Enfoque indiferenciado según el tipo de tumor en tumores sólidos: un metaanálisis conforme a las directrices PRISMA sobre la eficacia, la seguridad y los factores determinantes de la resistencia en diferentes histologías.

La oncología de precisión se basa cada vez más en la selección independiente del tipo de tumor, alineando las terapias con biomarcadores accionables independientemente de la histología. Existe evidencia sólida que respalda este enfoque en casos de inestabilidad de microsatélites alta/deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento (MSI-H/dMMR), alta carga mutacional tumoral (TMB), fusiones del receptor de tirosina neurotrófica (NTRK), variantes BRAF V600 y expresión positiva/baja del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2). En el cáncer colorrectal metastásico (mCRC) MSI-H/dMMR, el bloqueo de primera línea del punto de control 1 de muerte celular programada (PD-1) mejora la supervivencia libre de progresión (SLP) en comparación con la quimioterapia y proporciona un control duradero; la inhibición dual de los puntos de control prolonga aún más la supervivencia bajo modelos de riesgos no proporcionales [^[1],^[2]]. El estado TMB-alto enriquece prospectivamente los beneficios de la inmunoterapia en diversas histologías, aunque el rendimiento predictivo varía según la plataforma y el umbral [^[3]]. Las fusiones NTRK1/2/3 definen una clase rara de tumores con altas tasas de respuesta; los datos de comparación indirecta sugieren diferencias en la respuesta completa y la durabilidad entre los inhibidores de TRK de primera generación [^[4]]. Los conjugados anticuerpo-fármaco (ADC) dirigidos a HER2 amplían los beneficios del HER2 positivo al HER2 bajo en el cáncer de mama y superan a los regímenes activos de segunda línea en el cáncer gástrico y de la unión gastroesofágica (GEJ) HER2 positivo [^[5],^[6],^[7]]. En el cáncer colorrectal metastásico (mCRC) BRAF V600E, los regímenes que combinan el bloqueo del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) con o sin quimioterapia han mejorado la SLP y la supervivencia global (SG) en múltiples líneas de terapia [^[8],^[9]]. En esta revisión, se utiliza el término "independiente del tipo de tumor" para denotar estrategias de tratamiento definidas por biomarcadores en las que la elegibilidad y la justificación clínica no están inherentemente restringidas a una única histología (por ejemplo, MSI-H/dMMR, TMB-alto, fusiones NTRK en contextos regulatorios/clínicos). Estas se distinguen de las estrategias guiadas por biomarcadores que siguen estando sustancialmente ancladas en su base de evidencia y uso en un tipo de tumor específico (por ejemplo, ADC dirigidos a HER2 en el cáncer de mama y gástrico/GEJ; regímenes BRAF V600E evaluados principalmente en el cáncer colorrectal).

La implementación clínica sigue siendo difícil debido a la variabilidad en la detección de biomarcadores, la solidez de los comparadores y la evaluación de los puntos finales. Las pruebas de MSI/dMMR incluyen la inmunohistoquímica (IHC), la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y la secuenciación de nueva generación (NGS), cada una de las cuales afecta la clasificación y la elegibilidad para los ensayos clínicos; la prevalencia de MSI-H en el cáncer gástrico/GEJ varía según la línea de tratamiento y la región [^[10]]. En el cáncer de endometrio, las características genómicas coexistentes, como los defectos en la corrección de pruebas de la polimerasa, influyen en la respuesta inmune [^[11]]. Las directrices y aprobaciones regulatorias para las pruebas de MSI-H/dMMR y la terapia de primera línea con PD-1 también dan forma a las prácticas clínicas [^[12]]. La positividad de HER2 debe confirmarse nuevamente después del tratamiento con trastuzumab en el cáncer gástrico/GEJ; los ADC muestran un riesgo significativo de enfermedad pulmonar intersticial (EPI), lo que requiere un seguimiento [^[6]]. Este metaanálisis, que cumple con los criterios PRISMA, combina datos sobre la eficacia, la seguridad y los mecanismos de resistencia en diferentes tipos de tumores para guiar la selección de pacientes basada en los resultados de los ensayos, el uso en líneas de tratamiento tempranas donde se observa el máximo beneficio y la selección de estrategias de seguimiento específicas. El objetivo de este estudio fue sintetizar sistemáticamente la evidencia comparativa sobre la eficacia y la seguridad de las terapias emparejadas con biomarcadores en los diferentes tipos de tumores sólidos elegibles y resumir los determinantes de resistencia notificados utilizando métodos que cumplen con los criterios PRISMA.

