Reutilización in silico de fármacos aprobados para uso clínico como posibles inhibidores de BRAF: un cribado virtual basado en farmacóforos e investigación experimental.

La mutación BRAFV600E es un importante impulsor oncogénico en múltiples tipos de cáncer. Si bien existen inhibidores de BRAF aprobados por la FDA, su eficacia a menudo se ve limitada por la resistencia a los fármacos y los efectos adversos, lo que hace necesario el descubrimiento de nuevos agentes terapéuticos. El objetivo de este estudio fue realizar una búsqueda computacional de fármacos aprobados clínicamente para su posible reutilización como inhibidores de BRAF. Se generó un modelo de farmacóforo basado en ligandos utilizando cinco inhibidores de BRAF conocidos y se validó para identificar una hipótesis robusta de tres características (un aceptor de enlaces de hidrógeno y dos anillos aromáticos).

Este modelo se utilizó para examinar la base de datos E-Drug3D de fármacos aprobados por la FDA, lo que arrojó 666 resultados iniciales. Posteriormente, el cribado virtual basado en la estructura, el acoplamiento molecular y las simulaciones de dinámica molecular contra BRAF de tipo salvaje y BRAFV600E identificaron varios candidatos prometedores. Ticagrelor surgió como uno de los mejores resultados, demostrando un modo de unión estable y un perfil de dinámica molecular favorable comparable al del inhibidor de referencia, regorafenib. La validación experimental en líneas celulares de cáncer colorrectal con diferentes estados de BRAF reveló que ticagrelor, junto con otros fármacos identificados como pioglitazona y nilotinib, exhibió efectos antiproliferativos y proapoptóticos significativos.

Estos hallazgos sugieren que ticagrelor es un candidato prometedor para su reutilización en la inhibición de BRAF y proporcionan una base para superar los desafíos actuales en la terapia dirigida contra el cáncer.