El cáncer colorrectal (CCR) se caracteriza por una intrincada interacción de mutaciones genéticas con el microambiente tumoral (MET). Esta revisión proporcionará información actualizada sobre los efectos de las principales mutaciones en pacientes con CCR, incluyendo MMR, APC, KRAS, BRAF, PIK3CA y TP53, sobre la progresión tumoral y destacará sus interacciones dinámicas con el MET, que pueden modular, enmascarar o alterar la sensibilidad o resistencia terapéutica. Las mutaciones en los genes KRAS y BRAF, por ejemplo, se han asociado con resultados adversos y resistencia a la terapia en pacientes con CCR. El perfilado tumoral es importante para predecir el pronóstico y las respuestas al tratamiento, ya que la interacción específica de la mutación con el MET aclara las oportunidades para estrategias de tratamiento personalizadas.
Además, las terapias combinadas dirigidas a las múltiples vías de las células tumorales y los componentes del MET tienen el potencial de superar la resistencia a los fármacos. Los nuevos enfoques terapéuticos son muy prometedores, especialmente en la focalización de la vía Wnt/β-catenin, la restauración de la función de APC y la explotación de interacciones sintálicamente letales con APC truncado mediante el uso de inhibidores de moléculas pequeñas de última generación, como TASIN-1. Se necesita más investigación para dilucidar completamente las interconexiones entre mutaciones específicas, el MET y la respuesta al tratamiento, con el fin de desarrollar terapias personalizadas.
El cáncer colorrectal (CCR) surge de complejas interacciones entre factores epigenéticos, ambientales y genéticos, lo que da como resultado múltiples mutaciones pasajeras y causales ([Fong et al., 2020]). Estas alteraciones genéticas influyen significativamente en los resultados del tratamiento y el pronóstico. Las mutaciones tienen efectos específicos en el comportamiento de la enfermedad y la respuesta al tratamiento ([Loeb et al., 2019]), lo que podría hacer que los fármacos quimioterapéuticos sean ineficaces (Figura 1). Varios pasos de la carcinogénesis del CCR se inician o se ven influenciados por mutaciones genéticas, según el modelo de Vogelstein ([Fearon y Vogelstein, 1990]). En general, la pérdida de APC da como resultado una señalización constitutiva de WNT/β-catenina, lo que promueve la formación de adenomas y una mayor proliferación de las células cancerosas (modelo clásico de múltiples pasos). Por otro lado, las mutaciones activadoras de KRAS activan cascadas de señalización posteriores y inducen cambios metabólicos celulares que, en última instancia, promueven la supervivencia y el crecimiento del tumor ([Sveen et al., 2018]). Basándonos en la base de datos COSMIC (Catálogo de mutaciones somáticas en el cáncer), seleccionamos los genes más frecuentemente mutados en el CCR. Estos incluyen genes supresores de tumores (APC, TP53 y SMAD4) y oncogenes (KRAS y BRAF). Aunque no se encuentran entre los genes más mutados, incluimos los genes de reparación del ADN (MLH1, MSH2 y MSH6), ya que se reconocen como determinantes importantes del pronóstico y el tratamiento del CCR ([Loeb et al., 2019]).
Además de las mutaciones genéticas, la desregulación epigenética contribuye a la patogénesis del CCR. La hipermetilación del ADN es uno de los cambios epigenéticos más frecuentes ([Zhao N. et al., 2024]). En el CCR, la hipermetilación de los promotores de las islas CpG conduce al silenciamiento de genes críticos, incluidos MLH1 y otros genes de reparación del ADN, mientras que la hipometilación global puede dar como resultado inestabilidad cromosómica ([Rico-Méndez et al., 2025]). Un subconjunto de CCR exhibe metilación del promotor, denominada fenotipo de metilador de la isla CpG (CIMP), que está relacionado con tumores MSI-alto e hipermutados ([Ad et al., 2019]).
El CCR también presenta una alta incidencia de inestabilidad cromosómica y cambios epigenéticos, donde la combinación de alteraciones mutacionales específicas en el tumor tiene implicaciones tanto en el tratamiento como en el pronóstico, incluida la resistencia a algunas terapias. Un ejemplo es que la resistencia a las terapias dirigidas contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), como el cetuximab y el panitumumab, está comúnmente asociada con las mutaciones de KRAS ([Leite et al., 2025]), mientras que las mutaciones de BRAF V600E se relacionan con la resistencia a la quimioterapia convencional y, en consecuencia, con un mal pronóstico ([Fong et al., 2020]; [Caputo et al., 2019]). Por otro lado, las mutaciones en los genes de reparación de desajustes del ADN pueden provocar inestabilidad de microsatélites (MSI), lo que se asocia con una mejor respuesta a las inmunoterapias, como los inhibidores de los puntos de control inmunitario ([Loeb et al., 2019]). Por lo tanto, la estratificación de pacientes en ensayos clínicos basada en perfiles de mutación permite una evaluación más precisa de la eficacia del tratamiento en subgrupos genéticos específicos. Por lo tanto, comprender el panorama mutacional del CCR es fundamental para enfoques diagnósticos, pronósticos y terapéuticos eficaces.
Las modalidades de tratamiento para el CCR incluyen cirugía, quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia y terapia dirigida ([Chakrabarti et al., 2020]). Los regímenes de quimioterapia comunes son FOLFOX (5-fluorouracilo, leucovorina y oxaliplatino) y CAPOX (capecitabina y oxaliplatino) ([Loree et al., 2018]). El CCR avanzado o metastásico (CCRm) puede tratarse con terapias dirigidas, como el bevacizumab, un agente anti-VEGF que inhibe la angiogénesis, o el cetuximab y el panitumumab, que se unen al EGFR en las células tumorales ([Zhang et al., 2022]). La inmunoterapia con inhibidores de los puntos de control inmunitario (ICIs), como el inhibidor de PD-1 pembrolizumab, se utiliza para los casos de CCR con deficiencia de reparación de desajustes (dMMR/MSI-H) ([André et al., 2020]). Un ejemplo interesante es el efecto del microambiente tumoral (MET) en la modificación de la respuesta a los inhibidores de los puntos de control inmunitario en el CCR con dMMR/MSI-H, donde un tumor dMMR/MSI-H en un estroma rico en TGF-β puede seguir excluyendo a las células T y resistir la inmunoterapia ([Tauriello et al., 2018]).
Varios estudios han resumido exhaustivamente el espectro de mutaciones oncogénicas en el CCR, y otros se han centrado en los enfoques terapéuticos dirigidos. Sin embargo, estos temas a menudo se abordan de forma independiente, con una discusión limitada sobre cómo las alteraciones genéticas específicas remodelan activamente el MET y, a su vez, dictan la resistencia o sensibilidad terapéutica. Esta revisión integra de forma única estas perspectivas al examinar cómo las principales mutaciones del CCR (APC, KRAS, BRAF, PIK3CA y TP53) dan forma a los componentes inmunitarios, estromales y extracelulares del MET, y cómo esta remodelación del MET impulsada por mutaciones ayuda a explicar la variabilidad en las respuestas a la quimioterapia, la terapia dirigida y la inmunoterapia. Al vincular la biología de las mutaciones con la dinámica del MET y las estrategias de combinación guiadas por mutaciones emergentes, esta revisión proporciona un marco mecanístico que une la oncología molecular, la inmunología tumoral y la terapia de precisión en el CCR.
Estrategia de búsqueda
La literatura incluida en esta revisión se identificó mediante búsquedas en PubMed, Scopus y Web of Science utilizando combinaciones de palabras clave relacionadas con el cáncer colorrectal, las mutaciones oncogénicas (APC, KRAS, BRAF, PIK3CA, TP53, SMAD4), el MET, la regulación inmunitaria y la resistencia terapéutica. También se incorporaron palabras clave adicionales relacionadas con la deficiencia de la reparación de desajustes y las alteraciones epigenéticas, incluidos MLH1, MSH2, MSH6, la hipermetilación del ADN, MSI y el fenotipo de metilador de la isla CpG (CIMP), para capturar estudios que aborden los subtipos moleculares y la regulación epigenética en el CCR. Se dio prioridad a los estudios recientes, de alta calidad y con información mecanística para proporcionar una visión general enfocada y actualizada del campo. Esta estrategia de búsqueda específica se diseñó para capturar específicamente los estudios que dilucidan la interacción mecanística entre las mutaciones oncogénicas y la remodelación del microambiente tumoral, lo que representa el enfoque central y la característica distintiva de esta revisión.
Microambiente tumoral
En la última década, un mayor enfoque en el MET ha revelado que los factores externos contribuyen significativamente al desarrollo de la resistencia a la quimioterapia ([Ghosh et al., 2021]). El complejo panorama tumoral, que comprende tanto elementos celulares (incluidas las células cancerosas, inmunitarias y estromales) como componentes no celulares, como la matriz extracelular (MEC) y los factores solubles, presenta obstáculos que favorecen la resistencia a la quimioterapia. Las células cancerosas pueden alterar el MET para mejorar su supervivencia ([Ghosh et al., 2021]). Diferentes tipos de células liberan exosomas, pequeñas membranas lipídicas con proteínas y material genético en el MET, lo que promueve la invasión y la supervivencia de las células cancerosas ([Wang et al., 2021]). Además, los factores inflamatorios dentro del MET facilitan la transición epitelio-mesenquimal (TEM), la metástasis y la resistencia al expandir y reclutar fibroblastos asociados al cáncer (FAC) y células inmunitarias, como los macrófagos ([Capaci et al., 2020a]).
Estos mediadores afectan a las células estromales en el MET, lo que lleva al desarrollo de FAC ([Capaci et al., 2020a]; [Shakya et al., 2017]). Entre los diversos tipos de células presentes en el MET, los FAC son los más abundantes y facilitan la progresión tumoral a través de varias vías. Secretan factores como las angiopoietinas 1 y 2, que promueven la angiogénesis, proporcionando así a las células cancerosas oxígeno y nutrientes vitales ([Fitzgerald y Weiner, 2020]). Además, los FAC interactúan con células inmunitarias específicas para mantener un MET inmunosupresor, lo que disminuye la eficacia de los ICIs ([Hir et al., 2017]; [Liu T. et al., 2019]; [Piersma et al., 2020]). Los FAC desempeñan un papel crucial en el aumento de la rigidez de la MEC y en la impedimento de la infiltración de células inmunitarias en el estroma tumoral ([Poltavets et al., 2018]). Estos fibroblastos se originan principalmente a partir de la activación de los miofibroblastos, que se ven influenciados por las señales emitidas por el tumor ([Kaps y Schuppan, 2020]). Como resultado, los FAC se caracterizan por una mayor expresión de α-actina de músculo liso (α-SMA), proteína de activación de fibroblastos, colágeno de tipo I, receptor alfa/beta del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFRα/β), vimentina y proteína específica de fibroblastos FSP-1 (S100A4). Estas moléculas representan objetivos prometedores para la administración de fármacos en las terapias antiestromales ([Liu T. et al., 2019]).
La investigación de los FAC y su papel en la secreción de factores solubles es un foco destacado en la investigación del MET, en particular para comprender los mecanismos de resistencia a los fármacos. Se sabe que los FAC tienen la capacidad de liberar exosomas que contienen ligandos de Wnt, que posteriormente activan las vías de señalización de Wnt y contribuyen a la resistencia a los fármacos en las células del CCR diferenciadas. En particular, se ha demostrado que la supresión de la secreción de Wnt en los FAC sobreexpresores de Wnt3a mitiga la resistencia ([Hu Y. B. et al., 2019]). Los exosomas, que son pequeñas vesículas unidas a la membrana que miden entre 30 y 100 nm de diámetro, son secretados por una variedad de tipos de células ([Thakur et al., 2022]). Estas vesículas sirven como mediadores solubles de la comunicación intercelular, transfiriendo moléculas activas como microARN, ARNm y proteínas entre las células diana ([Hu J. L. et al., 2019]). En los entornos de CCR, los exosomas derivados de FAC desempeñan funciones esenciales en la promoción del cáncer, en particular promoviendo la resistencia a la quimioterapia mediante la transferencia de su carga molecular a las células cancerosas ([Thakur et al., 2022]). La investigación ha demostrado que los exosomas derivados de fibroblastos mejoran la resistencia a la quimioterapia en el CCR al inducir a las células del CCR a transformarse en células madre cancerosas (CMCs), que exhiben características fenotípicas y funcionales únicas ([Su et al., 2021]). En particular, se ha demostrado que las vesículas extracelulares desempeñan un papel fundamental en la regulación de las propiedades de las CMCs, incluida la autorrenovación, la plasticidad celular y la resistencia a la apoptosis. Estas vesículas facilitan la comunicación intercelular mediante la transferencia de moléculas bioactivas que reprograman las células cancerosas receptoras hacia un estado similar al de las células madre, lo que promueve la progresión tumoral y la resistencia terapéutica. Además, las vesículas extracelulares asociadas a las CMCs ayudan a mantener un microambiente tumoral de apoyo, reforzando las vías de señalización de supervivencia y limitando la eficacia de las terapias convencionales ([Su et al., 2021]).