Métodos

Esta revisión se adhirió a los Elementos esenciales para la presentación de revisiones sistemáticas y metaanálisis (PRISMA) 2020 y a las directrices PRISMA-S. Se incluye una lista de verificación PRISMA completa y un diagrama de flujo PRISMA en los Materiales suplementarios y en la Figura 1. Dado que este metaanálisis combinó datos publicados y desidentificados en forma agregada, no fue necesaria la aprobación del comité de ética institucional ni el consentimiento informado.

Protocolo y registro

El estudio siguió las directrices PRISMA 2020 y se registró prospectivamente en PROSPERO (CRD420251235402). El protocolo predefinió la pregunta clínica; los criterios PICOS (población, intervención, comparador, resultados y diseño del estudio); el manejo de eventos raros; los ajustes para estudios de múltiples brazos o grupos; las herramientas de evaluación del riesgo de sesgo a nivel de los resultados (RoB 2 para ensayos aleatorizados; ROBINS-I para estudios no aleatorizados); el análisis de subgrupos o la metarregresión; los métodos de diagnóstico para los efectos de los estudios pequeños; y el uso de RMST en situaciones de riesgos no proporcionales.

Criterios de elegibilidad

Se incluyeron adolescentes (12-17 años) y adultos (≥18 años) con tumores sólidos avanzados o metastásicos confirmados como positivos para biomarcadores mediante ensayos validados: dMMR mediante IHC; MSI-H mediante PCR o NGS; TMB-alto, definido principalmente como ≥10 mutaciones por megabase en NGS de tejidos analíticamente validados; fusiones in-frame NTRK1/2/3 con dominios de quinasa intactos, preferiblemente confirmadas mediante NGS basado en ARN con validación ortogonal para eventos detectados en ADN; variantes BRAF V600 (E/K/D/R) identificadas mediante PCR o NGS; HER2 positivo (IHC 3+ o ISH amplificado) y HER2 bajo (IHC 1+ o IHC 2+/ISH negativo) en los análisis de ADC. Sin embargo, ningún estudio comparativo incluyó datos específicos de pacientes pediátricos en las síntesis cuantitativas, por lo que las estimaciones agrupadas reflejan poblaciones adultas. Las intervenciones elegibles incluyeron terapias emparejadas con biomarcadores: inhibidores de PD-1 (pembrolizumab, nivolumab, dostarlimab); inhibidores de TRK (larotrectinib, entrectinib; agentes de nueva generación para la resistencia adquirida); regímenes dirigidos a BRAF (encorafenib + cetuximab con o sin mFOLFOX6; dabrafenib + trametinib); ADC dirigidos a HER2, en particular T-DXd. Los comparadores aceptables incluyeron la quimioterapia o inmunoterapia estándar sin selección de biomarcadores, agentes dirigidos no emparejados, ramucirumab-paclitaxel o irinotecán en enfermedades gástricas o de la unión gastroesofágica (GEJ), la elección del médico o controles externos contemporáneos adecuadamente ajustados. El punto final primario fue la tasa de respuesta objetiva (TRO) confirmada según RECIST v1.1 o criterios inmunomodulados (iRECIST) en un plazo de 24 semanas; los puntos finales secundarios incluyeron la SLP, la SG, la duración de la respuesta (DR), los eventos adversos (EA) de grado ≥3 según los Criterios de terminología común para los eventos adversos, la interrupción debido a toxicidad, la EPI/neumonitis, los eventos relacionados con el sistema inmunitario y los mecanismos de resistencia molecular. Los diseños de estudio elegibles comprendieron ensayos aleatorizados y estudios observacionales comparativos sólidos con estimaciones ajustadas; los informes de un solo brazo y no comparativos se limitaron a la síntesis cualitativa. Los criterios de exclusión abarcaron las neoplasias hematológicas, las enfermedades benignas o resecables en estadio temprano, los informes no humanos/preclínicos, los estudios puramente diagnósticos o de imagen sin comparadores terapéuticos, las poblaciones negativas o indeterminadas para biomarcadores y los estudios que carecían de resultados clínicos comparativos extraíbles o un ajuste suficiente.

