La alteración del ritmo circadiano favorece el cáncer colorrectal (CCR) a múltiples niveles, lo que podría abordar los desafíos del tratamiento del CCR, como la detección tardía, la heterogeneidad tumoral y la resistencia terapéutica.
Por lo tanto, el eje alteración del ritmo circadiano-CCR está recibiendo una gran atención en la investigación. Esta revisión ilustra los detalles mecanicistas y la perspectiva terapéutica de este campo. La expresión desregulada de los genes del reloj central (BMAL1, CLOCK, CRY, PER) altera procesos celulares cruciales, como el control del ciclo celular, la reparación del ADN y la regulación de la apoptosis. Estos genes están asociados con las principales vías de señalización del CCR, como Wingless-related integration site (Wnt)/β-catenina, fosfoinositido 3-quinasa/proteína quinasa B/objetivo de la rapamicina (PI3K/AKT/mTOR) y la señalización de Notch.
La alteración del ritmo circadiano muestra inmunosupresión en el modelo de CCR.
Además, la alteración del reloj intestinal modifica la distribución de la microbiota intestinal (disbiosis) y perjudica la función de la barrera intestinal en el CCR. El desajuste cronológico contribuye a la heterogeneidad intratumoral e intertumoral en los tumores de CCR. La expresión desregulada de los genes del reloj se reconoce como un biomarcador pronóstico para el CCR, y se ha informado de su asociación en el mecanismo de resistencia quimio- y/o radio-terapéutica en el CCR. La evidencia clínica indica que la aplicación optimizada de las quimio- y/o radio-terapias, basada en el reloj biológico individual, mejora la eficacia del tratamiento y reduce la toxicidad en los pacientes con CCR en estadio avanzado.
Por lo tanto, la cronoterapia a través de enfoques complementarios, como "entrenar el reloj" (por ejemplo, restricción dietética, exposición a la luz), "administrar fármacos al reloj" (por ejemplo, agonistas de REV-ERB) y "sincronizar el fármaco", podría representar una prometedora estrategia integrada para la medicina de precisión en el CCR. La revisión explica explícitamente los mecanismos moleculares a través de los cuales la alteración del ritmo circadiano contribuye a la carcinogénesis colorrectal y explora la perspectiva de la cronoterapia como medicina de precisión para el CCR. La dirección futura se centra en el perfeccionamiento de los protocolos de cronoterapia individualizados en ensayos clínicos aleatorizados multicéntricos.
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