A nivel molecular, se han identificado las proteínas Wnt como los principales reguladores de la reprogramación en los exosomas de fibroblastos ([Luga et al., 2012]; [Koch et al., 2014]; [Chen et al., 2017]). Se descubrió que las proteínas Wnt exosómicas aumentaban la actividad de Wnt y la resistencia a los fármacos en las células del CCR diferenciadas. Los experimentos in vitro e in vivo han demostrado que la inhibición de la liberación de Wnt disminuye sus efectos ([Hu Y. B. et al., 2019]). Investigaciones adicionales han demostrado que las proteínas Wnt exosómicas de los fibroblastos pueden promover la desdiferenciación en las células cancerosas y mejorar la resistencia a la quimioterapia del CCR. Los autores sugirieron que interferir con la señalización de Wnt exosómica podría mejorar la quimiosensibilidad y ampliar la ventana terapéutica ([Hu Y. B. et al., 2019]). La investigación ha demostrado que los FAC en las células del CCR liberan exosomas que aumentan los niveles de miR-92a-3p, lo que estimula la activación de la vía Wnt/β-catenina ([Lin et al., 2024]), previniendo la apoptosis mitocondrial y promoviendo la capacidad de formación de células madre del CCR, la transición epitelio-mesenquimal (TEM) y la resistencia al 5-fluorouracilo (5-FU) y al oxaliplatino ([Hu J. L. et al., 2019]).
Los CAFs expresan ARN no codificantes largos (lncARN), como el lncARN asociado al cáncer colorrectal (CCAL), que activa la señalización de Wnt para promover la resistencia a la oxaliplatina en las células de CRC. [Deng et al. (2020)] demostraron que CCAL promovía la quimiorresistencia del CRC a la terapia con oxaliplatina. CCAL se expresa en el estroma del microambiente tumoral (TME) y no dentro del tumor en sí, y se transfiere de los CAFs a las células cancerosas a través de exosomas ([Deng et al., 2020]). Otro mecanismo de resistencia a los fármacos es la expresión de la bomba de eflujo de fármacos, la P-glucoproteína (P-gp), codificada por el gen de resistencia a múltiples fármacos (MDR). La activación de Wnt inducida por CCAL también aumentó la expresión de MDR1, lo que podría alterar la eflusión de fármacos ([Tian et al., 2023]). Una investigación más exhaustiva reveló que la expresión de MDR1/P-gp se regula al alza mediante la activación de la señalización de Wnt/β-catenina y la supresión del factor de transcripción activador de proteínas 2α (AP-2α). Además, se descubrió que los modificadores epigenéticos, como la metilación de la histona H3 y las histonas desacetilasas, contribuyen a la regulación al alza de CCAL en el CRC ([Huang et al., 2021]).
Los macrófagos asociados al tumor (TAM) derivados de la línea mieloide actúan principalmente para suprimir las respuestas inmunitarias. Dentro del TME, liberan una variedad de quimiocinas, incluidas CCL17, CCL18 y CCL22, así como factores de crecimiento como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y el factor de necrosis tumoral α (TNF-α) ([Mamrot et al., 2019]; [Mi et al., 2021]). Estos macrófagos ayudan en la conversión de las células T CD8+ antitumorales en células T reguladoras (Treg), promoviendo así la tolerancia inmunitaria ([Taniyama et al., 2019]). Cabe destacar que los TAM tienen una función dual en el CRC, ya sea apoyando o dificultando la progresión tumoral ([Bockamp et al., 2020]). Algunos estudios han encontrado que una alta concentración de macrófagos M1 (TAM CD68+) en el borde invasivo del tumor se asocia con resultados favorables, mientras que otras investigaciones vincularon la presencia de células M1 con etapas avanzadas del CRC, invasión tumoral y metástasis en los ganglios linfáticos ([Taniyama et al., 2019]).
El papel de los genes de reparación de errores de emparejamiento en la patogénesis del cáncer colorrectal
Los genes de reparación de errores de emparejamiento (MMR) son vitales para corregir los errores durante la replicación del ADN, particularmente en secuencias repetitivas o "microsatélites". En el CRC, la ausencia de genes MMR cruciales (MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2) conduce a dMMR/MSI-H, lo que promueve la acumulación de mutaciones y la formación de tumores ([Song et al., 2023]). Este sistema de reparación puede verse afectado por mutaciones en la línea germinal, como se observa en el síndrome de Lynch, o por cambios epigenéticos, como la hipermetilación del promotor de MLH1 en casos esporádicos de CRC ([Carnevali et al., 2023]). dMMR/MSI-H da como resultado una alta tasa de mutación, particularmente en los genes que regulan el crecimiento y la apoptosis celular, como TGFBR2 y BAX, lo que promueve la progresión tumoral ([Baretti y Le, 2018]). Estas deficiencias pueden provenir de mutaciones heredadas, típicas del síndrome de Lynch, o de alteraciones epigenéticas esporádicas, como la hipermetilación del promotor de MLH1, en el CRC esporádico ([Helderman et al., 2024]).
El CRC se puede clasificar en función de las firmas genéticas y epigenéticas que afectan los resultados y el tratamiento ([Valenzuela et al., 2021]). Los cuatro subtipos moleculares de consenso (CMS) son: CMS1 (MSI-inmune), con MSI alto, intensa activación inmune y frecuentes mutaciones en BRAF; CMS2 (canónico), con inestabilidad cromosómica y activación de las vías de Wnt y MYC; CMS3 (metabólico), con desregulación metabólica y frecuentes mutaciones en KRAS; y CMS4 (mesenquimal), con invasión del estroma, angiogénesis y supervivencia adversa ([Thanki et al., 2017]). Los tumores con deficiencias de MMR pertenecen predominantemente al subtipo CMS1. Está bien establecido que los tumores dMMR/MSI-H son más sensibles a los inhibidores del punto de control inmunitario ([Willett et al., 2013]). El conocimiento de las funciones de los genes MMR y de los subtipos moleculares del CRC es fundamental para el diagnóstico, la terapia individualizada y la predicción del comportamiento clínico ([Chowdhury et al., 2024]). Este conocimiento influye en el manejo actual del CRC, favoreciendo la medicina de precisión sobre un enfoque único para todos ([Valenzuela et al., 2021]). La clasificación del CRC basada en los subtipos CMS se resume en la Figura 2.
Mutaciones del gen adenomatosis poliposis coli (APC) en el cáncer colorrectal
La mutación y su prevalencia en el cáncer colorrectal
El gen supresor de tumores adenomatosis poliposis coli (APC), cuando se ve afectado en la línea germinal, es un defecto genético importante en el síndrome de poliposis adenomatosa familiar (FAP), lo que aumenta significativamente el riesgo de cáncer de colon. Las mutaciones somáticas en el gen APC se observan comúnmente en los cánceres de colon esporádicos. El FAP es un trastorno hereditario autosómico dominante causado por mutaciones en la línea germinal en el gen APC. Las mutaciones en la línea germinal representan hasta el 80% de los casos familiares de FAP ([Tanabe et al., 2024]). Las personas con FAP a menudo desarrollan tumores desmoides (DT) que se originan en las células mesenquimales. La falta de APC interrumpe la señalización de Wnt, promoviendo la proliferación de las células madre mesenquimales (MSC) y dando como resultado niveles elevados de β-catenina y una señalización de Wnt sostenida ([Yu et al., 2021]). Los DT también contienen fibroblastos, que participan en la cicatrización de heridas, la angiogénesis y la fibrosis.
Mecanismo molecular e impacto en el microambiente tumoral
APC regula el crecimiento de las MSC y contribuye a la resistencia a la quimioterapia. Las MSC pueden transformarse en CAFs, como se informó anteriormente ([Sun et al., 2025]). Sin embargo, los CAFs tienen múltiples orígenes celulares (fibroblastos residentes, pericitos, adipocitos y células derivadas de la EMT) además de las MSC de la médula ósea ([Huang et al., 2023]; [Rimal et al., 2022]). Los CAFs se reconocen por generar y depositar grandes cantidades de fibras de ECM densas, lo que perturba la homeostasis. También facilitan la invasión y la propagación de las células cancerosas al producir proteínas de la ECM que promueven la metástasis, como la fibronectina y la periostina, y al secretar metaloproteinasas de la matriz. Este mecanismo permite que las células tumorales se separen de la ECM y adquieran características mesenquimales ([Telang, 2020]).
Los esfuerzos para atacar las etapas iniciales de la vía canónica de señalización de Wnt/β-catenina han demostrado una eficacia limitada en el tratamiento de los cánceres caracterizados por mutaciones en APC ([Chat et al., 2022]). La ciclooxigenasa-2 (COX-2), implicada en la proliferación, diferenciación y desarrollo tumoral celular, se identifica como un objetivo posterior de la vía de Wnt a través de la actividad transcripcional mediada por β-catenina/TCF. Una reducción de los niveles de APC se ha asociado con un aumento de la expresión de COX-2 en las células de CRC ([Kelson y Zaytseva, 2024]). De manera similar, la ausencia del gen COX-2 (Ptgs2) en las células de CRC de ratones con mutación en Apc (Apc 716 (+/β) Ptgs2 (β/β)) resultó en una disminución tanto del número como del tamaño de los pólipos ([Fujishita et al., 2015]). En consecuencia, la inhibición de COX-2 se consideró inicialmente como una posible terapia adyuvante para los cánceres con mutaciones en APC. Sin embargo, la administración prolongada de sulindac (inhibidor de COX-1/COX-2) resultó en la inducción de la formación de tumores en el ciego y causó la recurrencia del CRC debido a la inflamación inducida por el fármaco ([Rodrigues et al., 2024]). La investigación ha demostrado que los inhibidores selectivos de COX-2, como MF-tricíclico y celecoxib, reducen la formación de pólipos en ratones con mutación en Apc, que sirven como modelos del FAP humano ([Rodrigues et al., 2024]). Además, la eficacia del celecoxib se mejoró aún más cuando se combinó con erlotinib, un inhibidor de EGFR, lo que resultó en una disminución del 96% en los pólipos ([Jin et al., 2019]). Sin embargo, debido a las posibles complicaciones cardiovasculares asociadas con el uso a largo plazo de celecoxib, los inhibidores de COX-2 deben usarse en combinación con erlotinib, lo que produce resultados comparables en ratones Apc Min/+ (modelos de tumorigenesis colorrectal impulsados por APC) ([Liu et al., 2024]). De manera similar, el sulindac ha demostrado la capacidad de disminuir los tumores intestinales en pacientes con FAP, ratones Apc Min/+ y otros modelos con mutación en Apc ([Itano et al., 2009]; [Bohan et al., 2020]).