Fuentes de información y estrategia de búsqueda

Se realizó una búsqueda en PubMed/MEDLINE, Cochrane CENTRAL, Web of Science Core Collection, Scopus y OpenAlex; los ensayos registrados se obtuvieron de ClinicalTrials.gov, EU Clinical Trials Register y WHO ICTRP; la literatura gris incluyó los congresos de ASCO/ESMO/AACR, medRxiv/bioRxiv, ProQuest, Google Scholar y CrossRef (los 1000 primeros resultados, ordenados por relevancia), Semantic Scholar y LENS.org. La estrategia revisada por el Grupo de revisión por pares de estrategias de búsqueda electrónica (PRESS) (10 de junio de 2025) refinó los términos HER2-bajo/ERBB2, las palabras clave de los inhibidores de TRK de nueva generación y amplió los sinónimos de TMB. Las estrategias completas, las marcas de tiempo y los detalles de la eliminación de duplicados se archivan en los Materiales suplementarios; los resultados por fuente se resumen en la Tabla S1 del Material suplementario. La fecha de la última búsqueda fue el 21 de octubre de 2025.

Selección de estudios

El Dr. Balaha y el Dr. Ahmed examinaron de forma independiente los títulos, los resúmenes y los textos completos según los criterios predefinidos, resolviendo las discrepancias mediante consenso o la adjudicación por parte de un tercero cuando fue necesario. El examen se realizó utilizando Rayyan (v. 1.0; Rayyan Systems Inc.) para el examen dual cegado y la reconciliación de discrepancias, y EndNote (v. 21; Clarivate Analytics) para la gestión de citas y la eliminación de duplicados. Las discrepancias en cualquier etapa se resolvieron mediante debate; los conflictos no resueltos fueron resueltos por un revisor sénior. Las poblaciones superpuestas se distinguieron utilizando los identificadores de los ensayos, los períodos de inscripción, la geografía y el entorno; los ensayos de múltiples brazos o grupos se analizaron de acuerdo con las directrices de Cochrane, con ajustes de correlación intragrupo informados (Tabla S2 del Material suplementario y Figura 1). Los juicios sobre el riesgo de sesgo y sus justificaciones concisas por estudio y por dominio se proporcionan en la Tabla S3 del Material suplementario. Para los ensayos con múltiples informes o actualizaciones, se creó un mapa de enlace de informes preestablecido (Tabla S4 del Material suplementario) y se aplicaron reglas de selección específicas de los puntos finales para evitar el recuento doble de poblaciones superpuestas.

