Para investigar la prevalencia, las características y las implicaciones clínicas de las mutaciones germinales en una cohorte consecutiva de pacientes chinos con cáncer colorrectal (CCR), proporcionando información que pueda orientar las estrategias de pruebas genéticas específicas para cada población. Se realizó un análisis retrospectivo de un total de 1094 pacientes con CCR de dos centros, utilizando un panel de 53 genes para el cáncer hereditario. Las variantes germinales se clasificaron según las directrices de ACMG/AMP. Se examinaron las características clínicas, los rasgos moleculares y los resultados de supervivencia, y se compararon las frecuencias de mutación con los datos publicados.
Se identificaron mutaciones germinales patógenas/probablemente patógenas (P/LP) en el 9,3% de los pacientes, y los genes de reparación del desajuste de bases (MMR) fueron los más afectados (4,2%). Se observó que las tasas de mutación más altas se asociaron con el CCR de inicio temprano, la enfermedad no metastásica y los antecedentes familiares de cáncer. En comparación con las poblaciones occidentales, los pacientes chinos mostraron frecuencias significativamente más bajas de mutaciones en los genes MUTYH y APC (ambos 0,4% frente al 2,0%, p < 0,01), pero tasas más altas de mutaciones en los genes MMR. De las 106 variantes germinales detectadas, el 63,2% se encontraron en genes recomendados por la NCCN, mientras que el 36,8% se encontraron en genes no NCCN, principalmente dentro de las vías de reparación por recombinación homóloga y la anemia de Fanconi.
Los pacientes con mutaciones germinales P/LP presentaron una supervivencia libre de progresión significativamente mejor (HR = 0,52, p < 0,001). Cabe destacar que el 50,0% de los portadores de mutaciones no tenían antecedentes familiares y el 29,4% fueron diagnosticados después de los 65 años, lo que pone de manifiesto las limitaciones de las estrategias actuales de pruebas basadas en criterios.
Este estudio revela patrones de mutación germinal y características clínicas distintos en los pacientes chinos con CCR, lo que subraya la necesidad de realizar pruebas genéticas específicas para cada población y un cribado personalizado para mejorar la prevención, la detección precoz y el tratamiento personalizado en las poblaciones asiáticas.
El cáncer colorrectal (CCR) mantiene su posición como el tercer cáncer más prevalente a nivel mundial y la segunda causa principal de mortalidad relacionada con el cáncer [[1]]. Si bien tradicionalmente ha sido más común en los países desarrollados, la incidencia de CCR ha mostrado una preocupante tendencia al alza en los países en desarrollo, particularmente entre los grupos de edad más jóvenes [[2], [3]]. La etiología de la enfermedad abarca influencias ambientales y factores genéticos, y el 25-30% de los casos muestran agregación familiar, y el 5-10% se atribuyen directamente a variantes germinales patógenas en genes establecidos de predisposición al cáncer [[4], [5], [6]].
El síndrome de Lynch (SL), resultante de mutaciones germinales en los genes de reparación de errores de emparejamiento (MMR), representa el síndrome hereditario de CCR más frecuente [[7], [8]]. La poliposis adenomatosa familiar (PAF), causada por mutaciones germinales en el gen APC, es otro síndrome bien reconocido [[9], [10], [11]]. Otros síndromes hereditarios incluyen la poliposis asociada a MUTYH (mutaciones bialélicas en MUTYH), el síndrome de Peutz-Jeghers (mutaciones en STK11), el síndrome de Cowden (mutaciones en PTEN) y el síndrome de poliposis juvenil (mutaciones en SMAD4 o BMPR1A) [[12], [13], [14], [15], [16], [17]]. La implementación de la secuenciación genética ha transformado nuestra comprensión de la genética del CCR, identificando genes de penetrancia moderada como CHEK2, ATM y BRIP1 [[18]]. Además, nuevas variantes germinales en genes como POLE, POLD1 y NTHL1 han ampliado el espectro de los síndromes hereditarios de CCR [[5], [19], [20], [21]].
El conocimiento actual de las mutaciones germinales que contribuyen al riesgo de CCR sigue siendo incompleto, ya que la mayoría de las investigaciones se han centrado en poblaciones altamente seleccionadas, como los casos de inicio temprano o aquellos que cumplen con criterios clínicos específicos [[5], [21], [22], [23]]. Este enfoque selectivo, que a menudo utiliza paneles de genes limitados, probablemente subestima la verdadera prevalencia de variantes patógenas, particularmente en poblaciones diversas. Si bien algunos estudios han examinado los genes de susceptibilidad al cáncer en pacientes consecutivos con CCR, el panorama genético en la población china sigue estando incompletamente caracterizado [[6], [24], [25]].
Este análisis retrospectivo investiga la prevalencia y las características de las mutaciones germinales en una cohorte consecutiva de pacientes con CCR, con el objetivo de mejorar nuestra comprensión de los fundamentos genéticos del CCR. Nuestros hallazgos pueden informar las estrategias de pruebas genéticas y ayudar a identificar a los pacientes en riesgo de síndromes hereditarios de CCR, especialmente en poblaciones consecutivas.
Materiales y Métodos
Población de estudio
Se aplicaron los siguientes criterios de inclusión para la inscripción de pacientes en este estudio de cohorte retrospectivo: (1) adenocarcinoma colorrectal confirmado histopatológicamente y (2) pruebas genéticas germinales realizadas entre el 1 de enero de 2019 y el 1 de junio de 2024 en el Hospital de la Universidad Médica de Pekín (PUMCH) o en el Hospital Afiliado de la Universidad de Hebei. Se recopilaron datos clínicos de un total de 1537 pacientes, como se ilustra en el diagrama de flujo (Figura 1). Se excluyeron los pacientes con histologías no adenocarcinomatosas (por ejemplo, tumores neuroendocrinos, carcinoma de células escamosas) o registros clínicos incompletos, incluida la falta de datos de seguimiento. En consecuencia, se incluyeron 1094 pacientes en el análisis final. El estudio se adhirió a la Declaración de Helsinki y recibió la aprobación del Comité de Ética de PUMCH (ID: I-24PJ1728). La Junta de Revisión Institucional renunció al consentimiento informado debido al diseño retrospectivo.
