Ivonescimab y otros anticuerpos bispecíficos anti-programada muerte celular 1/ligando 1 (PD-(L)1)/factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF): avances y perspectivas en la terapia del cáncer.

En la última década, los inhibidores de los puntos de control inmunitario (ICIs) han transformado el panorama del tratamiento del cáncer. Esta revolución comenzó con la aprobación del inhibidor de la proteína 4 asociada a los linfocitos T citotóxicos (CTLA-4), ipilimumab, para el melanoma avanzado, basándose en el ensayo pivotal de fase 3 que demostró un beneficio estadísticamente significativo en la supervivencia global en pacientes previamente tratados [^[1]]. Estudios posteriores, de gran relevancia, ampliaron rápidamente el campo: el ensayo de fase 3 CheckMate 067 estableció la superioridad de la terapia combinada con nivolumab e ipilimumab en comparación con la monoterapia con ipilimumab en el melanoma avanzado no tratado previamente, con resultados de supervivencia a largo plazo duraderos [^[2]]; el ensayo de fase 3 KEYNOTE-024 posicionó la monoterapia con pembrolizumab como superior a la quimioterapia basada en platino en primera línea para el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) metastásico con una proporción de puntuación del tumor de PD-L1 ≥ 50% [^[3]]; y el trabajo fundamental sobre los tumores con deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento (mismatch repair) condujo a la aprobación de pembrolizumab para los tumores sólidos MSI-H/dMMR en múltiples tipos de cáncer por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) [^[4]]. Hasta ahora, las terapias basadas en ICIs han revolucionado la oncología médica, con aplicaciones en más de 25 tipos de tumores y más de 60 indicaciones. A pesar de su potencial para inducir respuestas amplias, profundas y duraderas, se sabe que las monoterapias con ICIs tienen una baja tasa de respuesta objetiva (ORR) de alrededor del 20%, que varía según el tipo de tumor y los niveles de expresión de PD-L1 [^[5]]. Esto subraya la necesidad médica insatisfecha de mejorar la eficacia terapéutica de los tratamientos basados en anti-PD-(L)1. Para abordar este desafío, se han explorado ampliamente en estudios preclínicos y clínicos las terapias combinadas que involucran agentes anti-PD-(L)1 con quimioterapia, fármacos antiangiogénicos u otros agentes inmunoterapéuticos.

El desarrollo de anticuerpos biespecíficos que integran dos dianas terapéuticas distintas en un solo agente ha surgido como una estrategia prometedora en la inmunoterapia contra el cáncer. Hasta ahora, se han aprobado más de 10 anticuerpos biespecíficos para el tratamiento del cáncer en todo el mundo, abarcando tanto los cánceres hematológicos como los tumores sólidos seleccionados, respaldados por ensayos pivotales que demuestran mejoras en la ORR, la supervivencia libre de progresión (PFS) y la supervivencia global (OS). Ivonescimab marca un hito notable como el primer anticuerpo biespecífico anti-PD-1/VEGF aprobado en el mundo. Desarrollado por Akeso Biopharma, ivonescimab (AK112/SMT112) tiene una estructura tetravalente única y exhibe una excelente eficacia clínica y un perfil de seguridad favorable. Con datos de respaldo de los ensayos de fase 3 HARMONi-A y HARMONi-2, ha sido aprobado en China.

En los últimos años, los anticuerpos biespecíficos que se dirigen simultáneamente a PD-(L)1 y VEGF han surgido como una frontera en rápida expansión en el desarrollo de fármacos anticancerígenos. Esta revisión tiene como objetivo proporcionar una visión general completa del progreso de la investigación en este campo dinámico. Específicamente, describiremos la historia del desarrollo y los hitos clínicos clave de ivonescimab, resumiremos los avances de otros anticuerpos biespecíficos anti-PD-(L)1/VEGF que se encuentran actualmente en desarrollo clínico, analizaremos los desafíos no resueltos y ofreceremos perspectivas de futuro sobre las direcciones futuras.