Estrategias de orientación terapéutica
Los enfoques iniciales para inhibir la señalización de Wnt/β-catenina se centraron en restaurar la función de APC mediante la terapia génica. Por ejemplo, los estudios han demostrado que la reintroducción de APC en los intestinos de ratones Apc Min/+ redujo la carga tumoral ([Dow et al., 2016]; [Arenas et al., 1996]). Otros estudios han demostrado que la introducción de APC en las células de CRC que expresan solo la forma truncada de APC resultó en la translocación de β-catenina del citoplasma y el núcleo a la membrana plasmática, suprimiendo así el crecimiento celular y la tumorigenicidad. Además, la restauración de APC funcional aumenta la adhesión celular y produce una morfología epitelial más adhesiva al modular la localización de la β-catenina e inhibir la actividad transcripcional de Wnt/TCF, desviando así la β-catenina del núcleo a las uniones adherentes ([Wang T. et al., 2024]). Cabe destacar que los aminoglucósidos y los macrólidos inducen la síntesis de proteínas truncadas y restauran la función de APC en las células con mutaciones. En las células de CRC que albergan una mutación sin sentido en APC, el tratamiento con aminoglucósidos redujo el crecimiento tumoral, ya que estos fármacos mejoran la lectura de los codones de terminación ([Ng et al., 2021]). Además, la administración de aminoglucósidos a ratones Apc Min/+ resultó en una reducción del tamaño de los pólipos y una mayor esperanza de vida. Sin embargo, los aminoglucósidos y los macrólidos pueden ser muy tóxicos y provocar que las células normales produzcan agregados tóxicos debido a la lectura de los codones de parada correctamente colocados. Aunque se ha demostrado que algunos aminoglucósidos, como la tilosina, no son tóxicos, se necesitan más estudios sobre los mecanismos y las toxicidades de estos compuestos ([Graf et al., 2023]). No obstante, la restauración de APC mediante terapia génica o mecanismos de lectura puede ser un enfoque terapéutico exitoso para los cánceres con mutación en APC.
Como se indicó anteriormente, la vía de señalización de Wnt está implicada en el desarrollo del CRC, particularmente a través de las mutaciones del gen APC. Dado que la restauración de Apc puede inducir la regresión del CRC, los investigadores han explorado el potencial terapéutico de la vía de Wnt mediante el desarrollo de moléculas pequeñas que se dirigen específicamente a sus componentes ([Dow et al., 2016]; [Huang et al., 2009]; [Thorne et al., 2010]). Aunque los inhibidores de la vía de Wnt son prometedores, su uso clínico puede verse obstaculizado por posibles efectos tóxicos no deseados ([Zhao X. et al., 2024]). Si bien APC desempeña funciones más allá de la regulación de la vía de Wnt, existe una notable falta de enfoques terapéuticos que se dirijan a las funciones independientes de Wnt de la truncación de APC.
Los investigadores utilizaron una colección de células epiteliales colónicas humanas isogénicas (en modelos in vitro e in vivo) para identificar una molécula pequeña, TASIN-1 (inhibidor selectivo de APC truncado-1). Este compuesto se dirige selectivamente e inhibe la proliferación de las células cancerosas con truncaciones de APC, mientras que ahorra las células con APC de tipo salvaje ([Wang et al., 2019]). Las investigaciones mecanicistas han demostrado que TASIN-1 explota una interacción sintal letal entre la vía de biosíntesis del colesterol y las truncaciones de APC, induciendo selectivamente la apoptosis en los CRC con mutación en APC al agotar el colesterol intracelular y alterar la homeostasis metabólica ([Wang T. et al., 2024]). Este fenómeno se atribuye en parte a la reducción de la activación de SREBP2 (proteína reguladora del elemento de unión al esterol 2), un regulador clave de la homeostasis del colesterol, en las células con truncación de APC expuestas a condiciones de agotamiento del colesterol inducidas por el tratamiento con TASIN-1 ([Rasmi et al., 2025]). Es importante destacar que TASIN-1 induce la apoptosis selectiva en los CRC con mutación en APC a través de la inhibición de la biosíntesis del colesterol sin una toxicidad significativa para las células epiteliales colónicas normales o las células de tipo salvaje de APC. Esta selectividad destaca a TASIN-1 y sus derivados como una estrategia terapéutica dirigida en el CRC que alberga APC mutado ([Theodoropoulos et al., 2020]). Se necesitan más estudios para aclarar el vínculo funcional entre la truncación de APC y la regulación del colesterol.
Un inhibidor de tanquirasa también puede utilizarse para compensar un APC mutado (truncado) y no funcional. En la señalización canónica de Wnt/β-catenina, las tanquirasas (TNKS1/2) catalizan la PARilación del andamio AXIN, promoviendo su ubiquitinación y debilitando el complejo de destrucción AXIN-APC-GSK3β. La inhibición farmacológica de TNKS estabiliza AXIN, reforzando así el complejo de destrucción e impulsando la β-catenina hacia la degradación proteasómica, lo que suprime la expresión transcripcional descendente de TCF/LEF. Ampliando este mecanismo, utilizando modelos in vitro e in vivo, Zhu et al. describen un inhibidor dual de TNKS/USP25 (UAT-B) que interfiere con la interacción TNKS-USP25, lo que conduce a una reducción de los niveles de proteína TNKS, estabiliza aún más AXIN1 y resulta en el agotamiento tanto de la β-catenina citoplasmática como nuclear, superando la resistencia a múltiples fármacos en modelos de CRC con sobreexpresión de TNKS ([Zhu et al., 2024]).
La mutación y su prevalencia en el cáncer colorrectal
El gen supresor tumoral APC (adenomatous polyposis coli), cuando se ve afectado en la línea germinal, es un defecto genético importante en el síndrome de poliposis adenomatosa familiar (PAF), lo que aumenta significativamente el riesgo de cáncer de colon. Las mutaciones somáticas en el gen APC se observan comúnmente en los cánceres de colon esporádicos. El PAF es un trastorno hereditario autosómico dominante causado por mutaciones en la línea germinal en el gen APC. Las mutaciones en la línea germinal representan hasta el 80% de los casos familiares de PAF ([Tanabe et al., 2024]). Las personas con PAF a menudo desarrollan tumores desmoides (TD) que se originan a partir de células mesenquimales. La falta de APC altera la señalización de Wnt, promoviendo la proliferación de células madre mesenquimales (CMM) y dando como resultado niveles elevados de β-catenina y una señalización de Wnt sostenida ([Yu et al., 2021]). Los TD también contienen fibroblastos, que participan en la cicatrización de heridas, la angiogénesis y la fibrosis.
Mecanismo molecular e impacto en el microambiente tumoral
APC regula el crecimiento de las CMM y contribuye a la quimiorresistencia. Las CMM pueden transformarse en CAF, como se informó anteriormente ([Sun et al., 2025]). Sin embargo, las CAF tienen múltiples orígenes celulares (fibroblastos residentes, pericitos, adipocitos y células derivadas de EMT) además de las CMM de la médula ósea ([Huang et al., 2023]; [Rimal et al., 2022]). Las CAF se caracterizan por generar y depositar grandes cantidades de fibras de ECM densas, lo que altera la homeostasis. También facilitan la invasión y la propagación de las células cancerosas al producir proteínas de ECM que promueven la metástasis, como la fibronectina y la periostina, y al secretar metaloproteasas de la matriz. Este mecanismo permite que las células tumorales se separen del ECM y adquieran características mesenquimales ([Telang, 2020]).
Los esfuerzos para dirigir las etapas iniciales de la vía canónica de Wnt/β-catenina han demostrado una eficacia limitada en el tratamiento de los cánceres caracterizados por mutaciones en APC ([Chat et al., 2022]). La ciclooxigenasa-2 (COX-2), implicada en la proliferación, diferenciación y desarrollo tumoral de las células, se identifica como un objetivo descendente de la vía de Wnt a través de la actividad transcripcional mediada por β-catenina/TCF. Se ha asociado una reducción de los niveles de APC con un aumento de la expresión de COX-2 en las células de CRC ([Kelson y Zaytseva, 2024]). De manera similar, la ausencia del gen COX-2 (Ptgs2) en las células de CRC de ratones con mutación en Apc (Apc 716 (+/β) Ptgs2 (β/β)) resultó en una disminución tanto del número como del tamaño de los pólipos ([Fujishita et al., 2015]). En consecuencia, la inhibición de COX-2 se consideró inicialmente como una posible terapia adyuvante para los cánceres con mutaciones en APC. Sin embargo, se descubrió que la administración prolongada de sulindac (inhibidor de COX-1/COX-2) inducía la formación de tumores en el ciego y causaba la recurrencia del CRC debido a la inflamación inducida por el fármaco ([Rodrigues et al., 2024]). La investigación ha demostrado que los inhibidores selectivos de COX-2, como MF-tricíclico y celecoxib, reducen la formación de pólipos en ratones con mutación en Apc, que sirven como modelos de PAF humano ([Rodrigues et al., 2024]). Además, la eficacia del celecoxib se mejoró aún más cuando se combinó con erlotinib, un inhibidor de EGFR, lo que resultó en una disminución del 96% en los pólipos ([Jin et al., 2019]). Sin embargo, debido a las posibles complicaciones cardiovasculares asociadas con el uso a largo plazo de celecoxib, los inhibidores de COX-2 deben utilizarse en combinación con erlotinib, lo que produce resultados comparables en ratones Apc Min/+ (modelos de tumorigenesis colorrectal impulsados por APC) ([Liu et al., 2024]). De manera similar, se ha demostrado que el sulindac tiene la capacidad de disminuir los tumores intestinales en pacientes con PAF, ratones Apc Min/+ y otros modelos con mutación en Apc ([Itano et al., 2009]; [Bohan et al., 2020]).
Estrategias de direccionamiento terapéutico
Los enfoques iniciales para inhibir la señalización de Wnt/β-catenina se centraron en restaurar la función de APC mediante terapia génica. Por ejemplo, los estudios han demostrado que la reintroducción de APC en los intestinos de ratones Apc Min/+ redujo la carga tumoral ([Dow et al., 2016]; [Arenas et al., 1996]). Otros estudios han demostrado que la introducción de APC en las células de CRC que expresan solo la forma truncada de APC resultó en la translocación de β-catenina del citoplasma y el núcleo a la membrana plasmática, suprimiendo así el crecimiento celular y la tumorigenicidad. Además, la restauración de APC funcional aumenta la adhesión celular y produce una morfología epitelial más adhesiva al modular la localización de la β-catenina e inhibir la actividad transcripcional de Wnt/TCF, desviando así la β-catenina del núcleo a las uniones adherentes ([Wang T. et al., 2024]). Cabe destacar que los aminoglucósidos y los macrólidos inducen la síntesis de proteínas truncadas y restauran la función de APC en las células con mutaciones. En las células de CRC que albergan una mutación APC sin sentido, el tratamiento con aminoglucósidos redujo el crecimiento tumoral, ya que estos fármacos mejoran la lectura de los codones sin sentido ([Ng et al., 2021]). Además, la administración de aminoglucósidos a ratones Apc Min/+ resultó en una reducción del tamaño de los pólipos y una mayor esperanza de vida. Sin embargo, los aminoglucósidos y los macrólidos pueden ser muy tóxicos y provocar que las células normales produzcan agregados tóxicos debido a la lectura de los codones de parada correctamente colocados. Aunque se ha demostrado que algunos aminoglucósidos, como la tilosina, no son tóxicos, se necesitan más estudios sobre los mecanismos y la toxicidad de estos compuestos ([Graf et al., 2023]). No obstante, la restauración de APC mediante terapia génica o mecanismos de lectura puede ser un enfoque terapéutico exitoso para los cánceres con mutación en APC.
Como se indicó anteriormente, la vía de señalización de Wnt está implicada en el desarrollo del CRC, particularmente a través de las mutaciones en el gen APC. Dado que la restauración de Apc puede inducir la regresión del CRC, los investigadores han explorado el potencial terapéutico de la vía de Wnt mediante el desarrollo de moléculas pequeñas que se dirigen específicamente a sus componentes ([Dow et al., 2016]; [Huang et al., 2009]; [Thorne et al., 2010]). Aunque los inhibidores de la vía de Wnt son prometedores, su uso clínico puede verse obstaculizado por posibles efectos tóxicos no deseados ([Zhao X. et al., 2024]). Si bien APC desempeña funciones más allá de la regulación de la vía de Wnt, existe una notable falta de enfoques terapéuticos que se dirijan a las funciones independientes de Wnt de la truncación de APC.