Extracción de ADN y secuenciación
Los datos de secuenciación se alinearon con el genoma de referencia humano (hg19) utilizando Burrows-Wheeler Aligner (v0.7.10) [[26]]. La identificación y el análisis de variantes se realizaron con el Genome Analysis Toolkit (GATK v3.2) [[27]] y VarScan v2.4.3 [[28]]. Las mutaciones germinales, presentes en todas las células nucleadas, se distinguieron de las mutaciones somáticas, que son específicas de las células tumorales, mediante el análisis por pares de tejido tumoral y muestras de sangre periférica. El ADN se extrajo de tejidos tumorales fijados en formalina e incluidos en parafina (FFPE) utilizando el QIAamp DNA FFPE Tissue Kit (Qiagen) y de leucocitos de sangre periférica utilizando el QIAamp Circulating Nucleic Acid Kit (Qiagen). Para el perfilado de mutaciones somáticas, se utilizó el panel OncoScreen.520.v4.1 (Burning Rock Biotech) para analizar muestras de tumor y sangre emparejadas, lo que permitió la identificación de variantes específicas del tumor mediante la eliminación de las mutaciones germinales, y las variantes comunes (> 0,1% de frecuencia en repositorios públicos) se eliminaron como polimorfismos. El análisis de mutaciones germinales se realizó utilizando el panel Youjian.53 de predisposición hereditaria al cáncer (Tabla S1), que cubre 53 genes de predisposición al cáncer en el ADN de la sangre periférica.
Las mutaciones en los codones 12/13/61/146 de KRAS y en V600E de BRAF se confirmaron utilizando los ensayos amoyDx-ARMS (Amoy Diagnostics), un método basado en PCR en tiempo real con amplificación específica de alelos.
Análisis y clasificación de variantes
Las variantes germinales se clasificaron siguiendo las pautas ACMG/AMP en cinco clases: patógenas (P), probablemente patógenas (LP), variantes de significado incierto (VUS), probablemente benignas y benignas [[25], [29], [30]]. La interpretación de las variantes se realizó utilizando un proceso de múltiples pasos: primero se realizó una anotación automatizada utilizando InterVar y se cruzó con la base de datos ClinVar, seguida de una revisión manual independiente por parte de dos asesores genéticos (un bioinformático y un genetista clínico). Los criterios de evidencia, incluida la frecuencia de la población (gnomAD), las predicciones computacionales (REVEL, CADD), los estudios funcionales, los datos de segregación y el estado de novo, se evaluaron sistemáticamente para cada variante. Las clasificaciones discordantes se resolvieron mediante una revisión de consenso que involucró a un genetista molecular sénior. Las variantes que no se informaron previamente en las bases de datos ClinVar y dbSNP a partir del 1 de junio de 2024 se clasifican como variantes nuevas [[31], [32]].
Evaluación de la carga de mutaciones tumorales (TMB)
La TMB se calculó como el número de mutaciones no sinónimas por megabase de ADN codificante (1,003 Mb para el panel de 520 genes). El análisis incluyó variantes de nucleótido único (SNV) e inserciones/deleciones (indels) no sinónimas en regiones codificantes y ±2 pares de bases de secuencias adyacentes, excluyendo las mutaciones en puntos calientes, las variaciones del número de copias (CNV), las variaciones estructurales (SV) y los polimorfismos germinales. Las variantes se incluyeron si su fracción alélica excedía el 2% en el tejido o el 0,2% en las muestras de plasma, con umbrales máximos de fracción alélica del 5% y el 1%, respectivamente.
Comparación internacional de mutaciones germinales
Los siguientes estudios compararon las mutaciones germinales en diferentes poblaciones. El Dana-Farber Cancer Institute (DFCI) realizó pruebas de mutaciones germinales de 25 genes de susceptibilidad al cáncer en muestras de sangre periférica de pacientes que no habían sido preseleccionados para factores de alto riesgo [[4]]. Un estudio de cohorte japonés probó las regiones codificantes de 27 genes de susceptibilidad al cáncer en 12 503 pacientes consecutivos con CCR y 23 705 controles [[6]]. La cohorte de cáncer colorrectal de inicio temprano (EOCRC) del Vanderbilt University Medical Center, definida como CCR diagnosticado antes de los 50 años, incluyó a 220 individuos asiáticos que se sometieron a pruebas de mutaciones germinales para 14 genes o un panel de cáncer [[21]]. Los datos germinales de personas del este de Asia no afectadas por el cáncer se utilizaron como grupo de control para determinar si las mutaciones germinales podrían aumentar el riesgo de enfermedad [[33]].
Análisis de datos
Los análisis estadísticos se realizaron utilizando el software R (v4.2.0). Para las variables categóricas, las comparaciones se realizaron mediante la prueba exacta de Fisher o el análisis de chi-cuadrado, y las variables continuas se evaluaron utilizando la prueba t de Student o la prueba U de Mann-Whitney. El análisis de Kaplan-Meier con la prueba de rango logarítmico se utilizó para las comparaciones de supervivencia. Se realizó una regresión de riesgos proporcionales de Cox multivariante para identificar factores pronósticos independientes, ajustando por la edad al diagnóstico, el sexo, la ubicación del tumor, el estadio T, el estadio N, el estado metastásico al diagnóstico, el estado de MSI y el estado de la mutación germinal. Se verificó el supuesto de riesgos proporcionales utilizando los residuos de Schoenfeld. La supervivencia libre de progresión (SLP) se define como el tiempo desde el diagnóstico del tumor hasta la progresión del tumor o la muerte. La supervivencia libre de enfermedad (SLE) se define como el tiempo desde el inicio de la cirugía curativa hasta la recurrencia de la enfermedad, la metástasis o la muerte (por cualquier causa). Se calcularon las razones de probabilidad (OR) para el riesgo de CCR asociado con las variantes germinales utilizando la prueba exacta de Fisher, comparando las frecuencias de mutación en la cohorte de PUMCH con los controles del este de Asia de la base de datos gnomAD. No se aplicó la corrección de pruebas múltiples debido a la naturaleza exploratoria del análisis de riesgo, y los resultados deben interpretarse en consecuencia. La significación estadística se estableció en p < 0,05 (de dos colas).
Población de estudio
Se aplicaron los siguientes criterios de inclusión para la inscripción de pacientes en este estudio de cohorte retrospectivo: (1) adenocarcinoma colorrectal confirmado histopatológicamente y (2) pruebas genéticas germinales realizadas entre el 1 de enero de 2019 y el 1 de junio de 2024 en el Hospital de la Universidad Médica de Pekín (PUMCH) o en el Hospital Afiliado de la Universidad de Hebei. Se recopilaron datos clínicos de un total de 1537 pacientes, como se ilustra en el diagrama de flujo (Figura 1). Se excluyeron los pacientes con histologías no adenocarcinomatosas (por ejemplo, tumores neuroendocrinos, carcinoma de células escamosas) o registros clínicos incompletos, incluida la falta de datos de seguimiento. En consecuencia, se incluyeron 1094 pacientes en el análisis final. El estudio se adhirió a la Declaración de Helsinki y recibió la aprobación del Comité de Ética de PUMCH (ID: I-24PJ1728). La Junta de Revisión Institucional renunció al consentimiento informado debido al diseño retrospectivo.