Extracción de datos y armonización de los resultados

El Dr. Aldosari y el Dr. Ahmed extrajeron de forma independiente los datos del estudio y los resultados utilizando una plantilla y un diccionario de datos con control de versiones, con calibración en un conjunto piloto y adjudicación de las discrepancias mediante debate; los conflictos no resueltos fueron resueltos por un revisor sénior. Los campos extraídos incluyeron los identificadores del estudio; el entorno; el diseño; la población analítica; el seguimiento; la financiación/conflictos; las características de los participantes; las intervenciones/comparadores; los puntos finales con definiciones y adjudicación (se priorizó la revisión central independiente y cegada [BICR]); las medidas de efecto (cocientes de riesgos/razones de riesgos/razones de posibilidades ajustadas/no ajustadas), los recuentos de eventos, el tiempo de persona y las covariables del modelo. Cuando no estaban disponibles los cocientes de riesgos, se reconstruyeron el log(HR) y los errores estándar a partir de las curvas de Kaplan-Meier utilizando métodos validados y se marcaron para el análisis de sensibilidad [^[13]]. El número de estimaciones reconstruidas y las comprobaciones de validación, incluida la evaluación de errores de digitalización y las comprobaciones de coherencia con los puntos de referencia informados, se presentan en la Tabla S5 del Material suplementario. Las estimaciones reconstruidas también se evaluaron mediante análisis de sensibilidad. La TRO requirió respuestas confirmadas según RECIST v1.1/iRECIST; la SLP/SG priorizó los cocientes de riesgos adjudicados centralmente. Las diferencias de RMST a los 24 y 36 meses se sintetizaron cuando se evidenciaron riesgos no proporcionales. Cuando hubo varios informes para el mismo ensayo, como informes provisionales, finales, de subgrupos o regulatorios, todos se extrajeron en una tabla de enlace con una jerarquía predefinida para la selección de los puntos finales: (i) el seguimiento más reciente para el punto final de interés; (ii) BICR sobre la evaluación del investigador cuando estuvo disponible; (iii) intención de tratar sobre subconjuntos a menos que se especificara explícitamente que se trataba de un subconjunto. Solo se incluyó un informe por ensayo por punto final en cada metaanálisis. Los resúmenes regulatorios se utilizaron para la triangulación y la verificación, no como fuentes de datos primarias a menos que el punto final no estuviera disponible en los informes revisados por pares. Para los puntos finales específicos del SNC, como la TRO intracraneal y la SLP del SNC, los denominadores siguieron las definiciones de la población evaluable del SNC del estudio de origen, incluidos los criterios del protocolo para la enfermedad intracraneal medible; se mantuvieron los principios de intención de tratar dentro de estos grupos evaluables del SNC preespecificados.

Riesgo de sesgo

El riesgo de sesgo a nivel de resultado se evaluó utilizando la herramienta Cochrane Risk of Bias 2 (RoB 2. v. 2; Cochrane, 2019) para ensayos aleatorizados y la herramienta Risk of Bias in Non-randomized Studies of Interventions (ROBINS-I v. 1; Cochrane, 2016) para estudios no aleatorizados. Dos revisores independientes evaluaron el riesgo de sesgo para cada estudio y resultado incluidos, trabajando de forma independiente después de un ejercicio de calibración; los desacuerdos se resolvieron mediante consenso y, cuando no se resolvieron, se resolvieron mediante un tercer revisor sénior. Para los estudios no aleatorizados, las evaluaciones aplicaron los principios de emulación de ensayos objetivo (incluyendo la alineación del tiempo cero, controles contemporáneos, conjuntos de factores de confusión preespecificados y diagnósticos de equilibrio de covariables). Las principales amenazas para la validez incluyen la confusión residual, el sesgo de selección y los sesgos relacionados con el tiempo (por ejemplo, el sesgo de tiempo inmortal), dependiendo de la alineación del tiempo cero y la definición de la exposición; estos se incorporaron a los juicios de ROBINS-I y se utilizaron para calibrar la interpretación como hipótesis generadora cuando la mitigación fue incompleta. Para los estudios de IPTW/PSM con controles externos, se proporcionan diagnósticos de equilibrio de covariables (diferencias medias estandarizadas antes y después del ajuste/emparejamiento) para respaldar la evaluación de la confusión residual (Tabla suplementaria S6).

