El cáncer colorrectal metastásico (mCRC) con amplificación de HER2 es un subgrupo clínicamente relevante para la terapia dirigida a HER2. Los estudios TRIUMPH y MyPathway demostraron la actividad de pertuzumab más trastuzumab (PER + TRA) en esa población. Nuestro análisis integrado evaluó el efecto de la terapia antiepidérmica previa (anti-EGFR) sobre la eficacia de PER + TRA y exploró el papel de la evaluación inicial del ADN tumoral circulante (ctDNA). El análisis incluyó a pacientes con mCRC con amplificación de HER2 de los estudios TRIUMPH y MyPathway que tenían ctDNA inicial disponible.
Las alteraciones de resistencia a anti-EGFR se definieron como mutaciones de RAS, BRAF o PIK3CA; mutación del ectodominio de EGFR; o amplificación de MET. Se analizaron los resultados clínicos con PER + TRA en pacientes que tenían tumores con RAS de tipo salvaje, estratificados por la terapia anti-EGFR previa y la presencia de alteraciones de resistencia. De los 66 pacientes incluidos, 47 habían recibido terapia anti-EGFR previa. La terapia anti-EGFR previa se asoció con una menor supervivencia global (OS) [mediana: 10,9 frente a 19,7 meses; razón de riesgo (HR): 2,01] y una supervivencia libre de progresión (PFS) numéricamente más corta.
La evaluación de ctDNA identificó alteraciones de resistencia a anti-EGFR en 18 pacientes (27,3%), con una ausencia asociada de respuesta objetiva (0% frente a 31,3%) y una OS significativamente más corta (mediana: 7,6 frente a 16,5 meses; HR: 2,15).
Los resultados fueron notablemente peores (incluida una menor OS y tasas de respuesta más bajas) en pacientes con terapia anti-EGFR previa o alteraciones de resistencia que en pacientes sin ninguno de los dos factores. La terapia anti-EGFR previa y las alteraciones de resistencia detectadas mediante la evaluación inicial de ctDNA se asocian con una menor eficacia de PER + TRA en mCRC con amplificación de HER2. La integración del historial de tratamiento con la evaluación inicial de ctDNA podría permitir una mejor selección de pacientes para la terapia dual dirigida a HER2.
Los pacientes con cáncer colorrectal metastásico (HER2-amplificado) constituyen un subgrupo pequeño pero clínicamente importante, para el cual el tratamiento dirigido a HER2 podría proporcionar un beneficio terapéutico, similar al observado en el cáncer de mama o gastroesofágico HER2-positivo.[1], [2], [3], [4], [5], [6]
La amplificación de HER2 se produce en una proporción limitada de cáncer colorrectal metastásico, y, sin embargo, ha surgido como un impulsor oncogénico relevante y un posible objetivo para estrategias de tratamiento de precisión. La combinación dirigida a HER2 de pertuzumab más trastuzumab (PER + TRA) ha demostrado actividad clínica en este contexto. El ensayo de fase 2 TRIUMPH demostró la viabilidad y eficacia de PER + TRA en pacientes con cáncer colorrectal metastásico HER2-amplificado y RAS de tipo salvaje, identificados mediante el cribado de tejido o ADN tumoral circulante (ctDNA).[1] De manera similar, el ensayo de fase 2 MyPathway informó sobre una actividad antitumoral significativa de PER + TRA en pacientes con cáncer colorrectal metastásico HER2-amplificado confirmado por inmunohistoquímica, hibridación in situ o secuenciación de nueva generación.[2] En conjunto, estos estudios establecieron PER + TRA como una opción terapéutica prometedora para este subgrupo definido molecularmente.
A pesar de las similitudes en el diseño de los ensayos, TRIUMPH y MyPathway presentaban una diferencia clave con respecto a la selección de pacientes. MyPathway incluyó a pacientes independientemente del historial de terapia con anti-receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), mientras que TRIUMPH requirió exposición previa a la terapia anti-EGFR. En particular, la tasa de respuesta objetiva (ORR) y las tasas de control de la enfermedad parecían mejorar en los pacientes de MyPathway que no habían recibido terapia anti-EGFR previa en comparación con aquellos que sí la habían recibido.[2] Estos hallazgos plantearon la posibilidad de que los mecanismos de resistencia inducidos por la terapia anti-EGFR pudieran influir en la eficacia del tratamiento dirigido a HER2 posterior. Sin embargo, los ensayos individuales no tenían suficiente potencia para evaluar formalmente el efecto de la terapia anti-EGFR previa sobre los resultados con PER + TRA.
Dado que el perfilado integral de ctDNA puede identificar alteraciones genómicas asociadas a la resistencia que podrían modular la respuesta al tratamiento y proporcionar información mecanicista sobre la heterogeneidad clínica observada, realizamos un análisis integrado de los ensayos TRIUMPH y MyPathway, incorporando la evaluación basal de ctDNA para investigar el efecto de la terapia anti-EGFR previa y las alteraciones asociadas a la resistencia sobre la eficacia de PER + TRA en pacientes con cáncer colorrectal metastásico HER2-amplificado.