Extracción de ADN y secuenciación
Los datos de secuenciación se alinearon con el genoma de referencia humano (hg19) utilizando Burrows-Wheeler Aligner (v0.7.10) [[26]]. La identificación y el análisis de variantes se realizaron con el Genome Analysis Toolkit (GATK v3.2) [[27]] y VarScan v2.4.3 [[28]]. Las mutaciones germinales, presentes en todas las células nucleadas, se distinguieron de las mutaciones somáticas, que son específicas de las células tumorales, mediante el análisis por pares de tejido tumoral y muestras de sangre periférica. El ADN se extrajo de tejidos tumorales fijados en formalina e incluidos en parafina (FFPE) utilizando el QIAamp DNA FFPE Tissue Kit (Qiagen) y de leucocitos de sangre periférica utilizando el QIAamp Circulating Nucleic Acid Kit (Qiagen). Para el perfilado de mutaciones somáticas, se utilizó el panel OncoScreen.520.v4.1 (Burning Rock Biotech) para analizar muestras de tumor y sangre emparejadas, lo que permitió la identificación de variantes específicas del tumor mediante la eliminación de las mutaciones germinales, y las variantes comunes (> 0,1% de frecuencia en repositorios públicos) se eliminaron como polimorfismos. El análisis de mutaciones germinales se realizó utilizando el panel Youjian.53 de predisposición hereditaria al cáncer (Tabla S1), que cubre 53 genes de predisposición al cáncer en el ADN de la sangre periférica.
Las mutaciones en los codones 12/13/61/146 de KRAS y en V600E de BRAF se confirmaron utilizando los ensayos amoyDx-ARMS (Amoy Diagnostics), un método basado en PCR en tiempo real con amplificación específica de alelos.
La carga mutacional tumoral (CMT) se calculó como el número de mutaciones no sinónimas por megabase de ADN codificante (1.003 Mb para el panel de 520 genes). El análisis incluyó variantes de un solo nucleótido (VSN) y deleciones/inserciones (indel) no sinónimas en las regiones codificantes y secuencias flanqueantes de ±2 pares de bases, excluyendo mutaciones en puntos calientes, variaciones en el número de copias (CNV), variaciones estructurales (SV) y polimorfismos de la línea germinal. Las variantes se incluyeron si su fracción alélica excedía el 2% en el tejido o el 0,2% en las muestras de plasma, con umbrales máximos de fracción alélica del 5% y el 1%, respectivamente.
Comparación internacional de mutaciones de la línea germinal
Los siguientes estudios compararon las mutaciones de la línea germinal en diferentes poblaciones. El Dana-Farber Cancer Institute (DFCI) realizó pruebas de la línea germinal de 25 genes de susceptibilidad al cáncer en muestras de sangre periférica de pacientes que no habían sido preseleccionados para factores de alto riesgo [[4]]. Un estudio de cohorte japonés analizó las regiones codificantes de 27 genes de susceptibilidad al cáncer en 12.503 pacientes consecutivos con CRC japonés y 23.705 controles [[6]]. La cohorte de cáncer colorrectal de inicio temprano (CCIE) del Vanderbilt University Medical Center (VUMC), definida como CRC diagnosticado antes de los 50 años, incluyó a 220 individuos asiáticos que se sometieron a pruebas de mutaciones de la línea germinal para 14 genes o un panel de cáncer generalizado [[21]]. Se utilizaron datos de la línea germinal de personas del este de Asia no afectadas por el cáncer como grupo de control para determinar si las mutaciones de la línea germinal podrían aumentar el riesgo de enfermedad [[33]].
Análisis de datos
Se realizaron análisis estadísticos utilizando el software R (v4.2.0). Para las variables categóricas, las comparaciones se realizaron mediante la prueba exacta de Fisher o el análisis de chi-cuadrado, y las variables continuas se evaluaron utilizando la prueba t de Student o la prueba U de Mann-Whitney. Se utilizó el análisis de Kaplan-Meier con la prueba de rango logarítmico para las comparaciones de supervivencia. Se realizó una regresión de riesgos proporcionales multivariante de Cox para identificar factores pronósticos independientes, ajustando por la edad al diagnóstico, el sexo, la ubicación del tumor, el estadio T, el estadio N, el estado metastásico al diagnóstico, el estado de MSI y el estado de la mutación de la línea germinal. Se verificó el supuesto de riesgos proporcionales utilizando los residuos de Schoenfeld. La supervivencia libre de progresión (SLP) se define como el tiempo desde el diagnóstico del tumor hasta la progresión del tumor o la muerte. La supervivencia libre de enfermedad (SLE) se define como el tiempo desde el inicio de la cirugía curativa hasta la recurrencia de la enfermedad, la metástasis o la muerte (por cualquier causa). Se calcularon las razones de probabilidad (OR) para el riesgo de CRC asociado con las variantes de la línea germinal utilizando la prueba exacta de Fisher, comparando las frecuencias de mutación en la cohorte PUMCH con los controles del este de Asia de la base de datos gnomAD. No se aplicó la corrección de pruebas múltiples, dado el carácter exploratorio del análisis de riesgo, y los resultados deben interpretarse en consecuencia. Se estableció la significación estadística en p < 0,05 (bilateral).
Resultados
Características de los pacientes
Este estudio incluyó a 903 pacientes con CRC en PUMCH y 191 pacientes con CRC en el Hospital Afiliado de la Universidad de Hebei entre el 1 de enero de 2019 y el 1 de junio de 2024. Un análisis exhaustivo de 1094 pacientes chinos con CRC reveló características demográficas y clínicas distintas (Tabla 1). La mediana de edad al diagnóstico fue de 61 años (rango 22-91). En particular, el CRC de inicio temprano representó el 19,2% de los casos totales [[34]]. La duración mediana del seguimiento después del diagnóstico fue de 24,3 meses. La cohorte demostró un predominio masculino (58,2%, n = 637), con tumores rectales como el sitio primario más común (42,1%, n = 461), seguido del colon derecho (28,7%, n = 314) y el colon izquierdo (28,1%, n = 307). Una pequeña fracción (1,1%, n = 12) presentó lesiones multicéntricas. Cabe destacar que el 10,6% de los pacientes tenían antecedentes personales de malignidades no relacionadas con el CRC, y el 27,9% informaron de familiares de primer grado (FDR) con antecedentes de malignidad, lo que subraya el posible componente genético en el desarrollo del CRC. La mayoría de los pacientes presentaban enfermedad avanzada, con estadios T3 (52,7%) y T4 (28,5%) predominantes y metástasis generalizadas en los ganglios linfáticos (64,1%). En el momento del diagnóstico inicial, el 42,7% de los pacientes ya habían desarrollado enfermedad metastásica. El perfilaje molecular identificó un MMR deficiente (dMMR) en el 12,4% de los casos, mientras que el 87,6% presentaba un MMR competente (pMMR). Entre los 1048 pacientes con datos disponibles sobre mutaciones de RAS y BRAF, el 52,6% presentaba mutaciones de RAS (predominantemente KRAS en el 49,1%), mientras que se detectaron mutaciones de BRAF en el 6,5% de los casos, lo que proporciona información esencial para la estratificación terapéutica.