Los investigadores han utilizado una colección de células epiteliales colónicas humanas isogénicas (en modelos in vitro e in vivo) para identificar una molécula pequeña, TASIN-1 (inhibidor selectivo de APC truncado-1). Este compuesto se dirige selectivamente e inhibe la proliferación de las células cancerosas con truncaciones de APC, mientras que preserva las células con APC de tipo salvaje ([Wang et al., 2019]). Las investigaciones mecanicistas han demostrado que TASIN-1 explota una interacción sintal letal entre la vía de biosíntesis del colesterol y las truncaciones de APC, induciendo selectivamente la apoptosis en los CRC con mutación en APC al agotar el colesterol intracelular y alterar la homeostasis metabólica ([Wang T. et al., 2024]). Este fenómeno se atribuye en parte a la reducción de la activación de SREBP2 (proteína reguladora del elemento de unión al esterol 2), un regulador clave de la homeostasis del colesterol, en las células con truncación de APC expuestas a condiciones de agotamiento del colesterol inducidas por el tratamiento con TASIN-1 ([Rasmi et al., 2025]). Es importante destacar que TASIN-1 induce una apoptosis selectiva en los CRC con mutación en APC a través de la inhibición de la biosíntesis del colesterol sin una toxicidad significativa para las células epiteliales colónicas normales o las células de tipo salvaje de APC. Esta selectividad destaca a TASIN-1 y sus derivados como una estrategia terapéutica dirigida en el CRC que alberga APC mutado ([Theodoropoulos et al., 2020]). Se necesitan más estudios para aclarar el vínculo funcional entre el APC truncado y la regulación del colesterol.
En el CCRC, las mutaciones de KRAS conducen a una activación aberrante de las vías de señalización, incluida la vía RAS/RAF/MEK/ERK. La evidencia clínica y molecular reciente indica que mutaciones específicas de KRAS están asociadas con la activación de vías de señalización relacionadas con la metástasis hepática mediante la regulación al alza de la vía MEK-Sp1-DNMT1-miR-137-YB-1-IGF-IR, lo que destaca su papel en la progresión del CCRC metastásico ([Abdelga et al., 2025]). Mecanísticamente, [Chu et al. (2018)] demostraron que el KRAS mutante activa transcripcionalmente la expresión de IGF-IR a través de la regulación al alza de la proteína de unión a la caja Y (YB-1) a través de la nueva vía MEK-Sp1-DNMT1-miR-137 en las células de CCRC ([Chu et al., 2018]). Cabe destacar que su investigación mostró que la metástasis hepática de cáncer colorrectal mediada por KRAS puede suprimirse en modelos animales mediante la regulación a la baja de IGF-IR y YB-1, o mediante la inhibición farmacológica de MEK. En el CCRC humano, estas alteraciones genéticas se han relacionado con niveles elevados de ciertas interleucinas y con la producción de factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) ([Pa et al., 2021]). Cabe destacar que se ha demostrado que el KRAS oncogénico promueve la migración de las células dendríticas mieloides supresoras (MDSC) y reduce la infiltración de células T en el microambiente del CCRC mediante la inhibición de la expresión del factor regulador de interferón 2 (IRF2), activando así la quimiocina CXCL3 ([Liao et al., 2019]). Esto se demostró utilizando un modelo de ratón Kras/Apc/Trp53 y tejido de CCRC humano ([Liao et al., 2019]). Además, se descubrió que subpoblaciones inmunitarias específicas, como las células T citotóxicas y los neutrófilos, y la vía IFN-γ estaban suprimidas en los CCRCs con mutaciones de KRAS ([Liao et al., 2019]). Otro estudio reveló que la señalización aberrante de KRAS se asoció con la expresión diferencial de IL-23, IL-22 e IL-17 en el microambiente tumoral (TME), lo que desencadenó respuestas inmunológicas y tumorigénesis impulsada por la inflamación ([Hamarsheh et al., 2020]). Aunque esto se ha demostrado en estudios anteriores, el mecanismo preciso que relaciona las interleucinas y KRAS sigue siendo desconocido.
Estrategias de direccionamiento terapéutico
A pesar de las ventajas de los fármacos contra el cáncer de moléculas pequeñas, como la adherencia del paciente, la rentabilidad y la farmacocinética favorable, la resistencia a los fármacos sigue siendo un desafío importante para la eficacia clínica, impulsada por mecanismos que desarrollan las células cancerosas, incluida la aparición de mutaciones que reducen la eficacia a largo plazo de estos fármacos ([Moore et al., 2020]). Durante mucho tiempo, se consideró que KRAS era "no tratable" debido a su pequeño tamaño, superficie lisa, alta afinidad por su objetivo, GTP, y regiones de cambio altamente flexibles, lo que dificultó el desarrollo exitoso de inhibidores de moléculas pequeñas que lo ataquen selectivamente ([Moore et al., 2020]). Para cambiar este paradigma, se ha descubierto que un enfoque reciente, junto con las terapias combinadas, puede superar dicha resistencia. Un posible enfoque es desarrollar inhibidores alostéricos covalentes que se unan directamente al bolsillo I/II del KRAS G12C mutante en el sitio A59, interrumpiendo así las interacciones proteína-proteína ([Chen et al., 2020]). Otro enfoque es desarrollar inhibidores competitivos de GTP que se dirijan al sitio de unión a nucleótidos. En junio de 2024, la FDA de EE. UU. aprobó la combinación de adagrasib más cetuximab ([Yaeger et al., 2024]; [U.S. Food & Drug Administration, 2020]) y, en enero de 2025, la combinación de sotorasib más panitumumab ([Leite et al., 2025]; [U.S. Food & Drug Administration, 2021]) para el CCRC metastásico con mutación KRAS G12C previamente tratado. Otros inhibidores covalentes de KRAS G12C, como AMG510, MRTX849, JNJ-74699157 y GDC-6036, han avanzado a ensayos clínicos ([Nagasaka et al., 2020]; [Liu P. et al., 2019]) y muestran ser prometedores para superar el KRAS que antes era intratable.
La mutación y su prevalencia en el cáncer colorrectal
KRAS, una pequeña GTPasa de la familia RAS ubicada en el cromosoma 12, funciona como un regulador clave de las vías de transducción de señales celulares, controlando la proliferación, diferenciación y supervivencia celular ([Shi et al., 2025]). Las mutaciones puntuales más prevalentes en KRAS se producen en la glicina 12 (G12), y las mutaciones posteriores en la glicina 13 (G13) y la glutamina 61 (Q61) son menos frecuentes ([Meng et al., 2021]). En la posición G12, existen 15 mutaciones puntuales distintas, a saber, G12A, G12D, G12F, G12K, G12N, G12S, G12V, G12Y, G12C, G12E, G12I, G12L, G12R, G12T y G12W ([Meng et al., 2021]). Las mutaciones de KRAS están presentes en aproximadamente el 35%-45% de los casos de CCRC y ocurren con frecuencia tanto en la enfermedad localizada como en la metastásica ([Takeda et al., 2025]).
Mecanismo molecular e impacto en el microambiente tumoral
En el CCRC, las mutaciones de KRAS conducen a una activación aberrante de las vías de señalización, incluida la vía RAS/RAF/MEK/ERK. La evidencia clínica y molecular reciente indica que mutaciones específicas de KRAS están asociadas con la activación de vías de señalización relacionadas con la metástasis hepática mediante la regulación al alza de la vía MEK-Sp1-DNMT1-miR-137-YB-1-IGF-IR, lo que destaca su papel en la progresión del CCRC metastásico ([Abdelga et al., 2025]). Mecanísticamente, [Chu et al. (2018)] demostraron que el KRAS mutante activa transcripcionalmente la expresión de IGF-IR a través de la regulación al alza de la proteína de unión a la caja Y (YB-1) a través de la nueva vía MEK-Sp1-DNMT1-miR-137 en las células de CCRC ([Chu et al., 2018]). Cabe destacar que su investigación mostró que la metástasis hepática de cáncer colorrectal mediada por KRAS puede suprimirse en modelos animales mediante la regulación a la baja de IGF-IR y YB-1, o mediante la inhibición farmacológica de MEK. En el CCRC humano, estas alteraciones genéticas se han relacionado con niveles elevados de ciertas interleucinas y con la producción de factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) ([Pa et al., 2021]). Cabe destacar que se ha demostrado que el KRAS oncogénico promueve la migración de las células dendríticas mieloides supresoras (MDSC) y reduce la infiltración de células T en el microambiente del CCRC mediante la inhibición de la expresión del factor regulador de interferón 2 (IRF2), activando así la quimiocina CXCL3 ([Liao et al., 2019]). Esto se demostró utilizando un modelo de ratón Kras/Apc/Trp53 y tejido de CCRC humano ([Liao et al., 2019]). Además, se descubrió que subpoblaciones inmunitarias específicas, como las células T citotóxicas y los neutrófilos, y la vía IFN-γ estaban suprimidas en los CCRCs con mutaciones de KRAS ([Liao et al., 2019]). Otro estudio reveló que la señalización aberrante de KRAS se asoció con la expresión diferencial de IL-23, IL-22 e IL-17 en el microambiente tumoral (TME), lo que desencadenó respuestas inmunológicas y tumorigénesis impulsada por la inflamación ([Hamarsheh et al., 2020]). Aunque esto se ha demostrado en estudios anteriores, el mecanismo preciso que relaciona las interleucinas y KRAS sigue siendo desconocido.
Estrategias de direccionamiento terapéutico
A pesar de las ventajas de los fármacos contra el cáncer de moléculas pequeñas, como la adherencia del paciente, la rentabilidad y la farmacocinética favorable, la resistencia a los fármacos sigue siendo un desafío importante para la eficacia clínica, impulsada por mecanismos que desarrollan las células cancerosas, incluida la aparición de mutaciones que reducen la eficacia a largo plazo de estos fármacos ([Moore et al., 2020]). Durante mucho tiempo, se consideró que KRAS era "no tratable" debido a su pequeño tamaño, superficie lisa, alta afinidad por su objetivo, GTP, y regiones de cambio altamente flexibles, lo que dificultó el desarrollo exitoso de inhibidores de moléculas pequeñas que lo ataquen selectivamente ([Moore et al., 2020]). Para cambiar este paradigma, se ha descubierto que un enfoque reciente, junto con las terapias combinadas, puede superar dicha resistencia. Un posible enfoque es desarrollar inhibidores alostéricos covalentes que se unan directamente al bolsillo I/II del KRAS G12C mutante en el sitio A59, interrumpiendo así las interacciones proteína-proteína ([Chen et al., 2020]). Otro enfoque es desarrollar inhibidores competitivos de GTP que se dirijan al sitio de unión a nucleótidos. En junio de 2024, la FDA de EE. UU. aprobó la combinación de adagrasib más cetuximab ([Yaeger et al., 2024]; [U.S. Food & Drug Administration, 2020]) y, en enero de 2025, la combinación de sotorasib más panitumumab ([Leite et al., 2025]; [U.S. Food & Drug Administration, 2021]) para el CCRC metastásico con mutación KRAS G12C previamente tratado. Otros inhibidores covalentes de KRAS G12C, como AMG510, MRTX849, JNJ-74699157 y GDC-6036, han avanzado a ensayos clínicos ([Nagasaka et al., 2020]; [Liu P. et al., 2019]) y muestran ser prometedores para superar el KRAS que antes era intratable.
Mutaciones de B-Rapidly Accelerated Fibrosarcoma (BRAF) en el cáncer colorrectal
La mutación y su prevalencia en el cáncer colorrectal
El gen BRAF se encuentra en el brazo largo del cromosoma 7 (7q34) y codifica una proteína quinasa serina/treonina citoplasmática (B-Raf) que funciona en la vía de señalización MAPK para regular procesos celulares clave, incluida la proliferación, diferenciación y supervivencia celular ([Perrone et al., 2024]). Las mutaciones de BRAF confieren propiedades oncogénicas y conducen a la dimerización persistente de la proteína BRAF. Esto activa la vía RAF-MEK-ERK, mejorando el crecimiento celular y suprimiendo la apoptosis, lo que promueve el desarrollo del cáncer ([Śmiech et al., 2020]). Las mutaciones BRAF V600E se encuentran en aproximadamente el 12% de todos los casos de CCRC metastásico ([Ciombor et al., 2022]). Los pacientes que presentan dicha mutación tienden a tener un perfil clínico distintivo y un pronóstico desfavorable. La mutación se encuentra con mayor frecuencia en pacientes femeninas mayores, con tumores del lado derecho y se caracteriza por una histología pobremente diferenciada ([Lièvre et al., 2020]). Las mutaciones de BRAF ocurren predominantemente en los adenomas serrados sésiles y se asocian con inestabilidad cromosómica de bajo grado, hipermetilación y MSI. Estas ocurren en el 40%-60% de los casos de CCRC metastásico con MSI positivo ([Molina-Cerrillo et al., 2020]).