Materiales y métodos
Fuente de datos y pacientes
Nuestro análisis incluyó a pacientes con cáncer colorrectal metastásico HER2-amplificado que recibieron PER + TRA en el ensayo de fase 2 TRIUMPH o en el ensayo MyPathway. Los datos a nivel del paciente, con consentimiento para su uso secundario, se pusieron a disposición a través de la plataforma segura de intercambio de datos Vivli (https://vivli.org/), con los datos de TRIUMPH proporcionados por el Centro Nacional de Cáncer de Japón y los datos de MyPathway proporcionados por Genentech. Todos los análisis se llevaron a cabo dentro del entorno de Vivli.
Los pacientes elegibles fueron aquellos incluidos en cualquiera de los dos ensayos que presentaban enfermedad RAS de tipo salvaje basada en tejido, muestras basales de ctDNA disponibles obtenidas antes del inicio de PER + TRA y consentimiento para el uso secundario de los datos. Una diferencia clave entre los ensayos fue la exposición previa a anticuerpos anti-EGFR: TRIUMPH incluyó a pacientes que eran refractarios o intolerantes a la terapia anti-EGFR, mientras que MyPathway incluyó a pacientes independientemente de la terapia anti-EGFR previa.
Los criterios de elegibilidad clave para TRIUMPH incluyeron: edad de 20 años o más; adenocarcinoma colorrectal metastásico confirmado histológicamente; estado RAS de tipo salvaje, definido por pruebas de tejido o perfilado de ctDNA; tratamiento previo con fluoropirimidinas, oxaliplatino, irinotecán y anticuerpos anti-EGFR; estado de rendimiento del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0-1; enfermedad medible según la versión 1.1 de RECIST; ausencia de terapia dirigida a HER2 previa; y función orgánica adecuada. Para MyPathway, los criterios de elegibilidad clave incluyeron: edad de 18 años o más; progresión después de terapias estándar o falta de opciones de tratamiento alternativas adecuadas; estado de rendimiento del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0-2; y enfermedad medible o evaluable. La positividad de HER2 se definió en ambos estudios principalmente como 3+ o 2+ mediante inmunohistoquímica, con positividad de hibridación in situ (relación HER2/CEP17 ≥ 2.0) en tejido tumoral. TRIUMPH también permitió la amplificación de HER2 identificada mediante la secuenciación de nueva generación centralizada de ADN libre circulante, mientras que MyPathway aceptó los resultados de las pruebas locales, incluidos los métodos basados en tejido o sangre, siempre que los hallazgos basados en sangre estuvieran respaldados por la confirmación en tejido.
Procedimiento
Los pacientes recibieron pertuzumab intravenoso (dosis de carga de 840 mg, seguida de 420 mg) y trastuzumab intravenoso (dosis de carga de 8 mg/kg, seguida de 6 mg/kg) cada 3 semanas hasta la progresión de la enfermedad, la muerte, toxicidad inaceptable o la interrupción del tratamiento por cualquier otra razón. La evaluación del tumor mediante tomografía computarizada o resonancia magnética se realizó cada 6 semanas durante las primeras 24 semanas y en intervalos especificados en el protocolo a partir de entonces (cada 9 semanas en el ensayo TRIUMPH y cada 12 semanas en el ensayo MyPathway). La respuesta tumoral se evaluó según la versión 1.1 de RECIST por los investigadores en cada centro de estudio.
Evaluación de ctDNA
En ambos ensayos, el análisis de ctDNA se llevó a cabo utilizando el ensayo Guardant360 (Guardant Health, Redwood City, CA), una plataforma de secuenciación de nueva generación clínicamente validada que evalúa 74 genes relacionados con el cáncer, incluidos los polimorfismos de un solo nucleótido, las inserciones y las deleciones, las fusiones de genes, las alteraciones del número de copias y la inestabilidad de microsatélites.[7] Las muestras basales de ctDNA obtenidas antes del inicio de PER + TRA se utilizaron para identificar la amplificación de ERBB2 y otras alteraciones genómicas.
Para nuestro análisis, las alteraciones de resistencia anti-EGFR se definieron como mutaciones de RAS, BRAF y PIK3CA; mutación del ectodominio de EGFR; y amplificación de MET, incluidas las alteraciones tanto subclonales como clonales. La fracción de ctDNA se midió utilizando la fracción alélica de variante máxima (VAF). Para estimar la clonalidad del ADN libre circulante para los polimorfismos de un solo nucleótido, las inserciones y las deleciones, y las fusiones somáticas, la clonalidad relativa se definió inicialmente como la alteración de VAF dividida por la VAF somática máxima en la muestra. Las mutaciones con una clonalidad relativa de
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