Paisaje genético de las mutaciones de la línea germinal
La patogenicidad de las variantes se evaluó siguiendo las pautas ACMG/AMP de 2015 [[25], [29], [30]]. Se identificaron mutaciones P/LP de la línea germinal en 102 de 1094 pacientes (9,3%), que abarcaron 106 variantes distintas. En particular, se detectaron múltiples mutaciones P/LP de la línea germinal en cuatro pacientes. En nuestro análisis, la tasa de mutaciones P/LP de la línea germinal identificadas fue del 25,3% (25 de 99 pacientes) entre los individuos que se sometieron a pruebas con un panel de 53 genes. En contraste, cuando se utilizó un panel de 520 genes, la tasa de detección correspondiente fue del 7,7% (77 de 995 pacientes). Una comparación de las características clínicas basales entre las dos subcohortes reveló diferencias significativas (Tabla S2). Los pacientes que se sometieron a pruebas con el panel de 53 genes eran más jóvenes (edad mediana de 59 años frente a 61 años, p = 0,010), con una mayor proporción de CRC de inicio temprano (29,3% frente a 18,1%, p = 0,010), más tumores del lado derecho (43,4% frente a 27,2%, p = 0,002), una mayor tasa de estadio N0 (58,6% frente a 24,0%, p < 0,001), menos enfermedad metastásica al diagnóstico (13,1% frente a 45,6%, p < 0,001) y una prevalencia sustancialmente mayor de dMMR (46,5% frente a 9,5%, p < 0,001). No se observaron diferencias significativas en el sexo (p = 0,455) o los antecedentes familiares de cáncer (p = 0,559).
Los genes más frecuentemente mutados incluyeron MLH1 (1,7%, n = 19), MSH2 (1,2%, n = 14), MSH6 (0,7%, n = 8) y tanto PMS2 como ATM (0,5%, n = 5 cada uno). Las variantes P/LP identificadas abarcaron 32 genes diferentes y se agruparon en cinco vías moleculares distintas (ilustradas en la Figura 2A y detalladas en la Tabla S3). Estas vías abarcaron MMR (44,3%), reparación de recombinación homóloga (HRR, 27,4%), vía de la anemia de Fanconi (10,4%), reparación por excisión de bases (4,7%) y otros mecanismos (13,2%). Además, se identificaron 19 variantes no informadas previamente, que se documentan exhaustivamente en la Tabla S4.
Asociación entre las características clínicas y las mutaciones de la línea germinal
Se identificaron asociaciones significativas entre el estado de mutación P/LP de la línea germinal y varias características clínicas en nuestra cohorte. Los pacientes con CCIE exhibieron una tasa de mutación de la línea germinal marcadamente mayor en comparación con los pacientes de edad avanzada (p = 0,001). Los pacientes con enfermedad en estadio N0 presentaron frecuencias de mutación significativamente más altas que aquellos con metástasis en los ganglios linfáticos (p < 0,001), y los casos de CRC no metastásico mostraron más mutaciones que aquellos con enfermedad metastásica al diagnóstico (p < 0,001). En particular, el estado de dMMR estuvo fuertemente correlacionado con el estado de portador de mutaciones P/LP (p < 0,001).
Coherente con estudios previos, los antecedentes de malignidad distinta del CRC (p = 0,0057) y los antecedentes de malignidad en familiares de primer grado (FDR) (p < 0,001) se asociaron significativamente con tasas de mutación más altas. En contraste, no se encontraron asociaciones significativas entre el estado de mutación P/LP y otras características clínicas, como el sexo (p = 0,6142), la ubicación del tumor (p = 0,1652), el estadio T (p = 0,8287) o el estado de mutación de KRAS (p = 0,0778) (Figura 2B).
Un análisis más profundo reveló que las tasas de mutación más altas en pacientes con CRC de inicio temprano, tumores del lado derecho, menos metástasis en los ganglios linfáticos o antecedentes de otras malignidades se debieron principalmente a frecuencias de mutación significativamente mayores en los genes MMR (p < 0,001). De manera similar, las tasas de mutación elevadas en pacientes con antecedentes familiares de cáncer se atribuyeron a frecuencias de mutación significativamente mayores en los genes MMR y HRR (p < 0,001) (Tabla S5).
Análisis comparativo de los perfiles de mutación de la línea germinal en diferentes poblaciones étnicas
Un análisis sistemático comparativo de los perfiles de mutación de la línea germinal en diferentes poblaciones étnicas reveló patrones distintos de susceptibilidad hereditaria al CRC (Figura 2C). En nuestra cohorte china, los genes asociados con la reparación del ADN, incluidos MMR, HRR, la reparación por excisión de bases y la vía de la anemia de Fanconi, representaron el 86,8% de todas las variantes P/LP identificadas. La prevalencia general de las mutaciones P/LP de la línea germinal en los genes de reparación del ADN fue similar entre la cohorte china (8,0%) y la cohorte DFCI (8,3%) [[4]]. Sin embargo, los pacientes chinos exhibieron una frecuencia más alta de mutaciones en los genes MMR (4,2% frente a 3,1%). En contraste, la población china mostró frecuencias significativamente más bajas de mutaciones P/LP en MUTYH y APC (ambos 0,4% frente a 2,0%, p < 0,01). En comparación con una cohorte japonesa con una tasa de mutación general del 3,3%, la cohorte china demostró frecuencias de mutación más altas en múltiples genes de susceptibilidad, excepto en CHEK2 [[6]].
Dado el aumento de la incidencia mundial de CCIE, también comparamos nuestra cohorte china con la cohorte asiática de CCIE de VUMC [[21]]. La prevalencia de mutaciones P/LP de la línea germinal en la cohorte asiática de CCIE de VUMC fue del 9,5%, comparable al 9,3% observado en nuestra cohorte china. Sin embargo, la cohorte china exhibió frecuencias más bajas de mutaciones en los genes MMR (4,2% frente a 7,3%), en particular para el gen MLH1 (1,7% frente a 4,1%). En particular, las mutaciones monoalélicas de MUTYH, ausentes en la cohorte VUMC, estuvieron presentes en la cohorte china con una frecuencia del 0,4%.
Estimación del riesgo de CRC asociado con las variantes observadas
Dentro de la cohorte de CRC de PUMCH, se identificaron 13 genes con múltiples variantes de la línea germinal. La Figura 3 representa el paisaje de mutación de los cinco genes más frecuentemente alterados (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 y ATM), con predominio de mutaciones de desplazamiento de la fase y mutaciones sin sentido. El análisis comparativo con los datos de control del este de Asia de la base de datos de agregación de genomas (GnomAD) mostró un enriquecimiento significativo de las variantes patógenas en seis genes: MLH1 demostró la asociación más fuerte (OR = 176,3, intervalo de confianza del 95% [IC]: 23,6-1318,4, p < 0,001), seguido de MSH2 (OR = 64,7, IC del 95%: 14,7-284,9, p < 0,001), MSH6 (OR = 7,3, IC del 95%: 2,9-18,6, p < 0,001), PMS2 (OR = 5,7, IC del 95%: 1,9-17,5, p = 0,002), APC (OR = 6,1, IC del 95%: 1,7-22,0, p = 0,002) y FANCM (OR = 3,9, IC del 95%: 1,0-15,0, p = 0,040) (Figura 4) [[33]]. Con base en estas asociaciones significativas, establecimos MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, APC y FANCM como genes de predisposición hereditaria al CRC en la población china.