Mecanismo molecular e impacto en el microambiente tumoral
La compleja interacción entre las células cancerosas y su entorno circundante es crucial para el desarrollo y la progresión del tumor ([Shen and Kang, 2018]). Esta interacción está influenciada por las alteraciones genéticas que modifican la composición del microambiente tumoral (TME). Un estudio mostró que las mutaciones de BRAF, específicamente la mutación BRAF V600E, afectaron significativamente tanto las propiedades físicas como las químicas del TME y se asociaron con una alta concentración de células Treg FOXP3+ y un aumento de la producción de IL-1β por los fibroblastos asociados al cáncer (CAF) ([Śmiech et al., 2020]). Estas características están relacionadas con malos resultados debido a la supresión de las respuestas inmunitarias antitumorales. Además, las mutaciones de BRAF perjudican la defensa del huésped al reducir la expresión de los genes de respuesta inmune e inflamatoria. La eficacia del sistema inmunitario puede verse aún más disminuida por el aumento de la expresión de genes inmunosupresores como HLA-G (antígeno de histocompatibilidad, clase I, G) y PD-L1 (ligando de muerte programada 1) ([Kim et al., 2018]). Las mutaciones de BRAF desempeñan un papel crucial en la modulación de la secreción de factores de crecimiento, citoquinas y quimiocinas, incluido el VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular), IL-1, IL-6, IL-10, CCL2, CCL4, CCL7 y CXCL8. Esta secreción modula el reclutamiento de células inmunitarias, incluidas las células dendríticas (DC) y los CAF, que neutralizan las funciones antitumorales de las células T, lo que contribuye a una progresión tumoral más agresiva ([Croce et al., 2019]). Este intrincado mecanismo promueve la proliferación de las células cancerosas, la angiogénesis y la metástasis. Por lo tanto, los inhibidores de BRAF pueden servir como una terapia potencial al inhibir directamente el crecimiento de las células cancerosas o al modular el microambiente inmunitario para suprimir la metástasis ([Croce et al., 2019]).
Estrategias de direccionamiento terapéutico
Las estrategias de inmunoterapia dirigidas al microambiente tumoral en casos con mutaciones de BRAF podrían ofrecer opciones de tratamiento personalizadas para pacientes con CRC cuyos tumores son resistentes a las terapias convencionales. El ensayo PETACC-3, aleatorizado de fase III, que examinó los efectos de añadir irinotecán a 5-fluorouracilo/leucovorina en el tratamiento adyuvante del CRC, proporcionó datos para evaluar la importancia pronóstica de las mutaciones de BRAF ([Caputo et al., 2019]). Aunque las diferencias en la supervivencia libre de recurrencia entre el CRC con mutación de BRAF y el de tipo salvaje pueden ser limitadas en ciertos grupos, las mutaciones de BRAF, particularmente en tumores pMMR, están fuertemente asociadas con una reducción significativa de la supervivencia global y peores resultados clínicos en comparación con la enfermedad de tipo salvaje ([Dankner et al., 2025]; [Trunk et al., 2022]). Evidencia más reciente del mundo real, procedente de un único centro terciario, informó una mediana de supervivencia global de 18,2 meses en pacientes con mutaciones de BRAF, en comparación con 41,1 meses en aquellos con tumores de BRAF de tipo salvaje ([Kayhanian et al., 2018]).
Papel de los inhibidores de BRAF
Los inhibidores de BRAF (BRAFi), como vemurafenib y dabrafenib, son terapias dirigidas que inhiben la señalización de BRAF aguas abajo en la vía MAPK ([Proietti et al., 2020]). Este enfoque terapéutico ha mejorado los resultados del tratamiento y la supervivencia global del melanoma con mutación BRAF-V600E ([Robert et al., 2019]). Sin embargo, la monoterapia con BRAFi se ha asociado con una eficacia deficiente en otros cánceres, como el CRC metastásico. Esta discrepancia se debe a los intrincados circuitos de retroalimentación y la interacción entre vías que median la resistencia a BRAFi ([Hanrahan et al., 2024]). Por ejemplo, una activación compensatoria de las quinasas receptoras de tirosina (RTK) aguas arriba a través de EGFR, reactivando la vía MAPK independientemente de la inhibición de BRAF ([Corcoran et al., 2018]). Para superar la resistencia intrínseca o adquirida a las monoterapias con BRAFi y mejorar los resultados terapéuticos, las estrategias actuales se han desplazado hacia terapias combinadas (BRAFi + MEKi) o BRAFi + (PI3K/AKT/mTOR o Wnt/β-catenina) o mediante el uso de agentes anti-EGFR para bloquear la señalización aguas abajo o la activación de la retroalimentación aguas arriba ([Elez et al., 2025]; [Kopetz et al., 2019]; [Greger et al., 2012]). Surgen nuevas estrategias terapéuticas, incluida la разработка de inhibidores pan-RAF capaces de dirigirse tanto a los complejos RAF monoméricos como diméricos, superando así la resistencia impulsada por la dimerización de RAF y mejorando la eficacia del tratamiento en los cánceres con mutación de RAF ([Manabe et al., 2026]). Por lo tanto, los complejos mecanismos de resistencia observados en el CRC siguen siendo un obstáculo para el tratamiento del CRC metastásico con una mutación de BRAF ([Hanrahan et al., 2024]; [Elez et al., 2025]; [Kopetz et al., 2019]).
La mutación y su prevalencia en el cáncer colorrectal
El gen BRAF se encuentra en el brazo largo del cromosoma 7 (7q34) y codifica una proteína quinasa serina/treonina citoplasmática (B-Raf) que funciona en la vía de señalización MAPK para regular procesos celulares clave, como la proliferación, la diferenciación y la supervivencia celular ([Perrone et al., 2024]). Las mutaciones de BRAF confieren propiedades oncogénicas y conducen a una dimerización persistente de la proteína BRAF. Esto activa la vía RAF-MEK-ERK, mejorando el crecimiento celular y suprimiendo la apoptosis, promoviendo así el desarrollo del cáncer ([Śmiech et al., 2020]). Las mutaciones BRAF V600E se encuentran en aproximadamente el 12% de todos los casos de CRC metastásico ([Ciombor et al., 2022]). Los pacientes que presentan dicha mutación tienden a tener un perfil clínico distintivo y un pronóstico desfavorable. La mutación se encuentra con mayor frecuencia en pacientes femeninas mayores, con tumores del lado derecho, y se caracteriza por una histología pobremente diferenciada ([Lièvre et al., 2020]). Las mutaciones de BRAF se producen predominantemente en adenomas serrados sésiles y están asociadas con una inestabilidad cromosómica de bajo grado, hipermetilación y MSI. Estas se producen en el 40%–60% de los casos de CRC metastásico MSI-positivo ([Molina-Cerrillo et al., 2020]).
Mecanismo molecular e impacto en el microambiente tumoral
La compleja interacción entre las células cancerosas y su entorno circundante es crucial para el desarrollo y la progresión del tumor ([Shen y Kang, 2018]). Esta interacción está influenciada por alteraciones genéticas que modifican la composición del microambiente tumoral (MET). Un estudio demostró que las mutaciones de BRAF, específicamente la mutación BRAF V600E, afectaron significativamente tanto las propiedades físicas como químicas del MET y se asociaron con una alta concentración de células Treg FOXP3+ y un aumento de la producción de IL-1β por las CAFs ([Śmiech et al., 2020]). Estas características están relacionadas con malos resultados debido a la supresión de las respuestas inmunitarias antitumorales. Además, las mutaciones de BRAF perjudican la defensa del huésped al reducir la expresión de los genes de respuesta inmune e inflamatoria. La eficacia del sistema inmunitario puede verse aún más disminuida por el aumento de la expresión de genes inmunosupresores como HLA-G (antígeno de histocompatibilidad, clase I, G) y PD-L1 (ligando de muerte programada 1) ([Kim et al., 2018]). Las mutaciones de BRAF desempeñan un papel crucial en la modulación de la secreción de factores de crecimiento, citoquinas y quimioquinas, incluido el VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular), IL-1, IL-6, IL-10, CCL2, CCL4, CCL7 y CXCL8. Esta secreción modula el reclutamiento de células inmunitarias, incluidas las células dendríticas (DC) y las CAFs, que neutralizan las funciones antitumorales de las células T, contribuyendo así a una progresión tumoral más agresiva ([Croce et al., 2019]). Este intrincado mecanismo promueve la proliferación de las células cancerosas, la angiogénesis y la metástasis. Por lo tanto, los inhibidores de BRAF pueden servir como una terapia potencial al inhibir directamente el crecimiento de las células cancerosas o modular el microambiente inmunitario para suprimir la metástasis ([Croce et al., 2019]).
Estrategias de orientación terapéutica
Las estrategias de inmunoterapia dirigidas al microambiente tumoral en casos con mutaciones de BRAF podrían ofrecer opciones de tratamiento personalizadas para pacientes con CRC cuyos tumores son resistentes a las terapias convencionales. El ensayo PETACC-3, aleatorizado de fase III, que examinó los efectos de añadir irinotecán a 5-fluorouracilo/leucovorina en el tratamiento adyuvante del CRC, proporcionó datos para evaluar la importancia pronóstica de las mutaciones de BRAF ([Caputo et al., 2019]). Aunque las diferencias en la supervivencia libre de recurrencia entre el CRC con mutación de BRAF y el de tipo salvaje pueden ser limitadas en ciertos grupos, las mutaciones de BRAF, particularmente en tumores pMMR, están fuertemente asociadas con una reducción significativa de la supervivencia global y peores resultados clínicos en comparación con la enfermedad de tipo salvaje ([Dankner et al., 2025]; [Trunk et al., 2022]). Evidencia más reciente del mundo real, procedente de un único centro terciario, informó una mediana de supervivencia global de 18,2 meses en pacientes con mutaciones de BRAF, en comparación con 41,1 meses en aquellos con tumores de BRAF de tipo salvaje ([Kayhanian et al., 2018]).
Papel de los inhibidores de BRAF
Los inhibidores de BRAF (BRAFi), como vemurafenib y dabrafenib, son terapias dirigidas que inhiben la señalización de BRAF aguas abajo en la vía MAPK ([Proietti et al., 2020]). Este enfoque terapéutico ha mejorado los resultados del tratamiento y la supervivencia global del melanoma con mutación BRAF-V600E ([Robert et al., 2019]). Sin embargo, la monoterapia con BRAFi se ha asociado con una eficacia deficiente en otros cánceres, como el CRC metastásico. Esta discrepancia se debe a los intrincados circuitos de retroalimentación y la interacción entre vías que median la resistencia a BRAFi ([Hanrahan et al., 2024]). Por ejemplo, una activación compensatoria de las quinasas receptoras de tirosina (RTK) aguas arriba a través de EGFR, reactivando la vía MAPK independientemente de la inhibición de BRAF ([Corcoran et al., 2018]). Para superar la resistencia intrínseca o adquirida a las monoterapias con BRAFi y mejorar los resultados terapéuticos, las estrategias actuales se han desplazado hacia terapias combinadas (BRAFi + MEKi) o BRAFi + (PI3K/AKT/mTOR o Wnt/β-catenina) o mediante el uso de agentes anti-EGFR para bloquear la señalización aguas abajo o la activación de la retroalimentación aguas arriba ([Elez et al., 2025]; [Kopetz et al., 2019]; [Greger et al., 2012]). Surgen nuevas estrategias terapéuticas, incluida la разработка de inhibidores pan-RAF capaces de dirigirse tanto a los complejos RAF monoméricos como diméricos, superando así la resistencia impulsada por la dimerización de RAF y mejorando la eficacia del tratamiento en los cánceres con mutación de RAF ([Manabe et al., 2026]). Por lo tanto, los complejos mecanismos de resistencia observados en el CRC siguen siendo un obstáculo para el tratamiento del CRC metastásico con una mutación de BRAF ([Hanrahan et al., 2024]; [Elez et al., 2025]; [Kopetz et al., 2019]).