Justificación para el desarrollo de anticuerpos biespecíficos anti-PD-(L)1/VEGF

Se cree que la angiogénesis y la inmunomodulación interactúan estrechamente. Los factores angiogénicos pueden inhibir las células efectoras inmunitarias y promover las células inmunosupresoras, inhibir la maduración de las células dendríticas y potenciar la formación de células T reguladoras, promover el reclutamiento de células supresoras derivadas de la médula ósea y mejorar el efecto pro-tumoral de los macrófagos [^[6]]. El VEGF induce una vasculatura tumoral anormal que puede exacerbar el microambiente hipóxico, exacerbando así la inmunosupresión [^[7]]. Además, las células inmunosupresoras, a su vez, promueven la angiogénesis tumoral, lo que crea un círculo vicioso de activación inmunitaria alterada. Los fármacos antiangiogénicos permiten una mayor infiltración y una mayor activación de las células inmunitarias al inducir la normalización vascular y transformar el microambiente tumoral inmunosupresor en uno inmunosupresor. Al mismo tiempo, las células inmunitarias activadas en el microambiente tumoral pueden secretar interferón para promover la remodelación de la vasculatura, completando así el ciclo [^[8], ^[9]].

Los datos de los ensayos clínicos también respaldan la interacción potencialmente sinérgica entre la inmunoterapia y el tratamiento antiangiogénico. Ya en 2017, se publicaron los resultados iniciales del estudio IMpower 150. Este estudio multicéntrico, de etiqueta abierta, aleatorizado y controlado de fase 3 demostró que el bevacizumab más el atezolizumab y la quimioterapia mejoraron significativamente la PFS y la OS en el CPNM metastásico (PFS mediana de 8,3 frente a 6,8 meses; razón de riesgos [HR] 0,62, IC del 95% 0,52-0,74; OS mediana de 19,2 frente a 14,7 meses; HR 0,78, IC del 95% 0,64-0,96) en comparación con el bevacizumab más la quimioterapia [^[10]]. Basándose en este estudio, la FDA aprobó el bevacizumab más el atezolizumab y la quimioterapia como tratamiento de primera línea para el CPNM no escamoso metastásico en diciembre de 2018. Además, las combinaciones de ICIs con agentes antiangiogénicos de molécula pequeña también se han validado con éxito en primera línea para el carcinoma de células renales y el carcinoma hepatocelular avanzado [^[11-13]]. Estos regímenes combinados han demostrado una prolongación significativa de la OS, la PFS y una mejora de la ORR en las poblaciones de pacientes relevantes. A pesar de estos casos exitosos, varios estudios de ICIs más agentes antiangiogénicos no han demostrado eficacia, como los estudios de la serie LEAP.

Sin embargo, la combinación de agentes anti-PD-(L)1 y antiangiogénicos separados puede estar asociada con una mayor toxicidad. El estudio LEAP-007, que evaluó el lenvatinib más pembrolizumab frente a placebo más pembrolizumab en primera línea en pacientes con CPNM metastásico, se interrumpió después de que revelara que la incidencia de eventos adversos relacionados con el tratamiento era mayor con la combinación de lenvatinib más pembrolizumab, sin beneficio en la OS. Los autores atribuyeron la falta de beneficio en la OS, en parte, al tratamiento posterior al estudio y a una mayor incidencia de eventos adversos relacionados con el tratamiento [^[14]]. En otros estudios de pembrolizumab más lenvatinib para tratar múltiples neoplasias, la incidencia de eventos adversos de grado 3 o superior osciló entre el 67% y el 89% [^[15]]. Además, el bevacizumab está contraindicado para su uso en pacientes con CPNM escamoso debido a problemas de seguridad basados en un ensayo aleatorizado de fase II en pacientes con CPNM avanzado tanto escamoso como no escamoso. En este estudio, seis pacientes experimentaron un sangrado importante que ponía en peligro la vida, descrito como hemoptisis o hematemesis, incluidos 4 de 13 pacientes con CPNM avanzado escamoso que habían recibido bevacizumab con quimioterapia [^[16]]. Un régimen o fármaco que combine los beneficios terapéuticos de los agentes anti-PD-1 y las terapias antiangiogénicas al tiempo que mitiga los eventos adversos relevantes parece ser una dirección de investigación razonable.