Patrones metastásicos y análisis de supervivencia
Entre los 1094 pacientes, 497 (45,42%) experimentaron progresión de la enfermedad durante el seguimiento. El análisis de supervivencia reveló que los pacientes con mutaciones P/LP de la línea germinal presentaban una SLP significativamente mejor en comparación con los no portadores (razón de riesgo [RR] = 0,52, p < 0,001) (Figura 5A). Los patrones metastásicos variaron según la ubicación del tumor primario: las metástasis hepáticas fueron las más comunes en todos los sitios (p = 0,238), mientras que los tumores rectales mostraron tasas significativamente más altas de afectación pulmonar en comparación con los tumores colorrectales (p = 0,014), probablemente debido a las diferencias en el drenaje venoso. Los tumores del lado derecho se asociaron con una mayor diseminación peritoneal (p = 0,042). Otros sitios metastásicos incluyeron ganglios linfáticos distantes, hueso, órganos ginecológicos, cerebro y sitios de anastomosis (Figura 5B).
Un análisis comparativo de los pacientes con LS y CRC esporádico con inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H) mostró resultados favorables en ambos grupos después de la resección quirúrgica. Aunque los pacientes con LS mostraron una tendencia hacia una mejor supervivencia, esta diferencia no fue estadísticamente significativa (Figura 5C). Además, los pacientes con mutaciones en los genes de la vía MMR demostraron tasas de SLE significativamente más altas en comparación con aquellos con mutaciones en la vía HRR u otras vías (p < 0,001) (Figura 5D).
Análisis pronóstico y correlatos moleculares
El análisis univariante de regresión de Cox identificó varios factores pronósticos significativos. El CRC de inicio temprano y los antecedentes familiares positivos de malignidad en familiares de primer grado mostraron efectos protectores. Al mismo tiempo, los estadios avanzados T y N, y la enfermedad metastásica inicial, se asociaron con peores resultados. Las características moleculares, incluyendo TMB-H, MSI-H, dMMR y mutaciones germinales P/LP (HR = 0,551, IC del 95%: 0,400-0,760, p < 0,001) demostraron efectos protectores. En el análisis multivariante, el estadio N surgió como el único factor pronóstico independiente (HR = 1,647, IC del 95%: 1,293-2,098, p < 0,001) (Figura S1A, Tabla S6). Se utilizó un gráfico de factores de riesgo para representar visualmente los niveles de riesgo correspondientes a diferentes características clínicas (Figura S1B).
Integración del fenotipo molecular
Se observó una alta tasa de concordancia (88,9%, 40/45) entre MSI-H/pérdida de proteína MMR y mutaciones germinales MMR. Cinco pacientes con mutaciones germinales MMR P/LP no mostraron un fenotipo de deficiencia MMR somática, incluyendo dos con MSH6, dos con MLH1 y uno con MSH2. Entre los casos de dMMR (n = 112), los patrones de pérdida de proteínas fueron: MLH1 (61,6%), MSH2 (72,3%), MSH6 (24,1%) y PMS2 (28,6%) (Figura S1C).
Características de los pacientes
Este estudio incluyó a 903 pacientes con CRC del PUMCH y a 191 pacientes con CRC del Hospital Afiliado de la Universidad de Hebei entre el 1 de enero de 2019 y el 1 de junio de 2024. Un análisis exhaustivo de 1094 pacientes chinos con CRC reveló características demográficas y clínicas distintas (Tabla 1). La edad media al diagnóstico fue de 61 años (rango 22-91). En particular, el CRC de inicio temprano representó el 19,2% del total de los casos [[34]]. La duración media del seguimiento después del diagnóstico fue de 24,3 meses. La cohorte demostró un predominio masculino (58,2%, n = 637), con tumores rectales como el sitio primario más común (42,1%, n = 461), seguido del colon derecho (28,7%, n = 314) y el colon izquierdo (28,1%, n = 307). Una pequeña fracción (1,1%, n = 12) presentó lesiones multicéntricas. Cabe destacar que el 10,6% de los pacientes tenían antecedentes personales de malignidades no relacionadas con el CRC, y el 27,9% informaron de familiares de primer grado con antecedentes de malignidad, lo que subraya el posible componente genético en el desarrollo del CRC. La mayoría de los pacientes presentaban enfermedad avanzada, con estadios T3 (52,7%) y T4 (28,5%) predominantes y metástasis generalizadas en los ganglios linfáticos (64,1%). En el momento del diagnóstico inicial, el 42,7% de los pacientes ya habían desarrollado enfermedad metastásica. El perfilado molecular identificó dMMR en el 12,4% de los casos, mientras que el 87,6% presentaba pMMR. Entre los 1048 pacientes con datos disponibles sobre mutaciones RAS y BRAF, el 52,6% presentaba mutaciones RAS (predominantemente KRAS en el 49,1%), mientras que se detectaron mutaciones BRAF en el 6,5% de los casos, lo que proporciona información esencial para la estratificación terapéutica.
Paisaje genético de las mutaciones germinales
La patogenicidad de las variantes se evaluó siguiendo las directrices ACMG/AMP de 2015 [[25], [29], [30]]. Se identificaron mutaciones germinales P/LP en 102 de 1094 pacientes (9,3%), abarcando 106 variantes distintas. En particular, se detectaron múltiples mutaciones germinales P/LP en cuatro pacientes. En nuestro análisis, la tasa de mutaciones germinales P/LP identificadas fue del 25,3% (25 de 99 pacientes) entre los individuos que se sometieron a pruebas con un panel de 53 genes. En contraste, cuando se utilizó un panel de 520 genes, la tasa de detección correspondiente fue del 7,7% (77 de 995 pacientes). Una comparación de las características clínicas basales entre los dos subgrupos reveló diferencias significativas (Tabla S2). Los pacientes que se sometieron a pruebas con el panel de 53 genes eran más jóvenes (edad media de 59 frente a 61 años, p = 0,010), con una mayor proporción de CRC de inicio temprano (29,3% frente a 18,1%, p = 0,010), más tumores del lado derecho (43,4% frente a 27,2%, p = 0,002), una mayor tasa de estadio N0 (58,6% frente a 24,0%, p < 0,001), menos enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico (13,1% frente a 45,6%, p < 0,001) y una prevalencia sustancialmente mayor de dMMR (46,5% frente a 9,5%, p < 0,001). No se observaron diferencias significativas en el sexo (p = 0,455) o los antecedentes familiares de cáncer (p = 0,559).
