probable el cáncer colorrectal esporádico MSI-H, dado que la paciente era joven y tenía antecedentes familiares, ya que los tumores esporádicos MSI-H suelen aparecer en pacientes de edad más avanzada y, por lo general, surgen a través de la hipermetilación del promotor de MutL Homolog 1 (MLH1) con mutación concomitante de BRAF, ninguna de las cuales estaba presente. Se consideró poco probable la deficiencia constitucional de la reparación de errores de emparejamiento (CMMRD), dado que la edad de presentación, ya que la CMMRD suele presentarse en la infancia o la adolescencia con múltiples neoplasias primarias y características de neurofibromatosis tipo 1.
Terapia sistémica
Tras la discusión en equipo multidisciplinar (MDT) que incluyó a un oncólogo, un radiólogo, cirujanos y un patólogo, se ofreció a la paciente inmunoterapia con pembrolizumab en primera línea en lugar de la quimioterapia convencional con ácido folínico, fluorouracilo e irinotecán (FOLFIRI) o ácido folínico, fluorouracilo y oxaliplatino (FOLFOX) (con o sin panitumumab), basándose en el estado MSI-H. El tratamiento tuvo una intención paliativa, dado la gran carga metastásica, aunque la inmunoterapia ofrecía la posibilidad de un mejor control de la enfermedad y una mejor calidad de vida en comparación con la quimioterapia. Se inició pembrolizumab 200 mg por vía intravenosa cada tres semanas en enero de 2023. Posteriormente, el calendario de administración se modificó a cada seis semanas en junio de 2023. El tratamiento continuó durante los 24 meses completos de duración autorizada, finalizando en diciembre de 2024.
Manejo quirúrgico
Dada la excepcional respuesta a la inmunoterapia, el MDT analizó las posibles opciones quirúrgicas. Se consideró el trasplante de hígado; sin embargo, tras la derivación al MDT de trasplante de hígado, se determinó que la paciente no era apta debido a la aparente afectación de los ganglios linfáticos a lo largo de la porta hepática, lo que constituye una contraindicación. El equipo de trasplante también concluyó que el trasplante probablemente no era necesario, dada la excelente respuesta, con las lesiones hepáticas residuales que parecían quísticas y metabólicamente inactivas en las imágenes.
Finalmente, se recomendó la resección del tumor colorrectal primario por varias razones: el sitio del tumor primario había desarrollado una estenosis que no era transitable endoscópicamente, lo que limitaba la viabilidad de futuras vigilancias colonoscópicas; la vigilancia del síndrome de Lynch requiere una colonoscopia regular durante un mínimo de 15 a 20 años; existía una alta probabilidad de que no quedaran células tumorales viables basándose en la respuesta en las imágenes, y la resección permitiría una evaluación histopatológica definitiva; y la paciente era joven, tenía un buen estado general y presentaba un bajo riesgo quirúrgico. Se realizó una hemicolectomía derecha en abril de 2025 sin complicaciones. Se recolectaron dieciocho ganglios linfáticos, todos negativos para metástasis, y la histología confirmó la resección completa en todos los márgenes.
Manejo de los efectos adversos
En agosto de 2023, se identificó una disfunción tiroidea con un nivel de hormona estimulante de la tiroides de 0,03 mUI/L (rango de referencia normal de 0,38 a 5,50 mUI/L). Se manejó de forma conservadora con un seguimiento repetido según el asesoramiento del endocrinólogo. La disfunción tiroidea es un efecto adverso inmunológico reconocido de pembrolizumab, que se produce en aproximadamente el 10-15% de los pacientes [[5]]. Se observó hepatitis inmunológica de grado 1 y prurito durante el curso del tratamiento, que se resolvieron sin necesidad de corticosteroides. La paciente también experimentó mareos y sensación de desmayo persistentes. Cabe destacar que estos síntomas precedieron a su diagnóstico de cáncer, pero parecieron empeorar durante la inmunoterapia. Las investigaciones exhaustivas, incluidas múltiples resonancias magnéticas cerebrales, TC de cabeza, pruebas hormonales exhaustivas, evaluación de otorrinolaringología y revisión neurológica, no revelaron una causa definitiva. Los síntomas se manejaron de forma sintomática y no requirieron la interrupción del tratamiento. La paciente fue remitida al servicio de fatiga crónica, dado sus antecedentes.
Respuesta al tratamiento e imágenes
La paciente demostró una respuesta dramática y sostenida a pembrolizumab durante el curso del tratamiento de 24 meses. El CEA basal fue de 272 ng/mL, alcanzando finalmente 1,0 ng/mL al finalizar en diciembre de 2024, lo que representa una reducción de aproximadamente 300 veces. Las imágenes seriadas de TC demostraron una reducción progresiva del tamaño del tumor primario y la transformación de las metástasis hepáticas sólidas en estructuras quísticas (Figura 2).
