Redes regulatorias multidimensionales de la resistencia a los fármacos en el cáncer colorrectal: desde los mecanismos moleculares hasta nuevas estrategias terapéuticas.

El cáncer colorrectal (CCR) sigue siendo una de las principales causas de mortalidad relacionada con el cáncer, y la amplia aparición de resistencia a los fármacos constituye un obstáculo importante que limita la eficacia terapéutica y afecta negativamente a los resultados a largo plazo de los pacientes. Las estrategias terapéuticas actuales, guiadas por el sistema de estadificación Tumor-Nodo-Metástasis (TNM), integran la quimioterapia, la terapia dirigida y la inmunoterapia; sin embargo, la resistencia limita con frecuencia su eficacia a largo plazo. Esta revisión adopta un enfoque orientado a la etapa y basado en la farmacología para integrar sistemáticamente los mecanismos de resistencia y las contraestrategias correspondientes en el manejo del CCR. Analizamos la resistencia en las principales modalidades terapéuticas, incluidos los quimioterapéuticos (5-fluorouracilo, oxaliplatino, irinotecano), los agentes dirigidos (inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)) y los inhibidores de los puntos de control inmunitario, con información mecanicista directamente relacionada con intervenciones factibles y guiadas por el mecanismo, que incluyen nuevos agentes dirigidos, estrategias de combinación racionales, sistemas de administración basados en la nanomedicina y enfoques inmunoterapéuticos emergentes.

Además, destacamos los mecanismos convergentes que trascienden las terapias individuales, en particular la plasticidad de las células madre cancerosas y la reprogramación epigenética, que en conjunto impulsan la resistencia a múltiples fármacos (MDR). Por último, en conjunto con las tecnologías emergentes de detección de resistencia, como el ADN tumoral circulante (ctDNA), esta revisión explora las futuras direcciones para el seguimiento de la resistencia y la adaptación de los tratamientos de precisión, con el objetivo de proporcionar una referencia sistemática para superar la resistencia terapéutica en el CCR.