Los genes más frecuentemente mutados incluyeron MLH1 (1,7%, n = 19), MSH2 (1,2%, n = 14), MSH6 (0,7%, n = 8) y tanto PMS2 como ATM (0,5%, n = 5 cada uno). Las variantes P/LP identificadas abarcaron 32 genes diferentes y se agruparon en cinco vías moleculares distintas (ilustradas en la Figura 2A y detalladas en la Tabla S3). Estas vías abarcaron MMR (44,3%), reparación por recombinación homóloga (HRR, 27,4%), vía de la anemia de Fanconi (10,4%), reparación por escisión de bases (4,7%) y otros mecanismos (13,2%). Además, se identificaron 19 variantes previamente no reportadas, que se documentan exhaustivamente en la Tabla S4.
Asociación entre las características clínicas y las mutaciones germinales
Se identificaron asociaciones significativas entre el estado de mutación germinal P/LP y varias características clínicas en nuestra cohorte. Los pacientes con CRC de inicio temprano mostraron una tasa de mutación germinal marcadamente mayor en comparación con los pacientes de edad avanzada (p = 0,001). Los pacientes con enfermedad en estadio N0 presentaban frecuencias de mutación significativamente más altas que aquellos con metástasis en los ganglios linfáticos (p < 0,001), y los casos de CRC no metastásico mostraron más mutaciones que aquellos con enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico (p < 0,001). En particular, el estado de dMMR se correlacionó fuertemente con el estado de portador de mutaciones P/LP (p < 0,001).
Coherente con estudios previos, los antecedentes de malignidad distinta del CRC (p = 0,0057) y los antecedentes de malignidad en familiares de primer grado (p < 0,001) se asociaron significativamente con tasas de mutación más altas. En contraste, no se encontraron asociaciones significativas entre el estado de mutación P/LP y otras características clínicas, como el sexo (p = 0,6142), la ubicación del tumor (p = 0,1652), el estadio T (p = 0,8287) o el estado de mutación KRAS (p = 0,0778) (Figura 2B).
Un análisis más profundo reveló que las tasas de mutación más altas en pacientes con CRC de inicio temprano, tumores del lado derecho, menos metástasis en los ganglios linfáticos o antecedentes de otras malignidades se debieron principalmente a frecuencias de mutación significativamente mayores en los genes MMR (p < 0,001). De manera similar, las tasas de mutación elevadas en pacientes con antecedentes familiares de cáncer se atribuyeron a frecuencias de mutación significativamente mayores tanto en los genes MMR como en los genes HRR (p < 0,001) (Tabla S5).
Análisis comparativo de los perfiles de mutación germinal entre diferentes poblaciones étnicas
Un análisis comparativo sistemático de los perfiles de mutación germinal entre diferentes poblaciones étnicas reveló patrones distintos de susceptibilidad hereditaria al CRC (Figura 2C). En nuestra cohorte china, los genes asociados con la reparación del ADN, incluyendo MMR, HRR, reparación por escisión de bases y la vía de la anemia de Fanconi, representaron el 86,8% de todas las variantes P/LP identificadas. La prevalencia general de mutaciones germinales P/LP en los genes de reparación del ADN fue similar entre la cohorte china (8,0%) y la cohorte DFCI (8,3%) [[4]]. Sin embargo, los pacientes chinos mostraron una frecuencia más alta de mutaciones en los genes MMR (4,2% frente a 3,1%). En contraste, la población china mostró frecuencias significativamente más bajas de mutaciones germinales P/LP en MUTYH y APC (ambos 0,4% frente a 2,0%, p < 0,01). En comparación con una cohorte japonesa con una tasa de mutación general del 3,3%, la cohorte china demostró frecuencias de mutación más altas en múltiples genes de susceptibilidad, excepto en CHEK2 [[6]].
Dado el aumento de la incidencia mundial de CRC de inicio temprano, también comparamos nuestra cohorte china con la cohorte asiática de CRC de inicio temprano de VUMC [[21]]. La prevalencia de mutaciones germinales P/LP en la cohorte asiática de CRC de inicio temprano de VUMC fue del 9,5%, comparable al 9,3% observado en nuestra cohorte china. Sin embargo, la cohorte china exhibió frecuencias más bajas de mutaciones en los genes MMR (4,2% frente a 7,3%), particularmente para el gen MLH1 (1,7% frente a 4,1%). En particular, las mutaciones monoalélicas de MUTYH, ausentes en la cohorte VUMC, estuvieron presentes en la cohorte china con una frecuencia del 0,4%.
Estimación del riesgo de CRC asociado con las variantes observadas
Dentro de la cohorte de CRC de PUMCH, se identificaron 13 genes con múltiples variantes germinales. La Figura 3 representa el paisaje de mutaciones de los cinco genes más frecuentemente alterados (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 y ATM), con predominio de mutaciones de cambio de marco y mutaciones sin sentido. La comparación con los datos de la base de datos de agregación de genomas (GnomAD) de East Asia mostró un enriquecimiento significativo de las variantes patógenas en seis genes: MLH1 demostró la asociación más fuerte (OR = 176,3, IC del 95%: 23,6-1318,4, p < 0,001), seguido de MSH2 (OR = 64,7, IC del 95%: 14,7-284,9, p < 0,001), MSH6 (OR = 7,3, IC del 95%: 2,9-18,6, p < 0,001), PMS2 (OR = 5,7, IC del 95%: 1,9-17,5, p = 0,002), APC (OR = 6,1, IC del 95%: 1,7-22,0, p = 0,002) y FANCM (OR = 3,9, IC del 95%: 1,0-15,0, p = 0,040) (Figura 4) [[33]]. Basándonos en estas asociaciones significativas, establecimos MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, APC y FANCM como genes de predisposición hereditaria al CRC en la población china.
Patrones metastásicos y análisis de supervivencia
Entre los 1094 pacientes, 497 (45,42%) experimentaron progresión de la enfermedad durante el seguimiento. El análisis de supervivencia reveló que los pacientes con mutaciones germinales P/LP presentaban una supervivencia libre de progresión (SLP) significativamente mejor en comparación con los no portadores (razón de riesgos [HR] = 0,52, p < 0,001) (Figura 5A). Los patrones metastásicos variaron según la ubicación del tumor primario: las metástasis hepáticas fueron las más comunes en todos los sitios (p = 0,238), mientras que los tumores rectales mostraron tasas significativamente más altas de afectación pulmonar en comparación con los tumores colorrectales (p = 0,014), probablemente debido a las diferencias en el drenaje venoso. Los tumores del lado derecho se asociaron con una mayor diseminación peritoneal (p = 0,042). Otros sitios metastásicos incluyeron ganglios linfáticos distantes, hueso, órganos ginecológicos, cerebro y sitios de anastomosis (Figura 5B).