En febrero de 2025, la colonoscopia reveló una estenosis de aspecto benigno en el sitio del tumor primario; el endoscopio no pudo atravesar la estenosis. La tomografía por emisión de positrones-tomografía computarizada (PET-TC) postratamiento no demostró actividad metabólica fuera del metabolismo fisiológico normal, lo que confirmó una respuesta metabólica completa (Figura 3).
Hallazgos patológicos
El examen histopatológico del espécimen de hemicolectomía derecha reveló hallazgos notables. No se identificaron células cancerosas viables en todo el espécimen de resección. El sitio del tumor primario original mostró fibrosis y cambios en la arquitectura tisular compatibles con una neoplasia tratada, pero no hubo adenocarcinoma viable residual. Todos los ganglios linfáticos examinados (0/18) fueron negativos para malignidad. La estadificación se clasificó como ypT0, ypN0, R0, lo que confirmó una respuesta patológica completa (pCR) a la inmunoterapia con pembrolizumab.
Estado actual y vigilancia continua
La paciente permanece bajo vigilancia activa tras la finalización del curso de tratamiento con pembrolizumab de 24 meses en diciembre de 2024 y la resección quirúrgica en abril de 2025. El CEA se mantiene por debajo de 1,0 ng/mL. Las imágenes seriadas de TC continúan mostrando lesiones hepáticas quísticas residuales estables sin evidencia de enfermedad nueva o progresiva. El equipo hepatobiliar ha confirmado que estos hallazgos son compatibles con la enfermedad tratada y recomienda una vigilancia continua por imagen. La paciente ha sido derivada al servicio de genética para la vigilancia del síndrome de Lynch, que incluye una vigilancia colonoscópica regular (ahora facilitada por la eliminación de la estenosis cólica), una vigilancia endometrial con ecografía pélvica y una vigilancia de otras neoplasias asociadas al síndrome de Lynch. Se han programado asesoramiento genético y pruebas genéticas en cascada para la familia. La paciente comenzó a tomar aspirina 300 mg al día para reducir el riesgo de cáncer asociado al síndrome de Lynch, siguiendo la recomendación del equipo de genética, en línea con la evidencia del ensayo Colorectal Adenoma/Carcinoma Prevention Programme 2 (CAPP2), que demostró una reducción sostenida del riesgo de cáncer colorrectal con aspirina en portadores del síndrome de Lynch [[6]]. Se encuentra bien, con un excelente estado general y ha vuelto a sus actividades diarias normales.
Perspectiva de la paciente
A lo largo de su proceso de tratamiento, la paciente demostró una notable resiliencia y mantuvo una actitud optimista. A pesar del devastador diagnóstico inicial de enfermedad metastásica generalizada, se involucró activamente en el proceso de tratamiento y mantuvo una excelente calidad de vida. La paciente expresó su gratitud por la oportunidad de recibir inmunoterapia en lugar de quimioterapia, y señaló que tuvo pocos efectos secundarios relacionados con el tratamiento y que pudo continuar con muchas de sus actividades diarias normales durante el tratamiento. Ahora se centra en su programa de vigilancia continuo.
Discusión Este caso demuestra el potencial transformador de la inhibición de los puntos de control inmunitario en el cáncer colorrectal metastásico MSI-H, particularmente en el contexto del síndrome de Lynch. La paciente logró una pCR en la muestra del tumor primario tras la monoterapia con pembrolizumab, y la durabilidad a largo plazo de la respuesta aún está por determinarse durante el seguimiento en curso. Actualmente, tenemos la combinación de inmunoterapia con nivolumab e ipilimumab aprobada en el Reino Unido, basándose en el ensayo de fase 3 CheckMate 8HW para pacientes con cáncer colorrectal irresecable o metastásico y con inestabilidad de microsatélites alta o deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento. Esta opción de inmunoterapia combinada no estaba disponible cuando NICE aprobó el tratamiento en diciembre de 2022. Por lo tanto, se ofreció a nuestra paciente el tratamiento con inmunoterapia con pembrolizumab. CheckMate 8HW comparó el tratamiento con nivolumab más ipilimumab frente a nivolumab y mostró una supervivencia libre de progresión superior con la combinación en comparación con la inmunoterapia en monoterapia [[7]].