Análisis estadístico

Todos los análisis se adhirieron a los estándares de informes estadísticos de la investigación oncológica. Los análisis se realizaron en R (versión 4.5.2) (R Foundation for Statistical Computing, Viena, Austria) utilizando metafor, meta, robumeta, clubSandwich, survival, IPD from KM, glmmTMB/lme4 y dmetar; Jamovi (versión 2.3.28.0; módulo MAJOR) se utilizó para la validación cruzada (proyecto Jamovi; https://www.jamovi.org). Los puntos finales dicotómicos (ORR, eventos adversos de grado ≥3, discontinuaciones, ILD/neumonitis) se combinaron como razones de riesgos (RR) con intervalos de confianza del 95 %, convirtiendo las razones de posibilidades (OR) en razones de riesgos (RR) según sea necesario. Cuando fue necesaria la conversión de razones de posibilidades (OR) a razones de riesgos (RR), la RR se calculó utilizando RR = OR/[(1 − P0) + (P0 × OR)], donde P0 representa el riesgo del grupo comparador para el resultado; se tuvo precaución cuando las tasas de eventos fueron altas. Las síntesis cuantitativas se estratificaron por contextos de biomarcadores, terapias y tumores clínicamente coherentes (y dosis/régimen cuando corresponda), y se evitó la agrupación en indicaciones distintas (por ejemplo, cáncer de mama HER2-bajo 5,4 mg/kg frente a cáncer gástrico/GEJ HER2+ 6,4–6,5 mg/kg). Cuando existieron suficientes estudios, las estimaciones agrupadas se estratificaron por diseño del estudio (aleatorizado frente a no aleatorizado/indirecto); se evitó la mezcla de diseños para la inferencia confirmatoria. La evidencia observacional e indirecta se utilizó principalmente para la contextualización y la generación de hipótesis. Los resultados de tiempo hasta el evento (PFS, OS, DoR) se analizaron utilizando razones de riesgos (HR) con intervalos de confianza del 95 %; las diferencias de RMST se meta-analizaron para complementar las HR cuando los riesgos no eran proporcionales. Cuando se sospechó o documentó la existencia de riesgos no proporcionales, incluido el retraso en la separación y los efectos de cruce, se priorizaron las diferencias de RMST en horizontes de tiempo preespecificados como un estimador complementario de las HR, con la justificación por punto final establecida explícitamente en los Resultados. Los modelos de efectos aleatorios (varianza inversa; máxima verosimilitud restringida) estimaron τ2; las comprobaciones de sensibilidad incluyeron los modelos de Paule-Mandel y de efectos fijos; los ajustes de Hartung-Knapp se preespecificaron para un número pequeño de estudios o una heterogeneidad significativa. Se informan los efectos agrupados con intervalos de confianza del 95 %, los valores p exactos, la Q de Cochran, I2 y τ2; para k ≥ 3, se proporcionan intervalos de predicción del 95 % (PI). Los datos escasos o con cero eventos se gestionaron utilizando correcciones de continuidad (ensayos con un solo cero) y modelos lineales mixtos generalizados logístico-normales o modelos beta-binomiales (ensayos con doble cero), con análisis de sensibilidad; cuando fue factible, se priorizaron las estimaciones del GLMM logístico-normal sin correcciones de continuidad, y las estimaciones con corrección de continuidad se utilizaron en los análisis de sensibilidad. Los subgrupos/meta-regresión preespecificados evaluaron la dosis/intensidad, la línea de terapia, el tipo de comparador, el diseño del estudio, la modalidad del ensayo, la expresión de ligando de muerte programada uno, el estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este, la edad, la geografía, la carga de la enfermedad y la persistencia de HER2; las splines cúbicas restringidas exploraron la no linealidad (por ejemplo, la dosis de ADC; TMB basado en tejidos). Los análisis de subgrupos e interacción se consideraron exploratorios a menos que se indicara lo contrario. Para reducir el riesgo de falsos descubrimientos en múltiples interacciones, los valores p se interpretaron con precaución y el FDR se ajustó utilizando el procedimiento de Benjamini-Hochberg, según se documenta en los Materiales suplementarios. Los efectos de los estudios pequeños (k ≥ 10) se evaluaron utilizando gráficos de embudo mejorados con contornos y las pruebas de Egger/Harbord/Peters; se utilizaron los métodos de recorte y relleno y los modelos de selección con fines exploratorios. Para las pruebas de los efectos de los estudios pequeños, se utilizó la regresión de Egger en los logaritmos de las razones de riesgos (log RR) para los resultados dicotómicos y en los logaritmos de las razones de riesgos (log HR) para los resultados de tiempo hasta el evento, utilizando el paquete metafor (regtest) en R. Las pruebas de Harbord y Peters sirvieron como comprobaciones de sensibilidad para los resultados binarios cuando fue apropiado. Las pruebas formales basadas en embudos se preespecificaron solo para k ≥ 10; para k < 10, se consideró que la inferencia basada en embudos no era fiable y no se consideró confirmatoria. La certeza se calificó utilizando la herramienta Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE); los efectos relativos se tradujeron en diferencias de riesgos absolutos y números necesarios para tratar o dañar en puntos de tiempo clínicamente relevantes. Los riesgos basales para las diferencias de riesgos absolutos y NNT/NNH se derivaron de los brazos de control de los ensayos aleatorizados de referencia o de los comparadores representativos preespecificados, y se presentan como traducciones aproximadas; la incertidumbre en torno a NNT se interpretó cualitativamente dada la heterogeneidad y la variabilidad del riesgo basal.