Papel de los inhibidores de BRAF
Los inhibidores de BRAF (BRAFi), como vemurafenib y dabrafenib, son terapias dirigidas que inhiben la señalización de BRAF aguas abajo en la vía MAPK ([Proietti et al., 2020]). Este enfoque terapéutico ha mejorado los resultados del tratamiento y la supervivencia global del melanoma con mutación BRAF-V600E ([Robert et al., 2019]). Sin embargo, la monoterapia con BRAFi se ha asociado con una eficacia deficiente en otros cánceres, como el CRC metastásico. Esta discrepancia se debe a los intrincados circuitos de retroalimentación y la interacción entre vías que median la resistencia a BRAFi ([Hanrahan et al., 2024]). Por ejemplo, una activación compensatoria de las quinasas receptoras de tirosina (RTK) aguas arriba a través de EGFR, reactivando la vía MAPK independientemente de la inhibición de BRAF ([Corcoran et al., 2018]). Para superar la resistencia intrínseca o adquirida a las monoterapias con BRAFi y mejorar los resultados terapéuticos, las estrategias actuales se han desplazado hacia terapias combinadas (BRAFi + MEKi) o BRAFi + (PI3K/AKT/mTOR o Wnt/β-catenina) o mediante el uso de agentes anti-EGFR para bloquear la señalización aguas abajo o la activación de la retroalimentación aguas arriba ([Elez et al., 2025]; [Kopetz et al., 2019]; [Greger et al., 2012]). Surgen nuevas estrategias terapéuticas, incluida la разработка de inhibidores pan-RAF capaces de dirigirse tanto a los complejos RAF monoméricos como diméricos, superando así la resistencia impulsada por la dimerización de RAF y mejorando la eficacia del tratamiento en los cánceres con mutación de RAF ([Manabe et al., 2026]). Por lo tanto, los complejos mecanismos de resistencia observados en el CRC siguen siendo un obstáculo para el tratamiento del CRC metastásico con una mutación de BRAF ([Hanrahan et al., 2024]; [Elez et al., 2025]; [Kopetz et al., 2019]).
Mutaciones de la fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato 3-quinasa (PI3K) en el CRC
La mutación y su prevalencia en el cáncer colorrectal
La vía de señalización de la fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato 3-quinasa (PI3K) es una vía de señalización aguas abajo crítica que participa en muchos procesos celulares. Se activa en respuesta a la estimulación de EGFR. Los estudios han demostrado que la vía de señalización PI3K desempeña un papel crucial tanto en la progresión como en la respuesta al tratamiento de varios tipos de cáncer ([He et al., 2021]). PIK3CA es una de las alteraciones somáticas más comunes en el CRC y codifica la subunidad catalítica p110α de la clase I PI3K. Las mutaciones más comunes se encuentran en el exón 9 (E542K, E545K) y en el exón 20 (H1047R). Estas mutaciones activadoras conducen a una activación constitutiva de la vía de señalización PI3K/AKT/mTOR, promoviendo la proliferación, la supervivencia, la invasión, la metástasis y la resistencia a los fármacos de las células tumorales ([Wang H. et al., 2024]). Se han encontrado mutaciones de PIK3CA en el 10%–30% de los cánceres de colon, con mayor frecuencia en combinación con otras alteraciones moleculares, como las mutaciones de KRAS ([He et al., 2021]). Desde una perspectiva de la ubicación, las mutaciones de PIK3CA muestran una predominancia proximal en el CRC, con una frecuencia decreciente hacia el colon distal, y se asocian con características clínico-patológicas distintas, incluida la histología mucinosa ([Wang H. et al., 2024]). La proteína supresora tumoral fosfatasa y homóloga de tensina eliminada en el cromosoma 10 (PTEN) actúa como un antagonista directo de la vía PI3K/AKT/mTOR, y su estado mutacional puede asociarse con un mal pronóstico en el CRC ([Leiphrakpam y Are, 2024]).
Mecanismo molecular e impacto en el microambiente tumoral
La investigación sugiere que la vía PI3K-AKT está activada en el microambiente tumoral inflamatorio (TME) del CCRC ([He et al., 2021]). Esta activación puede dar lugar potencialmente al reclutamiento de diferentes células inflamatorias, como los linfocitos T CD8+, mediante la activación de la vía de señalización NF-kB y la producción de prostaglandina E2 ([He et al., 2021]). Este proceso podría explicar cómo estos tumores desarrollan mecanismos para evadir la inflamación de las células T mediante la expresión de marcadores de puntos de control inmunitarios ([Essakly et al., 2020]). En particular, las mutaciones de PIK3CA en el CCRC se han asociado con la expresión de AKT fosforilada y con las mutaciones de KRAS ([Voutsadakis, 2021]). Además, también se ha informado que las mutaciones de PIK3CA están asociadas con otras características moleculares, como MSI, fenotipo de metilación de la isla CpG (CIMP) y mutaciones de BRAF ([Wang H. et al., 2024]).
Los estudios han demostrado que las mutaciones de PIK3CA mejoran tanto las vías de señalización PI3Kα (p110α) como AKT, lo que conduce a una reducción de la apoptosis y a un aumento de la invasión de las células cancerosas ([Wang H. et al., 2024]). Esto también proporciona una base para que los pacientes con CCRC que presenten estas mutaciones tengan un peor pronóstico clínico. Las mutaciones de PIK3CA también influyen en la respuesta al tratamiento de los pacientes con CCRC. Por el contrario, los estudios han indicado que los pacientes con CCRC que presentan estas mutaciones, en particular aquellos con enfermedad metastásica, tienen peores resultados clínicos y son menos receptivos a la terapia con anticuerpos monoclonales anti-EGFR ([Li et al., 2020]). Por lo tanto, el análisis de los genes PIK3CA antes de iniciar la terapia anti-EGFR puede ser un enfoque valioso para los pacientes con CCRC, lo que podría conducir al desarrollo de terapias de precisión dirigidas.
Estrategias de orientación terapéutica
La aspirina, clasificada como un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE), ha demostrado reducir tanto la incidencia como las tasas de mortalidad del CCRC ([Agustsson y Bjornsson, 2025]). Su acción está mediada por la inhibición de las ciclooxigenasas (COX), lo que conduce a una reducción de la producción de prostaglandina E2 (PGE2), que a su vez aumenta la señalización de PI3K ([Jin et al., 2023]). Además, algunas investigaciones sugieren que los casos de CCRC con mutaciones de PIK3CA pueden responder al inhibidor de Src, saracatinib ([Din et al., 2022]). Cabe destacar que los pacientes con CCRC que son resistentes a la quimioterapia a menudo presentan una mayor frecuencia de mutaciones de PIK3CA. La resistencia surge cuando las células de cáncer de colon adquieren propiedades similares a las de las células madre mediante la activación de la vía de señalización PI3K/AKT ([Talukdar et al., 2023]). Además, se ha demostrado que la orientación de HER2 y la inhibición de las vías PI3K y MEK inducen la muerte de las células madre cancerosas y provocan la regresión de los xenoinjertos tumorales, incluidos aquellos con mutaciones de KRAS y PIK3CA ([Mangiapane et al., 2022]). Además, la terapia combinada con palbociclib, un inhibidor de CDK4/6, y gedatolisib, un inhibidor dual de PI3K/mTOR, ha demostrado efectos sinérgicos antiproliferativos en el CCRC con mutaciones de MAPK y PIK3CA. Esta combinación de fármacos podría ofrecer potencialmente beneficios a los pacientes con CCRC resistente al tratamiento en el futuro ([Lee et al., 2019]).
Papel de los inhibidores de PIK3CA en el CCRC
La vía PIK3CA está frecuentemente desregulada en varios tipos de cáncer, incluido el CCRC, a menudo a través de mutaciones de PIK3CA o la pérdida de supresores tumorales como PTEN ([Glaviano et al., 2023]). En consecuencia, la inhibición de PI3K tiene como objetivo impedir los componentes de señalización posteriores, como AKT y mTOR, reduciendo así la señal de crecimiento y supervivencia del tumor ([Leiphrakpam y Are, 2024]). Tanto los modelos in vitro como los in vivo han demostrado que los inhibidores de PI3K (PI3KCAi) pueden inducir la apoptosis de las células tumorales e inhibir la proliferación; sin embargo, la redundancia de las vías y los mecanismos compensatorios en las células cancerosas pueden conferir resistencia a estas monoterapias ([Aslam et al., 2024]). En consecuencia, para mejorar la eficacia de PI3KCAi, se están explorando cada vez más estrategias combinadas que asocian los inhibidores de PI3K con otros agentes dirigidos, como MEKi, o con inmunoterapias ([Wang H. et al., 2024]).
Además, el perfilado genómico para detectar las mutaciones de PIK3CA ha desempeñado un papel clave en la identificación de pacientes que pueden beneficiarse de las terapias dirigidas a PI3K, lo que permite un enfoque personalizado en la oncología ([van de Haar et al., 2024]). Por lo tanto, el valor de los inhibidores de PI3K como enfoque terapéutico no se limita a sus efectos antitumorales, sino también a su capacidad para revertir los mecanismos de resistencia y mejorar las respuestas en los regímenes combinados; esta es una nueva vía prometedora en el campo de la oncología de precisión ([Zhang et al., 2024]).
La mutación y su prevalencia en el cáncer colorrectal
La vía de señalización de la fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato 3-quinasa (PI3K) es una vía de señalización posterior crítica que participa en muchos procesos celulares. Se activa en respuesta a la estimulación de EGFR. Los estudios han demostrado que la vía de señalización de PI3K desempeña un papel crucial tanto en la progresión como en la respuesta al tratamiento de varios tipos de cáncer ([He et al., 2021]). PIK3CA es una de las alteraciones somáticas más comunes en el CCRC y codifica la subunidad catalítica p110α de la clase I PI3K. Las mutaciones más comunes se localizan en el exón 9 (E542K, E545K) y en el exón 20 (H1047R). Estas mutaciones activadoras conducen a una activación constitutiva de la vía de señalización PI3K/AKT/mTOR, lo que promueve la proliferación, la supervivencia, la invasión, la metástasis y la resistencia a los fármacos de las células tumorales ([Wang H. et al., 2024]). Se ha comprobado que las mutaciones de PIK3CA se encuentran en el 10%–30% de los cánceres de colon, con mayor frecuencia en combinación con otras alteraciones moleculares, como las mutaciones de KRAS ([He et al., 2021]). Desde una perspectiva de la localización, las mutaciones de PIK3CA muestran una predominancia proximal en el CCRC, con una frecuencia decreciente hacia el colon distal, y se asocian con características clinopatológicas distintas, incluida la histología mucinosa ([Wang H. et al., 2024]). La proteína supresora tumoral fosfatasa y homóloga de tensina eliminada en el cromosoma 10 (PTEN) actúa como un antagonista directo de la vía PI3K/AKT/mTOR, y su estado mutacional puede asociarse con un mal pronóstico en el CCRC ([Leiphrakpam y Are, 2024]).
Mecanismo molecular e impacto en el microambiente tumoral
La investigación sugiere que la vía PI3K-AKT está activada en el microambiente tumoral inflamatorio (TME) del CCRC ([He et al., 2021]). Esta activación puede dar lugar potencialmente al reclutamiento de diferentes células inflamatorias, como los linfocitos T CD8+, mediante la activación de la vía de señalización NF-kB y la producción de prostaglandina E2 ([He et al., 2021]). Este proceso podría explicar cómo estos tumores desarrollan mecanismos para evadir la inflamación de las células T mediante la expresión de marcadores de puntos de control inmunitarios ([Essakly et al., 2020]). En particular, las mutaciones de PIK3CA en el CCRC se han asociado con la expresión de AKT fosforilada y con las mutaciones de KRAS ([Voutsadakis, 2021]). Además, también se ha informado que las mutaciones de PIK3CA están asociadas con otras características moleculares, como MSI, fenotipo de metilación de la isla CpG (CIMP) y mutaciones de BRAF ([Wang H. et al., 2024]).
Los estudios han demostrado que las mutaciones de PIK3CA mejoran tanto las vías de señalización PI3Kα (p110α) como AKT, lo que conduce a una reducción de la apoptosis y a un aumento de la invasión de las células cancerosas ([Wang H. et al., 2024]). Esto también proporciona una base para que los pacientes con CCRC que presenten estas mutaciones tengan un peor pronóstico clínico. Las mutaciones de PIK3CA también influyen en la respuesta al tratamiento de los pacientes con CCRC. Por el contrario, los estudios han indicado que los pacientes con CCRC que presentan estas mutaciones, en particular aquellos con enfermedad metastásica, tienen peores resultados clínicos y son menos receptivos a la terapia con anticuerpos monoclonales anti-EGFR ([Li et al., 2020]). Por lo tanto, el análisis de los genes PIK3CA antes de iniciar la terapia anti-EGFR puede ser un enfoque valioso para los pacientes con CCRC, lo que podría conducir al desarrollo de terapias de precisión dirigidas.