Cáncer colorrectal MSI-H e inmunoterapia
La inestabilidad de microsatélites surge de la deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento, lo que resulta en una alta carga mutacional tumoral y la generación de neoantígenos que hacen que estos cánceres sean altamente inmunogénicos [[3]]. El ensayo KEYNOTE-177 demostró que el pembrolizumab mejoró significativamente la supervivencia libre de progresión en comparación con la quimioterapia en el tratamiento de primera línea del cáncer colorrectal metastásico MSI-H/dMMR [[3]]. Si bien las tasas de respuesta objetiva fueron superiores con el pembrolizumab, las respuestas completas siguieron siendo poco frecuentes, aproximadamente del 11% en la evaluación radiográfica [[3]]. La pCR, sin células tumorales viables en el tumor primario, como se observa en nuestra paciente, es aún más rara y representa el resultado óptimo de la inmunoterapia.
Consideraciones sobre el síndrome de Lynch
El patrón de pérdida de las proteínas MSH2 y MSH6, combinado con la ausencia de mutación BRAF, la edad joven y los antecedentes familiares sólidos, fue muy sugestivo de síndrome de Lynch desde el principio. Varias características fueron características de este síndrome hereditario: edad joven al diagnóstico, localización del tumor en el lado derecho, fenotipo MSI-H/dMMR y antecedentes familiares que incluyen neoplasias extracolónicas, como cáncer de cuello uterino y cáncer gástrico, que son ambos cánceres asociados al síndrome de Lynch. La identificación del síndrome de Lynch tiene importantes implicaciones más allá del paciente índice, lo que requiere asesoramiento genético, pruebas en cascada de familiares en riesgo y seguimiento de por vida para los cánceres asociados al síndrome de Lynch [[2]]. Según las directrices de NHS England y de la British Society of Gastroenterology, la Association of Coloproctology of Great Britain and Ireland y el United Kingdom Cancer Genetics Group (BSG/ACPGBI/UKCGG) de 2020 sobre el cáncer colorrectal hereditario, los miembros de la familia de los casos índice de síndrome de Lynch se someten a pruebas genéticas en cascada a través de los servicios de genética regionales y el registro del National Disease Registration Service (NDRS). Los portadores confirmados de variantes patógenas se incluyen en el NHS Lynch Syndrome Bowel Cancer Screening Programme (LS-BCSP, lanzado en 2023), que ofrece una colonoscopia de alta calidad cada dos años a partir de los 25 años (portadores de MutL Homolog 1 (MLH1)/MSH2/Epithelial Cell Adhesion Molecule (EPCAM)) o a partir de los 35 años (portadores de MSH6/Postmeiotic Segregation Increased 2 (PMS2)).
Dado que no existe una prueba ginecológica eficaz probada dentro de NHS England, se ofrece una cirugía de reducción de riesgos (histerectomía con salpingo-ooforectomía bilateral) a partir de los 40 años aproximadamente, una vez que se ha completado el deseo de tener hijos, con un manejo continuo de los riesgos ginecológicos coordinado a través de los servicios de genética clínica. Se debe hablar con los pacientes con síndrome de Lynch sobre la quimioprevención con aspirina, ya que el ensayo aleatorizado CAPP2 demostró una reducción sostenida en la incidencia de cáncer colorrectal con el uso regular de aspirina, con beneficios que persisten en el seguimiento a 10 años [[6]].
Papel de la cirugía después de la inmunoterapia
El papel de la cirugía en pacientes que logran una excelente respuesta radiológica a la inmunoterapia para el cáncer colorrectal metastásico está evolucionando. En este caso, varios factores respaldaron la resección quirúrgica del sitio primario: el sitio tumoral primario estenosado que limita el futuro seguimiento colonoscópico, el síndrome de Lynch que requiere una colonoscopia regular de por vida, la edad joven con un excelente estado funcional y un bajo riesgo quirúrgico, y la oportunidad de una evaluación histopatológica definitiva de la respuesta. El hallazgo de pCR en la muestra del tumor primario no solo confirma la eficacia de la inmunoterapia, sino que también proporciona información pronóstica importante.
Conclusiones
Este caso demuestra que las respuestas patológicas completas al pembrolizumab son alcanzables en el cáncer colorrectal metastásico MSI-H. Se deben realizar pruebas moleculares universales para el estado MSI/MMR en todos los pacientes con cáncer colorrectal metastásico para identificar a aquellos que se beneficiarían de la inmunoterapia en lugar de la quimioterapia. Los pacientes jóvenes con cáncer colorrectal MSI-H, particularmente con tumores en el lado derecho y antecedentes familiares relevantes, deben ser evaluados para el síndrome de Lynch con el asesoramiento genético adecuado y las pruebas familiares en cascada. Los eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario requieren un control vigilante, pero generalmente son manejables y no deben impedir que los pacientes accedan a la inmunoterapia. La discusión en un equipo multidisciplinar (MDT) es esencial en casos complejos, particularmente cuando se consideran intervenciones quirúrgicas después de la terapia sistémica, y el diagnóstico del síndrome de Lynch requiere un seguimiento multidisciplinar de por vida para detectar múltiples tipos de cáncer.
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