Protocolo y registro

El estudio siguió las directrices PRISMA 2020 y se registró de forma prospectiva en PROSPERO (CRD420251235402). El protocolo predefinió la pregunta clínica; los criterios PICOS (población, intervención, comparador, resultados y diseño del estudio); el manejo de eventos raros; los ajustes para estudios de múltiples brazos o de grupos; las herramientas de riesgo de sesgo a nivel de resultado (RoB 2 para ensayos aleatorizados; ROBINS-I para estudios no aleatorizados); el análisis de subgrupos o la meta-regresión; los diagnósticos para los efectos de los estudios pequeños; y el uso de RMST en situaciones de riesgos no proporcionales.

Criterios de elegibilidad

Incluimos adolescentes (12–17 años) y adultos (≥18 años) con tumores sólidos avanzados o metastásicos confirmados como positivos para biomarcadores mediante ensayos validados: dMMR mediante inmunohistoquímica (IHC); MSI-H mediante PCR o NGS; TMB-alto, definido principalmente como ≥10 mutaciones por megabase en NGS de tejidos analíticamente validados; fusiones in-frame NTRK1/2/3 con dominios de quinasa intactos, preferiblemente confirmadas mediante NGS basado en ARN con validación ortogonal para eventos detectados en ADN; variantes BRAF V600 (E/K/D/R) identificadas mediante PCR o NGS; HER2-positivo (IHC 3+ o ISH-amplificado) y HER2-bajo (IHC 1+ o IHC 2+/ISH-negativo) en los análisis de ADC. Sin embargo, ningún estudio comparativo incluyó datos pediátricos específicos en las síntesis cuantitativas, por lo que las estimaciones agrupadas reflejan poblaciones adultas. Las intervenciones elegibles incluyeron terapias coincidentes con biomarcadores: inhibidores de PD-1 (pembrolizumab, nivolumab, dostarlimab); inhibidores de TRK (larotrectinib, entrectinib; agentes de nueva generación para la resistencia adquirida); regímenes dirigidos a BRAF (encorafenib + cetuximab con o sin mFOLFOX6; dabrafenib + trametinib); ADC dirigidos a HER2, notablemente T-DXd. Los comparadores aceptables incluyeron la quimioterapia o inmunoterapia estándar sin selección de biomarcadores, agentes dirigidos no coincidentes, ramucirumab-paclitaxel o irinotecán en enfermedades gástricas o de la unión gastroesofágica (GEJ), la elección del médico o controles externos contemporáneos debidamente ajustados. El punto final primario fue la tasa de respuesta objetiva confirmada (ORR) según RECIST v1.1 o criterios inmuno-modificados (iRECIST) en 24 semanas; los puntos finales secundarios incluyeron PFS, OS, duración de la respuesta (DoR), eventos adversos de grado ≥3 según los Criterios de Terminología Común para los Eventos Adversos (CTCAE), discontinuación debido a toxicidad, ILD/neumonitis, eventos relacionados con el sistema inmunitario y mecanismos de resistencia molecular. Los diseños de estudio elegibles comprendieron ensayos aleatorizados y estudios observacionales comparativos sólidos con estimaciones ajustadas; los informes de un solo brazo y no comparativos se limitaron a la síntesis cualitativa. Los criterios de exclusión abarcaron las neoplasias hematológicas, la enfermedad benigna o en etapa temprana que puede ser resecada, los informes no humanos/preclínicos, los estudios puramente diagnósticos o de imagen sin comparadores terapéuticos, las poblaciones negativas o indeterminadas para biomarcadores y los estudios que carecían de resultados clínicos comparativos extraíbles o un ajuste suficiente.