Los anticuerpos biespecíficos anti-PD-1/VEGF difieren de la terapia combinada

Algunas evidencias destacan las diferencias entre los anticuerpos biespecíficos y las combinaciones de dos fármacos convencionales.

Desde el punto de vista mecanicista, las combinaciones de dos fármacos se basan en la acción independiente de cada componente, ya que cada fármaco se une a su respectivo objetivo y ejerce sus efectos por separado, con posibles beneficios aditivos o sinérgicos impulsados por la inhibición concurrente de las vías. Sin embargo, este enfoque se ve limitado por los perfiles farmacocinéticos (PK) variables de los dos fármacos, lo que puede conducir a una unión al objetivo inconsistente con el tiempo y a interacciones fuera del objetivo de los fármacos individuales. En contraste, los anticuerpos biespecíficos permiten una orientación dual coordinada espacialmente dentro del microambiente tumoral, donde tanto el PD-1 como el VEGF están altamente enriquecidos, asegurando así el bloqueo concurrente del PD-1 y la neutralización del VEGF [^[17]]. Para ivonescimab, los dos objetivos exhiben una cooperatividad mutua en la actividad de unión: en presencia de VEGF, su afinidad de unión a PD-1 aumenta aproximadamente 18 veces, mientras que la unión a PD-1 mejora recíprocamente su afinidad por el VEGF en más de cuatro veces. Esta mejora bidireccional no solo fortalece la potencia del bloqueo de la vía, sino que también promueve la acumulación preferencial de la molécula en el sitio tumoral. Estas características distintivas están estrechamente relacionadas con su arquitectura molecular tetravalente [^[17]]. Se ha observado una ventaja comparable con cadonilimab (AK104), otro anticuerpo biespecífico tetravalente desarrollado en la misma plataforma que se dirige a PD-1 y CTLA-4. Un estudio preclínico de imagen PET inmunitaria que utiliza AK104 marcado con 124I demostró valores de captación estándar significativamente más altos en el sitio tumoral y una relación tumor-no tumor (T/NT) superior en comparación con la imagen con anticuerpos monoclonales que se dirigen a PD-1 o CTLA-4 [^[18]]. También se han informado características de unión cooperativa similares para otros anticuerpos biespecíficos anti-PD-1/VEGF tetravalentes.

La eficacia clínica con los anticuerpos biespecíficos es evidente en los ensayos clínicos. En el estudio HARMONi-2 con monoterapia con ivonescimab en CPNM avanzado no tratado previamente, la PFS mediana se duplicó en comparación con la monoterapia con pembrolizumab. Además, las ventajas en seguridad son primordiales. En los estudios con monoterapia con ivonescimab y ivonescimab más quimioterapia, la incidencia de eventos hemorrágicos de grado ≥ 3 fue muy baja (2%) y similar en el CPNM escamoso y no escamoso [^[19], ^[20]].

Sin embargo, no se han realizado estudios comparativos directos que hayan comparado la eficacia y la seguridad de los anticuerpos biespecíficos frente a las combinaciones de dos fármacos. No obstante, la evidencia acumulada subraya que los anticuerpos biespecíficos no son simplemente "reemplazos" de las combinaciones de dos fármacos, sino modalidades terapéuticas distintas. Su mecanismo de orientación dual integrada, su eficacia mejorada espacialmente precisa y su perfil de seguridad más favorable los establecen como una alternativa prometedora a las combinaciones convencionales.

Desarrollo clínico de ivonescimab y otros productos que se dirigen a PD-(L)1/VEGF

El estudio de fase 1 de ivonescimab se inició en 2019. Un número creciente de estudios clínicos han demostrado la eficacia y la seguridad favorables de ivonescimab en múltiples tipos de cáncer. La tabla 1 enumera los detalles de los ensayos clínicos clave.