Estrategias de orientación terapéutica
La aspirina, clasificada como un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE), ha demostrado reducir tanto la incidencia como las tasas de mortalidad del CCRC ([Agustsson y Bjornsson, 2025]). Su acción está mediada por la inhibición de las ciclooxigenasas (COX), lo que conduce a una reducción de la producción de prostaglandina E2 (PGE2), que a su vez aumenta la señalización de PI3K ([Jin et al., 2023]). Además, algunas investigaciones sugieren que los casos de CCRC con mutaciones de PIK3CA pueden responder al inhibidor de Src, saracatinib ([Din et al., 2022]). Cabe destacar que los pacientes con CCRC que son resistentes a la quimioterapia a menudo presentan una mayor frecuencia de mutaciones de PIK3CA. La resistencia surge cuando las células de cáncer de colon adquieren propiedades similares a las de las células madre mediante la activación de la vía de señalización PI3K/AKT ([Talukdar et al., 2023]). Además, se ha demostrado que la orientación de HER2 y la inhibición de las vías PI3K y MEK inducen la muerte de las células madre cancerosas y provocan la regresión de los xenoinjertos tumorales, incluidos aquellos con mutaciones de KRAS y PIK3CA ([Mangiapane et al., 2022]). Además, la terapia combinada con palbociclib, un inhibidor de CDK4/6, y gedatolisib, un inhibidor dual de PI3K/mTOR, ha demostrado efectos sinérgicos antiproliferativos en el CCRC con mutaciones de MAPK y PIK3CA. Esta combinación de fármacos podría ofrecer potencialmente beneficios a los pacientes con CCRC resistente al tratamiento en el futuro ([Lee et al., 2019]).
Papel de los inhibidores de PIK3CA en el CCRC
La vía PIK3CA está frecuentemente desregulada en varios tipos de cáncer, incluido el CCRC, a menudo a través de mutaciones de PIK3CA o la pérdida de supresores tumorales como PTEN ([Glaviano et al., 2023]). En consecuencia, la inhibición de PI3K tiene como objetivo impedir los componentes de señalización posteriores, como AKT y mTOR, reduciendo así la señal de crecimiento y supervivencia del tumor ([Leiphrakpam y Are, 2024]). Tanto los modelos in vitro como los in vivo han demostrado que los inhibidores de PI3K (PI3KCAi) pueden inducir la apoptosis de las células tumorales e inhibir la proliferación; sin embargo, la redundancia de las vías y los mecanismos compensatorios en las células cancerosas pueden conferir resistencia a estas monoterapias ([Aslam et al., 2024]). En consecuencia, para mejorar la eficacia de PI3KCAi, se están explorando cada vez más estrategias combinadas que asocian los inhibidores de PI3K con otros agentes dirigidos, como MEKi, o con inmunoterapias ([Wang H. et al., 2024]).
Además, el perfilado genómico para detectar las mutaciones de PIK3CA ha desempeñado un papel clave en la identificación de pacientes que pueden beneficiarse de las terapias dirigidas a PI3K, lo que permite un enfoque personalizado en la oncología ([van de Haar et al., 2024]). Por lo tanto, el valor de los inhibidores de PI3K como enfoque terapéutico no se limita a sus efectos antitumorales, sino también a su capacidad para revertir los mecanismos de resistencia y mejorar las respuestas en los regímenes combinados; esta es una nueva vía prometedora en el campo de la oncología de precisión ([Zhang et al., 2024]).
Papel de los inhibidores de PIK3CA en el CCRC
La vía PIK3CA está frecuentemente desregulada en varios tipos de cáncer, incluido el CCRC, a menudo a través de mutaciones de PIK3CA o la pérdida de supresores tumorales como PTEN ([Glaviano et al., 2023]). En consecuencia, la inhibición de PI3K tiene como objetivo impedir los componentes de señalización posteriores, como AKT y mTOR, reduciendo así la señal de crecimiento y supervivencia del tumor ([Leiphrakpam y Are, 2024]). Tanto los modelos in vitro como los in vivo han demostrado que los inhibidores de PI3K (PI3KCAi) pueden inducir la apoptosis de las células tumorales e inhibir la proliferación; sin embargo, la redundancia de las vías y los mecanismos compensatorios en las células cancerosas pueden conferir resistencia a estas monoterapias ([Aslam et al., 2024]). En consecuencia, para mejorar la eficacia de PI3KCAi, se están explorando cada vez más estrategias combinadas que asocian los inhibidores de PI3K con otros agentes dirigidos, como MEKi, o con inmunoterapias ([Wang H. et al., 2024]).
Además, el perfilado genómico para detectar mutaciones de PIK3CA ha desempeñado un papel clave en la identificación de pacientes que podrían beneficiarse de terapias dirigidas a PI3K, lo que permite un enfoque personalizado en oncología ([van de Haar et al., 2024]). Por lo tanto, el valor de los inhibidores de PI3K como enfoque terapéutico no se limita a sus efectos antitumorales, sino que también incluye su capacidad para revertir los mecanismos de resistencia y mejorar las respuestas en combinación con otros tratamientos; esta es una nueva vía prometedora en el campo de la oncología de precisión ([Zhang et al., 2024]).
Mutaciones de la proteína tumoral p53 (TP53) en el cáncer colorrectal
La mutación y su prevalencia en el cáncer colorrectal
Hasta el 60% de los casos de CRC presentan mutaciones somáticas de TP53, que están relacionadas con resultados clínicos desfavorables ([Robles et al., 2016]). TP53, a menudo denominada "el guardián del genoma", es esencial para mantener el control del ciclo celular y la integridad genómica. Es uno de los genes supresores de tumores más estudiados y se encuentra en el cromosoma 17p13.1. La proteína p53 codificada por TP53 está compuesta por 393 aminoácidos y contiene cuatro dominios funcionales. Su dominio central de unión al ADN, específico de la secuencia (aminoácidos 101-306), media la unión al ADN y se ve afectado con frecuencia en las formas mutadas de p53, lo que compromete su actividad biológica normal ([Mi et al., 2021]; [Cho et al., 1994]; [Li et al., 2019]).
Mecanismo molecular e impacto en el microambiente tumoral
La proteína p53 desempeña un papel vital tanto en la iniciación del tumor como en la remodelación del microambiente tumoral (MET) al interactuar con las células inmunitarias ([Ghosh et al., 2021]). Las alteraciones del ADN de TP53 pueden transformar a p53 de una proteína supresora de tumores a una proteína mutada que promueve la evolución maligna del CRC. Además, algunas mutaciones puntuales de TP53 adquieren actividades de ganancia de función que promueven un comportamiento tumoral agresivo y remodelan el MET. Se ha demostrado que p53 mutada suprime la vía inmune innata cGAS-STING-TBK1-IRF3 y atenúa la vigilancia inmune antitumoral ([Ghosh et al., 2021]). En el CRC, los exosomas derivados de p53 mutada que contienen miR-1246 pueden reprogramar a los macrófagos hacia un fenotipo de apoyo tumoral ([Cooks et al., 2018]). Estos hallazgos sugieren una conexión directa entre las mutaciones de TP53, la función aberrante de la proteína p53, la remodelación inmune y del MET en el CRC.
Estrategias de orientación terapéutica
Los estudios han demostrado que el uso de HDM201, un inhibidor de la E3 ubiquitina ligasa MDM2, para bloquear la degradación de p53 aumenta las células T CD8+ y la relación CD8/Treg, lo que mejora las respuestas antitumorales mediadas por el sistema inmunitario ([Wang et al., 2021]). MDM2 es una E3 ligasa que se une a p53 y lo ubiquitiniza. Los antagonistas de MDM2-p53 de molécula pequeña previenen esta interacción y restauran el arresto del ciclo celular y la apoptosis mediados por p53, pero solo en presencia de TP53 de tipo salvaje ([Siriki et al., 2025]). La combinación de HDM201 con bloqueadores de PD-L1 aumentó el número de regresiones tumorales completas en modelos de xenoinjerto tumoral en ratones. Por lo tanto, restaurar p53 o prevenir su degradación podría ser una estrategia prometedora para el tratamiento del cáncer. Además, las mutaciones de p53 afectan la composición del secretoma tumoral, que comprende componentes de la MEC, enzimas de remodelación, exosomas y mediadores solubles, como factores de crecimiento, citocinas y quimiocinas, que se encuentran en el MET ([Qiu et al., 2024]).
La investigación ha demostrado que la inhibición de p53 en las células del estroma, incluidos los CAF, puede promover la evasión inmune y la carcinogénesis ([Blagih et al., 2020]). Además, las condiciones hipóxicas dentro del MET inducen la expresión de microARN oncogénicos que suprimen la señalización de TP53, lo que promueve la progresión tumoral ([Capaci et al., 2020b]). Cabe destacar que el miRNA-30d afecta principalmente a las células del MET en este contexto, ya que su impacto en p53 mutada es limitado debido a su estabilidad relativamente alta en comparación con la forma no mutada ([Blagih et al., 2020]). Los estudios han demostrado que p53 regula las células inmunes innatas, incluidos los TAM. En el CRC, la presencia de p53 en las células cancerosas se asocia con los macrófagos M2 (TAM CD204+) y la densidad de vasos sanguíneos tumorales, aunque se necesitan investigaciones adicionales para aclarar los mecanismos subyacentes ([Taniyama et al., 2019]). Como resultado, p53 desempeña un papel en la vigilancia inmune dentro del MET en el CRC, y su disfunción puede promover la progresión tumoral.
En la Tabla 1 se muestra una lista de las principales mutaciones del CRC, sus efectos biológicos, las vías asociadas y las terapias dirigidas que se están investigando actualmente o que se utilizan en la práctica clínica.
Mutación y prevalencia en el cáncer colorrectal
Hasta el 60% de los casos de CRC presentan mutaciones somáticas de TP53, que están relacionadas con resultados clínicos desfavorables ([Robles et al., 2016]). TP53, a menudo denominada "el guardián del genoma", es esencial para mantener el control del ciclo celular y la integridad genómica. Es uno de los genes supresores de tumores más estudiados y se encuentra en el cromosoma 17p13.1. La proteína p53 codificada por TP53 está compuesta por 393 aminoácidos y contiene cuatro dominios funcionales. Su dominio central de unión al ADN, específico de la secuencia (aminoácidos 101-306), media la unión al ADN y se ve afectado con frecuencia en las formas mutadas de p53, lo que compromete su actividad biológica normal ([Mi et al., 2021]; [Cho et al., 1994]; [Li et al., 2019]).
Mecanismo molecular e impacto en el microambiente tumoral
La proteína p53 desempeña un papel vital tanto en la iniciación del tumor como en la remodelación del microambiente tumoral (MET) al interactuar con las células inmunitarias ([Ghosh et al., 2021]). Las alteraciones del ADN de TP53 pueden transformar a p53 de una proteína supresora de tumores a una proteína mutada que promueve la evolución maligna del CRC. Además, algunas mutaciones puntuales de TP53 adquieren actividades de ganancia de función que promueven un comportamiento tumoral agresivo y remodelan el MET. Se ha demostrado que p53 mutada suprime la vía inmune innata cGAS-STING-TBK1-IRF3 y atenúa la vigilancia inmune antitumoral ([Ghosh et al., 2021]). En el CRC, los exosomas derivados de p53 mutada que contienen miR-1246 pueden reprogramar a los macrófagos hacia un fenotipo de apoyo tumoral ([Cooks et al., 2018]). Estos hallazgos sugieren una conexión directa entre las mutaciones de TP53, la función aberrante de la proteína p53, la remodelación inmune y del MET en el CRC.
