Diseño, síntesis y actividad antitumoral en cáncer colorrectal de quinoxalinas con propiedades farmacológicas mejoradas.

El cáncer colorrectal (CRC) está fuertemente asociado con la activación aberrante de la vía PI3K/Akt/mTOR, en la que PI3Kα representa un objetivo terapéutico clínicamente validado. En el presente estudio, se describe el diseño racional, la síntesis y la evaluación biológica de derivados de quinoxalina como potentes inhibidores selectivos de PI3Kα, derivados del compuesto principal 18a, que se desarrolló en nuestro estudio anterior y presentaba propiedades farmacológicas deficientes. La modificación guiada por la estructura condujo a la identificación del compuesto 8b, que mostró una solubilidad y biodisponibilidad oral notablemente mejoradas, y demostró una actividad inhibidora a nivel nanomolar contra PI3Kα. En las células HCT-116, 8b suprimió eficazmente la proliferación, la migración y la formación de colonias, indujo la apoptosis y activó selectivamente el arresto en la fase G2/M mediante la regulación a la baja de la ciclina B1 y la CDK1.

Los estudios mecanicistas confirmaron además una robusta inhibición de la vía de señalización PI3K/Akt/mTOR y la reprogramación transcripcional asociada. En conjunto, 8b representa un prometedor inhibidor de PI3Kα activo por vía oral para la terapia dirigida del CRC.