HARMONi-A fue el primer estudio de fase 3 de ivonescimab, lo que marcó la primera demostración de que ivonescimab combinado con quimioterapia podría prolongar significativamente la PFS (mediana de 7,1 frente a 4,8 meses; HR 0,46, p < 0,001) y la OS (mediana de 16,8 frente a 14,1 meses; HR 0,74, p = 0,019) en comparación con la quimioterapia estándar en el tratamiento de segunda línea para pacientes con CPNM mutado en el gen del receptor de la tirosina del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) que habían recibido inhibidores de la tirosina quinasa del EGFR (EGFR-TKIs) [^[21], ^[22]]. De manera similar, el estudio HARMONi global confirmó que ivonescimab combinado con quimioterapia mejoró significativamente la PFS (mediana de 7,1 frente a 5,5 meses; HR 0,72, p = 0,022) en este grupo de pacientes [^[23]]. La falta de significación estadística en el beneficio de la OS para este análisis impulsado por eventos puede atribuirse al corto período de seguimiento de solo 9,2 meses en pacientes fuera de Asia, un producto del patrón de inscripción secuencial y la inscripción inicial lenta en la cohorte de pacientes occidentales. Un análisis post hoc del estudio HARMONi con un período de seguimiento más largo mostró que la HR para la OS fue de 0,78 (IC del 95% 0,62-0,98) [^[23]]. Tanto los estudios HARMONi-A como HARMONi indican que, con una duración de seguimiento más prolongada, el beneficio en la OS se vuelve más pronunciado. Cabe señalar que el beneficio observado en la PFS en HARMONi-A y HARMONi demuestra la eficacia consistente de ivonescimab tanto en pacientes asiáticos como en pacientes no asiáticos. El estudio HARMONi-2 fue el primero en demostrar la superioridad de un anticuerpo bispecífico anti-PD-1/VEGF en comparación con un anticuerpo monoclonal anti-PD-1 en el NSCLC avanzado, independientemente de la expresión de PD-L1 (SLP mediana de 17,1 frente a 13,3 meses; HR 0,51, P < 0,0001) [^[20]]. Representa un hito fundamental en la inmunoterapia del cáncer, lo que sugiere la hipótesis de que ivonescimab podría proporcionar una alternativa a los inhibidores de PD-(L)1 que se utilizan actualmente en el tratamiento del cáncer. Además, en el NSCLC escamoso avanzado, el estudio HARMONi-6 demostró que ivonescimab más quimioterapia produjo una SLP superior en comparación con tislelizumab más quimioterapia (mediana de 10,2 frente a 7,1 meses; HR 0,65, P = 0,0002) [^[20]]. Este estudio es el primero en demostrar que el tratamiento anti-VEGF es eficaz y seguro en pacientes con NSCLC escamoso avanzado; estos resultados ofrecen el potencial de cambiar el panorama del tratamiento para este desafiante subtipo histológico de NSCLC.

Más allá del cáncer de pulmón, el potencial terapéutico de ivonescimab se está explorando en otros tipos de tumores sensibles a la inmunoterapia (incluidos el cáncer de las vías biliares y el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello) a través de ensayos de fase 3 que lo comparan con los regímenes de tratamiento estándar. Además, en las neoplasias caracterizadas por opciones de tratamiento limitadas y resistencia intrínseca a la inmunoterapia, incluido el cáncer colorrectal, el cáncer de mama triple negativo y el cáncer de páncreas, se han iniciado varios ensayos clínicos de fase 3.

Tras ivonescimab, se han desarrollado un número creciente de moléculas que se dirigen tanto a PD-1 como a VEGF. La tabla 2 enumera los agentes que han entrado en estudios clínicos de fase 2. Estos anticuerpos bispecíficos anti-PD-(L)1/VEGF en desarrollo a menudo se combinan con quimioterapia y se centran en gran medida en el NSCLC como indicación principal, y otras indicaciones que se están investigando también son similares a las de ivonescimab. Por ejemplo, PM8002 ha mostrado una eficacia prometedora en la fase 2 y está avanzando a la fase 3 en NSCLC, ESCLC, TNBC y GC, y SSGJ-707 se centra en ensayos de fase 3 en NSCLC de primera línea y mCRC de primera línea. Sin embargo, estos agentes difieren en su grado de desarrollo clínico. Ivonescimab es el agente más avanzado, con múltiples resultados positivos de la fase 3 (incluidos los beneficios en la SLG), aprobaciones regulatorias en China y una amplia expansión a más de 10 indicaciones, mientras que otros se encuentran predominantemente en las fases 1/2 o en las primeras fases de la fase 3, careciendo de datos de supervivencia maduros.