Estrategias de orientación terapéutica
Los estudios han demostrado que el uso de HDM201, un inhibidor de la E3 ubiquitina ligasa MDM2, para bloquear la degradación de p53 aumenta las células T CD8+ y la relación CD8/Treg, lo que mejora las respuestas antitumorales mediadas por el sistema inmunitario ([Wang et al., 2021]). MDM2 es una E3 ligasa que se une a p53 y lo ubiquitiniza. Los antagonistas de MDM2-p53 de molécula pequeña previenen esta interacción y restauran el arresto del ciclo celular y la apoptosis mediados por p53, pero solo en presencia de TP53 de tipo salvaje ([Siriki et al., 2025]). La combinación de HDM201 con bloqueadores de PD-L1 aumentó el número de regresiones tumorales completas en modelos de xenoinjerto tumoral en ratones. Por lo tanto, restaurar p53 o prevenir su degradación podría ser una estrategia prometedora para el tratamiento del cáncer. Además, las mutaciones de p53 afectan la composición del secretoma tumoral, que comprende componentes de la MEC, enzimas de remodelación, exosomas y mediadores solubles, como factores de crecimiento, citocinas y quimiocinas, que se encuentran en el MET ([Qiu et al., 2024]).
La investigación ha demostrado que la inhibición de p53 en las células del estroma, incluidos los CAF, puede promover la evasión inmune y la carcinogénesis ([Blagih et al., 2020]). Además, las condiciones hipóxicas dentro del MET inducen la expresión de microARN oncogénicos que suprimen la señalización de TP53, lo que promueve la progresión tumoral ([Capaci et al., 2020b]). Cabe destacar que el miRNA-30d afecta principalmente a las células del MET en este contexto, ya que su impacto en p53 mutada es limitado debido a su estabilidad relativamente alta en comparación con la forma no mutada ([Blagih et al., 2020]). Los estudios han demostrado que p53 regula las células inmunes innatas, incluidos los TAM. En el CRC, la presencia de p53 en las células cancerosas se asocia con los macrófagos M2 (TAM CD204+) y la densidad de vasos sanguíneos tumorales, aunque se necesitan investigaciones adicionales para aclarar los mecanismos subyacentes ([Taniyama et al., 2019]). Como resultado, p53 desempeña un papel en la vigilancia inmune dentro del MET en el CRC, y su disfunción puede promover la progresión tumoral.
En la Tabla 1 se muestra una lista de las principales mutaciones del CRC, sus efectos biológicos, las vías asociadas y las terapias dirigidas que se están investigando actualmente o que se utilizan en la práctica clínica.
Tecnologías emergentes e implicaciones clínicas de las mutaciones del CRC
Los avances recientes en las tecnologías genómicas han mejorado aún más nuestra comprensión de las interacciones del MET en el CRC. El secuenciamiento de una sola célula permite un perfilado de alta resolución de las poblaciones de células tumorales, inmunes y del estroma, lo que revela programas transcripcionales asociados a mutaciones que pueden estar ocultos en los análisis a granel ([Yu et al., 2025]). Complementariamente a esto, la transcriptómica espacial preserva la arquitectura de los tejidos y permite el mapeo in situ de las interacciones celulares, lo que facilita la identificación de nichos espaciales asociados con la exclusión inmune y la resistencia terapéutica ([Liu et al., 2026]). Además, los enfoques integrados de multi-ómica que combinan datos genómicos, transcriptómicos, epigenómicos y proteómicos se utilizan cada vez más para cerrar la brecha entre el genotipo y el fenotipo, lo que proporciona una comprensión más profunda de cómo las mutaciones específicas impulsan la remodelación del MET e influyen en la respuesta al tratamiento ([Sibilio et al., 2025]).
Las mutaciones de los genes pueden conducir al desarrollo de resistencia terapéutica en el CRC. Como se ha comentado anteriormente en las secciones de cada gen, estas mutaciones pueden perpetuar la resistencia a través de sus efectos en el MET ([Oh et al., 2025]; [Favier et al., 2025]; [Han et al., 2026]). Las mutaciones de APC favorecen la exclusión inmune y la alteración del reclutamiento de células T a través de un trasfondo dominante de WNT/β-catenina. Esto crea un MET frío que puede limitar la respuesta inmunoterapéutica y aumentar la resistencia al tratamiento ([Janeeh et al., 2025]). Las mutaciones de KRAS están fuertemente asociadas con la resistencia a la terapia anti-EGFR debido a la señalización constitutiva descendente de MAPK, independientemente del bloqueo del receptor. Más allá de este efecto intrínseco, los tumores con mutación de KRAS también remodelan el MET a través de la supresión mieloide y la alteración de la interacción macrófago-célula T, lo que refuerza la evasión inmune y reduce la eficacia del tratamiento ([Leite et al., 2025]; [Zhang et al., 2025]). El CRC con mutación de BRAF V600E es inicialmente susceptible al tratamiento, pero a menudo se desarrolla resistencia a través de la reactivación de la vía MAPK. La mutación de BRAF a menudo se acompaña de disfunción de las células T en lugar de un control inmunitario eficaz ([Guerrero et al., 2023]). Las mutaciones de PIK3CA favorecen la señalización persistente de PI3K/AKT/mTOR, lo que favorece la supervivencia, la invasión y la resistencia a los fármacos. Esta vía puede servir como una vía de escape cuando se bloquean otras vías; además, influye en el MET a través de la señalización parácrina y la reprogramación inflamatoria ([Wang H. et al., 2024]). El CRC con mutación de TP53 contribuye a la resistencia a través de la alteración de la apoptosis y el aumento de la inestabilidad genómica. La disfunción de p53 también altera la señalización angiogénica e inmune, lo que da como resultado la supervivencia del tumor ([Yan et al., 2025]; [Ruzzo et al., 2025]). En la Figura 3 se muestra un resumen de cómo las mutaciones específicas remodelan el MET y cómo influyen en la evasión inmune o la resistencia a los fármacos.
Desde una perspectiva clínica, el perfilado molecular del CRC desempeña un papel importante en la estratificación basada en biomarcadores y la selección de la terapia. La práctica actual para el CRC metastásico enfatiza la evaluación del estado de KRAS, BRAF, HER2 y dMMR/MSI-H, ya que estos biomarcadores tienen implicaciones terapéuticas. Los CRC con mutación de RAS no responden a los anticuerpos monoclonales anti-EGFR, mientras que los tumores con mutación de BRAF V600E responden mejor a la terapia combinada. Por el contrario, los tumores dMMR/MSI-H responden a los inhibidores de los puntos de control inmunitario, y los tumores con amplificación de HER2 pueden beneficiarse de los enfoques anti-HER2 cuando RAS y BRAF son de tipo salvaje ([Benson et al., 2024]; [Whitmer et al., 2026]; [Cervantes et al., 2023]). Por lo tanto, la clasificación molecular no solo es pronóstica, sino también predictiva de la vía de tratamiento.
Basándose en esta estratificación molecular, los recientes avances terapéuticos se han centrado en dirigir los principales oncogenes, en particular KRAS G12C, mediante estrategias combinadas diseñadas para superar la resistencia intrínseca a la monoterapia. Adagrasib más cetuximab se evaluó en el estudio de fase I/II KRYSTAL-1 en pacientes con cáncer colorrectal (CCR) metastásico o irresecable con mutación KRAS G12C, previamente tratados con quimioterapia basada en fluoropirimidinas, oxaliplatino e irinotecán (y un inhibidor de VEGF cuando estuviera indicado). De los 94 pacientes tratados, la combinación logró una tasa de respuesta objetiva (ORR) del 34%, una duración media de la respuesta de 5,8 meses, una supervivencia libre de progresión (PFS) media de 6,9 meses y una supervivencia global (OS) media de 15,9 meses. Este régimen recibió la aprobación acelerada de la FDA el 21 de junio de 2024, y el estudio confirmatorio de fase III KRYSTAL-10 está en curso en el entorno de segunda línea ([Yaeger et al., 2024]; [Food and Administration, 2024]; [Tabernero et al., 2021]). Para la terapia basada en sotorasib, sotorasib más panitumumab demostró inicialmente actividad en el estudio de fase Ib CodeBreaK 101 en CCR metastásico con mutación KRAS G12C resistente a la quimioterapia, en el que se trataron 48 pacientes; la cohorte de expansión de dosis mostró una ORR confirmada del 30%, una PFS media de 5,7 meses y una OS media de 15,2 meses. Resultados adicionales del ensayo aleatorizado de fase III CodeBreaK 300 en 160 pacientes previamente tratados, en el que sotorasib 960 mg más panitumumab mejoraron la PFS (5,6 frente a 2,0 meses; HR 0,48) y aumentaron la ORR (26% frente a 0%) en comparación con el tratamiento elegido por el investigador. En el análisis final de la OS, la OS media no se alcanzó con sotorasib 960 mg más panitumumab, en comparación con 10,3 meses con la terapia estándar, aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa. Esta combinación recibió la aprobación de la FDA el 16 de enero de 2025 ([Kub et al., 2024]; [Food and Administration, 2025]; [Pietrantonio et al., 2025]).
Conclusión
El CCR no es solo una enfermedad impulsada por mutaciones genéticas aisladas, sino más bien una neoplasia dinámica moldeada por interacciones continuas y recíprocas entre alteraciones oncogénicas y el microambiente tumoral (TME). A lo largo de la progresión del CCR, las principales mutaciones impulsoras, incluidas APC, KRAS, BRAF, PIK3CA, TP53, y los defectos en la reparación del desajuste, hacen más que promover la proliferación descontrolada; remodelan activamente el sistema inmunitario, el estroma y la arquitectura extracelular del nicho tumoral. Esta remodelación del TME impulsada por mutaciones explica en gran medida la heterogeneidad en las respuestas terapéuticas, el desarrollo de resistencia a los fármacos y la variabilidad en los resultados clínicos observados entre los pacientes con CCR.
La pérdida de APC inicia una señalización Wnt/β-catenina dominante que favorece la exclusión inmune y la activación del estroma. Las mutaciones de KRAS y BRAF no solo mantienen la activación de la vía MAPK, sino que también promueven redes de citocinas inmunosupresoras, el reclutamiento de células mieloides y la disfunción de las células T. Las mutaciones de PIK3CA confieren ventajas de supervivencia a través de la señalización PI3K/AKT/mTOR, al tiempo que contribuyen a los cambios inflamatorios e inmunomoduladores dentro del TME. Mientras tanto, las mutaciones de TP53 alteran la señalización inmunitaria innata, la comunicación exosómica y la polarización de los macrófagos, reforzando aún más un microambiente de apoyo tumoral. En paralelo, la deficiencia en la reparación del desajuste y el estado de MSI influyen en la infiltración inmunitaria y la respuesta a la inhibición del punto de control inmunitario. En conjunto, estos conocimientos destacan que la resistencia terapéutica en el CCR a menudo surge no solo de la señalización intrínseca de las células tumorales, sino también de la reprogramación del TME guiada por mutaciones.
Esta comprensión integrada tiene importantes implicaciones clínicas. El perfilado molecular en el CCR ya no es solo pronóstico, sino fundamentalmente predictivo, guiando las decisiones de tratamiento, como el uso de la terapia anti-EGFR, los inhibidores del punto de control inmunitario, las combinaciones dirigidas a BRAF y los nuevos regímenes dirigidos a KRAS G12C. Además, los avances en las tecnologías de célula única, la transcriptómica espacial y la integración multiómica están descubriendo los contextos espaciales y celulares en los que operan estas mutaciones, ofreciendo oportunidades sin precedentes para diseñar terapias combinadas dirigidas a las mutaciones y al TME.
Las estrategias emergentes que se dirigen a la señalización de Wnt en los tumores con mutación de APC, explotan la letalidad sintética (por ejemplo, TASIN-1), inhiben KRAS G12C en combinación con el bloqueo de EGFR, superan la resistencia a los inhibidores de BRAF mediante combinaciones racionales e integran enfoques dirigidos a PI3K o p53 con inmunoterapia, ejemplifican el futuro de la oncología de precisión en el CCR. Estos enfoques van más allá de la inhibición de una sola vía hacia un direccionamiento coordinado tanto de las mutaciones intrínsecas del tumor como de las consecuencias microambientales de estas mutaciones. En última instancia, el manejo eficaz del CCR requerirá estrategias terapéuticas que reconozcan esta dualidad: el cáncer como una enfermedad genética y como un ecosistema impulsado por el microambiente. Al conectar la oncología molecular, la inmunología tumoral y la biología del estroma, esta revisión subraya un paradigma en el que la comprensión del cruce de interacciones entre mutaciones y el TME es esencial para superar la resistencia y mejorar los resultados de los pacientes. La investigación futura centrada en traducir este conocimiento mecanicista en terapias combinadas clínicamente aplicables promete un tratamiento verdaderamente personalizado para los pacientes con CCR.
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