Un análisis comparativo de los pacientes con LS y CRC esporádico con inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H) mostró resultados favorables en ambos grupos después de la resección quirúrgica. Aunque los pacientes con LS mostraron una tendencia hacia una mejor supervivencia, esta diferencia no fue estadísticamente significativa (Figura 5C). Además, los pacientes con mutaciones germinales en los genes de la vía MMR demostraron tasas de supervivencia libre de enfermedad (SLD) a 5 años significativamente más altas en comparación con aquellos con mutaciones en la vía HRR u otras vías (p < 0,001) (Figura 5D).
Análisis pronóstico y correlatos moleculares
El análisis univariante de regresión de Cox identificó varios factores pronósticos significativos. El CRC de inicio temprano y los antecedentes familiares positivos de malignidad en familiares de primer grado mostraron efectos protectores. Al mismo tiempo, los estadios avanzados T y N, y la enfermedad metastásica inicial, se asociaron con peores resultados. Las características moleculares, incluyendo TMB-H, MSI-H, dMMR y mutaciones germinales P/LP (HR = 0,551, IC del 95%: 0,400-0,760, p < 0,001) demostraron efectos protectores. En el análisis multivariante, el estadio N surgió como el único factor pronóstico independiente (HR = 1,647, IC del 95%: 1,293-2,098, p < 0,001) (Figura S1A, Tabla S6). Se utilizó un gráfico de factores de riesgo para representar visualmente los niveles de riesgo correspondientes a diferentes características clínicas (Figura S1B).
Integración del fenotipo molecular
Se observó una alta tasa de concordancia (88,9%, 40/45) entre MSI-H/pérdida de proteína MMR y mutaciones germinales MMR. Cinco pacientes con mutaciones germinales MMR P/LP no mostraron un fenotipo de deficiencia MMR somática, incluyendo dos con MSH6, dos con MLH1 y uno con MSH2. Entre los casos de dMMR (n = 112), los patrones de pérdida de proteínas fueron: MLH1 (61,6%), MSH2 (72,3%), MSH6 (24,1%) y PMS2 (28,6%) (Figura S1C).
Discusión
Este estudio caracteriza los patrones de mutación germinal, las correlaciones clínicas y los subtipos moleculares en una gran cohorte de pacientes chinos con CRC inscritos consecutivamente (n = 1094). Nuestros hallazgos proporcionan nuevos conocimientos sobre la predisposición hereditaria al CRC en las poblaciones chinas y destacan diferencias críticas en comparación con las cohortes occidentales, con implicaciones para las pruebas genéticas y el manejo clínico.
Identificamos mutaciones germinales P/LP en el 9,3 % de los pacientes, lo que pone de manifiesto el importante papel de los factores hereditarios en el desarrollo del CCRC en esta población. Esta tasa coincide con estudios previos sobre CCRC de inicio temprano, en los que la prevalencia de mutaciones P/LP osciló entre el 9,5 % y el 18 % en diferentes etnias, y se observaron las tasas más bajas en los asiáticos [[5], [19], [21], [24], [25]]. Sin embargo, el CCRC representó solo el 19,2 % de nuestra cohorte, lo que ofrece una representación más amplia de la población general. Cabe destacar que nuestro estudio utilizó un panel ampliado de 53 genes, superando los paneles de 14 o 27 genes que se emplean habitualmente en investigaciones anteriores. Este enfoque identificó mutaciones tanto en genes de predisposición al CCRC bien establecidos como en genes menos comunes, en particular en las vías de reparación del ADN (HRR) y en la anemia de Fanconi, lo que contribuyó a una comprensión más completa de la susceptibilidad al CCRC. Debe tenerse en cuenta que la tasa de detección de mutaciones P/LP difería sustancialmente entre el panel hereditario de cáncer de 53 genes (25,3 %, 25/99) y el panel de 520 genes (7,7 %, 77/995). Esta discrepancia probablemente se deba a las diferencias en el diseño de los paneles y en el contexto clínico. El panel de 53 genes se diseñó específicamente para la predisposición hereditaria al cáncer y se aplicó a pacientes con una mayor sospecha clínica de síndromes hereditarios, mientras que el panel de 520 genes se diseñó principalmente para el perfilado de mutaciones somáticas con un filtrado germinal concurrente. En la Tabla S2 se ofrece una comparación de las características clínicas basales entre las dos subcohortes. Si bien no se puede excluir por completo el sesgo de selección, los resultados generales siguen siendo informativos para caracterizar el panorama de las mutaciones germinales en pacientes chinos con CCRC.
De las 106 variantes germinales identificadas, el 63,2 % (67/106) correspondían a genes recomendados para el cribado por la Red Integral Nacional del Cáncer (NCCN), mientras que el 36,8 % correspondían a genes no incluidos en las guías. Estos genes no recomendados por la NCCN se concentraban principalmente en la vía de reparación del ADN (HRR) (19/106) y en la vía de la anemia de Fanconi (11/106). Este hallazgo subraya la importancia de ampliar los paneles de pruebas genéticas para incluir genes de susceptibilidad menos comunes, especialmente en poblaciones con perfiles genéticos distintos.
Nuestro análisis reveló patrones de mutaciones germinales únicos en pacientes chinos con CCRC en comparación con las poblaciones occidentales. Si bien MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 y ATM fueron los genes más frecuentemente mutados, lo que coincide con los genes de predisposición al CCRC conocidos, los pacientes chinos mostraron frecuencias significativamente menores de mutaciones MUTYH y APC (ambos 0,4 % frente a 2,0 %, p < 0,01). Por el contrario, las mutaciones en los genes MMR fueron más comunes en nuestra cohorte (4,2 % frente a 3,1 %), y el síndrome de Lynch (LS) representó el 43,4 % de los portadores, y afectó predominantemente a tumores del lado derecho (70,0 %). Estos hallazgos coinciden con estudios previos y resaltan aún más el distinto panorama genético del CCRC en las poblaciones asiáticas. La frecuencia relativamente alta de mutaciones en los genes MMR (4,2 %) y dMMR (12,4 %) en nuestra cohorte justifica una mayor discusión. Una revisión reciente de Fujiyoshi y colaboradores [[36]] informó que la prevalencia de LS en las cohortes asiáticas de CCRC no seleccionadas suele rondar el 2 % o menos. La mayor prevalencia observada en nuestro estudio refleja, al menos en parte, un sesgo de derivación inherente al entorno del estudio: el Hospital de la Universidad Médica de Pekín es un centro de referencia terciario de gran volumen que puede atraer a un número desproporcionado de casos con sospecha de herencia en comparación con las cohortes basadas en la comunidad. Aunque nuestra cohorte consistió en pacientes consecutivos, el entorno de atención terciaria puede haber enriquecido a los pacientes con presentaciones de la enfermedad más complejas o familiares. Los factores genéticos específicos de la población también pueden contribuir, y se necesitan más estudios basados en la comunidad para establecer la verdadera prevalencia de LS en la población general china con CCRC.