Hasta la fecha, se han realizado o se han planificado un total de 27 estudios de fase 3 de anticuerpos bispecíficos anti-PD-(L)1/VEGF en varios tipos de cáncer. Cabe destacar que también se están llevando a cabo múltiples estudios de fase 2 para evaluar la eficacia de los regímenes de combinación basados en anticuerpos bispecíficos anti-PD-(L)1/VEGF en un espectro más amplio de tratamientos tumorales. La tabla 3 muestra los ensayos clínicos de fase 3 en curso de todos los anticuerpos bispecíficos anti-PD-(L)1/VEGF.

Diferentes anticuerpos bispecíficos exhiben características distintas

Como se ilustra en la figura 1, los anticuerpos bispecíficos anti-PD-(L)1/VEGF muestran una considerable diversidad en su arquitectura molecular.

Ivonescimab ejemplifica el formato simétrico tetravalente PD-1/VEGF-A IgG1-scFv, en el que los fragmentos de cadena variable única anti-PD-1 se fusionan a los extremos C de una estructura de IgG anti-VEGF. Este diseño permite la "encadenación en margarita" mediada por el dímero de VEGF, lo que da como resultado una fuerte cooperatividad mutua (figura 2). Además, ivonescimab incorpora mutaciones de silenciamiento de Fc (L234A/L235A) que suprimen la unión a FcγRI/IIIa, lo que conduce a una reducción significativa de las funciones efectoras (ADCC/ADCP) in vitro, lo que se alinea con su favorable perfil de seguridad observado en primates no humanos y en humanos [^[17]]. SSGJ-707 también es un anticuerpo tetravalente basado en la plataforma CLF2 (cadena ligera común lineal-Fabs-IgG), que informó un aumento de 10 veces en la afinidad de unión a PD-1 en comparación con ivonescimab en presencia de VEGF [^[24]]. RC148 es otro anticuerpo bispecífico tetravalente PD-1/VEGF que posee una unión cooperativa análoga [^[25]]. LM-299 tiene un diseño molecular diferente, que consiste en un anticuerpo anti-VEGF unido a dos anticuerpos anti-PD-1 de dominio único C-terminal. PM8002/BNT327 y CVL006 son bispecíficos PD-L1/VEGF que fusionan el dominio de cadena pesada único anti-PD-L1 a una estructura de IgG1 anti-VEGF [^[26]]. CVL006 es un nuevo anticuerpo bispecífico generado mediante la fusión de un dominio VHH anti-PD-L1 con un anticuerpo monoclonal anti-VEGF humanizado IgG1. CVL006 conserva la funcionalidad de citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) [^[27]]. Las moléculas basadas en VEGF-trap, como HB0025 e IMM2510, son proteínas de fusión de anticuerpos bispecíficos anti-PD-L1/VEGF. Además, IMM2510 tiene la estructura mAb-Trap y también puede activar las células NK y los macrófagos a través de las actividades ADCC/ADCP mediadas por Fc [^[28], ^[29]]. JS207 es un anticuerpo bispecífico anti-PD-1 y anti-VEGF-A humanizado recombinante de IgG4 κ-subtipo construido en un formato IgG-VHH tetravalente que combina IgG anti-PD-1 de longitud completa con un anticuerpo VHH que se dirige a VEGF-A [^[30]]. DR30206 se distingue como una proteína de fusión trispecífica construida sobre una estructura de bevacizumab (anti-VEGF) con un VHH anti-PD-L1 N-terminal y un dominio extracelular de TGF-β RII C-terminal, abordando simultáneamente tres vías inmunosupresoras [^[31]].