Estudios familiares previos han confirmado que la mutación por cambio de sentido FANCM c.5791C>T (rs144567652) está significativamente asociada con un mayor riesgo de CCRC [[38]]. Hasta donde sabemos, este es el primer estudio que valida FANCM como un posible gen de susceptibilidad al CCRC en pacientes chinos, y las mutaciones germinales P/LP muestran una asociación significativa con un mayor riesgo de CCRC (OR = 3,9, p = 0,040) en comparación con los datos de la población del este asiático de GnomAD [[39]]. Además, identificamos tasas elevadas de mutaciones germinales en BRCA2 y PALB2. Si bien las mutaciones BRCA1 y PALB2 están bien documentadas por aumentar el riesgo de cáncer de mama y ovario, su papel en el CCRC no está claro. Un estudio a gran escala que involucró a 14 252 individuos no encontró un aumento significativo en el riesgo de CCRC entre los portadores de mutaciones BRCA [[40]]. De manera similar, las mutaciones PALB2, aunque se asocian con cánceres gástricos y pancreáticos en síndromes de cáncer familiares, no se han relacionado con un mayor riesgo de CCRC [[41], [42]]. En consonancia con estos hallazgos, nuestro estudio no observó un mayor riesgo de CCRC en los portadores de mutaciones BRCA2 o PALB2. También identificamos 19 nuevas variantes P/LP, incluidas mutaciones raras en SDHA, SDHC y SMARCA4, lo que amplía aún más el espectro de mutaciones en las poblaciones asiáticas. Estos hallazgos subrayan la importancia de los estudios genéticos específicos de la población para comprender mejor el riesgo de cáncer hereditario.
La alta concordancia (88,9 %) entre la inestabilidad de microsatélites (MSI-H)/la pérdida de proteínas MMR y las mutaciones germinales en los genes MMR tiene implicaciones terapéuticas directas, en particular con la aprobación de pembrolizumab para el CCRC MSI-H/dMMR en China [[43], [44], [45]]. Sin embargo, la detección de cinco portadores de mutaciones MMR sin un fenotipo dMMR subraya las limitaciones de depender únicamente de la inmunohistoquímica o las pruebas de MSI [[46]]. Estos casos resaltan la necesidad de pruebas genéticas integrales para identificar con precisión a los pacientes que puedan beneficiarse de la inmunoterapia [[46]].
Los pacientes con mutaciones germinales P/LP demostraron una mejora significativa en la supervivencia libre de progresión (SLP) (HR = 0,52, p < 0,001), lo que coincide con estudios previos que relacionan las mutaciones MMR con resultados favorables [[47]]. Sin embargo, debido al período de seguimiento relativamente corto y a las altas tasas de supervivencia, nuestro estudio no pudo observar diferencias significativas en la supervivencia entre el CCRC esporádico MSI-H y los casos de LS, y los resultados a largo plazo deben dilucidarse en estudios futuros con un seguimiento prolongado. Además, los pacientes con mutaciones germinales en los genes MMR tuvieron mejores pronósticos en comparación con aquellos con mutaciones en los genes HRR, lo que sugiere la necesidad de más investigaciones sobre diagnósticos y terapias dirigidas a HRR.
Nuestros hallazgos cuestionan las guías actuales de pruebas genéticas, que se centran principalmente en los antecedentes familiares o el CCRC de inicio temprano. La NCCN recomienda la evaluación genética para las personas diagnosticadas con CCRC antes de los 50 años, aquellas con múltiples cánceres primarios o aquellas con antecedentes familiares significativos [[46]]. Sin embargo, en nuestra cohorte, el 50,0 % de los portadores de mutaciones no tenían antecedentes familiares, y el 29,4 % fueron diagnosticados después de los 65 años. Estas observaciones sugieren que los criterios existentes pueden pasar por alto una proporción sustancial de portadores de mutaciones y respaldan estrategias de pruebas genéticas más amplias, como se ha propuesto en estudios recientes [[46], [48]]. Ampliar la elegibilidad para las pruebas para incluir a pacientes de mayor edad y a aquellos sin antecedentes familiares puede mejorar la identificación del CCRC hereditario y facilitar las intervenciones oportunas para los familiares en riesgo.
Se deben considerar varias limitaciones. En primer lugar, el diseño retrospectivo puede limitar la generalizabilidad de nuestros hallazgos a poblaciones más amplias. En segundo lugar, la ausencia de datos de secuenciación de tumores emparejados restringe nuestra investigación de los mecanismos de tumorigénesis y las correlaciones genotipo-fenotipo. En tercer lugar, la mediana de seguimiento de 24,3 meses limita nuestra capacidad para extraer conclusiones definitivas sobre la supervivencia a largo plazo, en particular para la comparación entre LS y CCRC esporádico MSI-H. Por último, se necesitan estudios funcionales y validación prospectiva para confirmar las asociaciones observadas.
Conclusión
Nuestro estudio revela patrones de mutaciones genéticas y características clínicas distintos en pacientes chinos con CCRC, lo que subraya la necesidad de estrategias de pruebas genéticas específicas de la población. Estos hallazgos proporcionan una base para desarrollar programas de cribado dirigidos y enfoques de medicina de precisión adaptados a las poblaciones asiáticas. Estas estrategias para la prevención, la detección temprana y el tratamiento personalizado tienen el potencial de mejorar los resultados de los pacientes y avanzar en el manejo del CCRC en este grupo.
Contribuciones de los autores
Jiaxin Zhang: curación de datos, visualización. Liting Lu: conceptualización, curación de datos, análisis formal, investigación, visualización, redacción del borrador original. Yixin Ding: curación de datos. Yi Ba: supervisión, administración del proyecto, obtención de financiación, revisión y edición de la redacción. Hengxue Lin: recursos, investigación. Xinyu Peng: curación de datos, análisis formal, investigación, redacción del borrador original. Xicheng Wang: conceptualización, supervisión, análisis formal, redacción y edición, obtención de financiación. Junliang Lu: recursos, investigación. Huanwen Wu: supervisión, metodología, revisión y edición de la redacción.
Financiación
Este trabajo contó con el apoyo del Fondo de Innovación de la Academia China de Ciencias Médicas para las Ciencias Médicas (2023-12M-3-012) y la Financiación Clínica de Alto Nivel del Hospital Nacional (2024-PUMCH-E-013).
Declaración ética
Este estudio se llevó a cabo de acuerdo con la Declaración de Helsinki y fue aprobado por el Comité de Ética del Hospital de la Universidad Médica de Pekín (número de aprobación: I-24PJ1728).
Consentimiento
Dado el carácter retrospectivo del estudio, se renunció al requisito del consentimiento informado por escrito por el Comité de Ética.
Conflictos de intereses
Los autores declaran no tener conflictos de intereses.
¡Aún no hay comentarios. Sé el primero en comentar!