Estas diferencias estructurales pueden afectar potencialmente a la eficacia terapéutica y a los perfiles de seguridad, incluido el riesgo de toxicidades fuera del objetivo y eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario. Por lo tanto, la importancia clínica de estas variaciones estructurales justifica una mayor evaluación en ensayos clínicos bien diseñados.

Cuestiones pendientes y futuras direcciones de investigación

Basándose en los prometedores resultados acumulados de los estudios clínicos, el potencial terapéutico de esta nueva clase de agentes justifica una mayor exploración en un espectro más amplio de neoplasias. Más allá del cáncer de pulmón, el espectro de otros tipos de tumores que podrían beneficiarse de estos anticuerpos bispecíficos aún está por definirse. Además de su aplicación en entornos avanzados/metastásicos, las investigaciones sobre la utilidad de los anticuerpos bispecíficos en la etapa perioperatoria de los tumores son muy esperadas. Otra dirección crítica que merece ser explorada es si los anticuerpos bispecíficos anti-PD-(L)1/VEGF conservan su eficacia en pacientes con exposición previa a los ICIs, una población con necesidades médicas insatisfechas debido a las opciones de tratamiento limitadas tras el fracaso de los ICIs.

Debido al favorable perfil de seguridad, estos anticuerpos bispecíficos pueden servir como la piedra angular de la inmunoterapia. Se han iniciado un gran número de estudios para explorar nuevos regímenes de combinación. Se han iniciado varios estudios para explorar la eficacia de ivonescimab combinado con ligufalimab (AK117, un anticuerpo monoclonal anti-CD47) e ivonescimab combinado con cadonilimab (AK104, anticuerpo bispecífico anti-PD-1/CTLA-4) en múltiples tipos de cáncer. Las terapias de combinación que combinan anticuerpos bispecíficos PD-(L)1/VEGF o inhibidores de puntos de control inmunitario con conjugados anticuerpo-fármaco (ADC) están ganando terreno. Este enfoque se está evaluando en ensayos clínicos en curso, como NCT06892548, que investiga la combinación de BNT327 (un anticuerpo bispecífico PD-L1/VEGF) y BNT324 (un ADC B7-H3) en el cáncer de pulmón, con el objetivo de sinergizar la modulación inmunitaria con la citotoxicidad directa para mejorar las tasas de respuesta en la enfermedad resistente a la inmunoterapia. Un estudio con PM8002 en combinación con BNT325 (Trop2ADC) ha informado de datos clínicos tempranos, que mostraron una escalada de dosis exitosa (NCT05438329). La investigación sobre los mecanismos de resistencia a los fármacos y los biomarcadores también proporcionará nuevas perspectivas para la terapia de combinación.

Para los diseños de ensayos clínicos actuales y futuros de estos anticuerpos bispecíficos, se debe dar prioridad a la inclusión de cohortes globales diversas para evaluar rigurosamente la consistencia transétnica de la eficacia y la seguridad, períodos de seguimiento suficientemente prolongados para obtener datos de SLG maduros y la adopción de marcos de ensayo adaptativos de fase 1/2/3 que integren sin problemas la optimización de la dosis, la estratificación de biomarcadores y los brazos de terapia de combinación.

Otra dirección prometedora radica en el desarrollo de moléculas anti-PD-(L)1/VEGF de nueva generación, incluidos los anticuerpos trispecíficos (por ejemplo, CS2009 [CStone Pharmaceuticals]) y el receptor quimérico VEGFR1/PD-L1 (investigado por la Universidad de Sichuan, China). Además, el desarrollo y la validación clínica exitosos de los anticuerpos bispecíficos PD-(L)1/VEGF allanan el camino para los innovadores conjugados bispecíficos anticuerpo-fármaco (bsADC) mediante la integración de la doble inhibición del punto de control inmunitario y la angiogénesis con cargas citotóxicas dirigidas. Esta evolución podría extenderse a bsADC como JSKN027, el primer conjugado dirigido a PD-L1/VEGFR2, que podría ofrecer una precisión y una potencia superiores en comparación con la monoterapia o los anticuerpos bispecíficos desnudos en la superación de los microambientes tumorales heterogéneos.