Fuentes de información y estrategia de búsqueda

Realizamos búsquedas en PubMed/MEDLINE, Cochrane CENTRAL, Web of Science Core Collection, Scopus y OpenAlex; los ensayos registrados se obtuvieron de ClinicalTrials.gov, EU Clinical Trials Register y WHO ICTRP; la literatura gris incluyó los congresos de ASCO/ESMO/AACR, medRxiv/bioRxiv, ProQuest, Google Scholar y CrossRef (los primeros 1000 registros, ordenados por relevancia), Semantic Scholar y LENS.org. La estrategia revisada de Peer Review of Electronic Search Strategies (PRESS) (10 de junio de 2025) refinó los términos de HER2-bajo/ERBB2, las palabras clave de los inhibidores de TRK de nueva generación y amplió los sinónimos de TMB. Las estrategias completas, las marcas de tiempo y los detalles de la eliminación de duplicados se archivan en los Materiales suplementarios; los resultados por fuente se resumen en la Tabla suplementaria S1. La fecha de búsqueda final fue el 21 de octubre de 2025.

Selección de estudios

La Dra. Balaha y la Dra. Ahmed examinaron de forma independiente los títulos, los resúmenes y los textos completos en función de los criterios predefinidos, resolviendo los desacuerdos mediante consenso o la adjudicación de un tercero cuando fue necesario. El examen se realizó utilizando Rayyan (v. 1.0; Rayyan Systems Inc.) para el examen dual ciego y la reconciliación de discrepancias, y EndNote (v. 21; Clarivate Analytics) para la gestión de citas y la eliminación de duplicados. Los desacuerdos en cualquier etapa se resolvieron mediante debate; los conflictos no resueltos fueron resueltos por un revisor sénior. Las poblaciones superpuestas se distinguieron utilizando los identificadores de los ensayos, los períodos de inscripción, la geografía y el entorno; los ensayos de múltiples brazos o de grupos se analizaron de acuerdo con las directrices de Cochrane, y se informaron los ajustes de correlación intragrupo (Tabla suplementaria S2 y Figura 1). Los juicios de riesgo de sesgo y sus justificaciones concisas por estudio y por dominio se proporcionan en la Tabla suplementaria S3. Para los ensayos con múltiples informes o actualizaciones, se creó un mapa de enlace de informes preestablecido (Tabla suplementaria S4) y se aplicaron reglas de selección específicas del punto final para evitar el doble conteo de poblaciones superpuestas.

Extracción de datos y armonización de resultados

El Dr. Aldosari y el Dr. Ahmed extrajeron de forma independiente los datos del estudio y los resultados utilizando una plantilla y un diccionario de datos con control de versiones, con una calibración en un conjunto piloto y la resolución de discrepancias mediante discusión; los conflictos no resueltos se resolvieron mediante una revisión por un revisor sénior. Los campos extraídos incluyeron los identificadores del estudio; el entorno; el diseño; la población analítica; el seguimiento; la financiación/conflictos; las características de los participantes; las intervenciones/comparadores; los puntos finales con definiciones y adjudicación (se priorizó la revisión central independiente ciega [BICR]); las medidas de efecto (razones de riesgo [RR], razones de posibilidades [OR] ajustadas/no ajustadas); el recuento de eventos; el tiempo de persona; la censura y las covariables del modelo. Cuando las razones de riesgo (HR) no estaban disponibles, se reconstruyeron log(HR) y los errores estándar a partir de las curvas de Kaplan-Meier utilizando métodos validados y se marcaron para el análisis de sensibilidad [^[13]]. El número de estimaciones reconstruidas y las comprobaciones de validación, incluida la evaluación de errores de digitalización y las comprobaciones de coherencia con respecto a los puntos de referencia informados, se presentan en la Tabla S5 del material suplementario. Las estimaciones reconstruidas también se evaluaron mediante análisis de sensibilidad. Para la tasa de respuesta objetiva (ORR), se requirieron respuestas confirmadas según RECIST v1.1/iRECIST; para la supervivencia libre de progresión (PFS) y la supervivencia global (OS), se priorizaron las razones de riesgo (HR) adjudicadas centralmente. Las diferencias en el tiempo de supervivencia hasta el evento (RMST) a los 24 y 36 meses se sintetizaron cuando se observaron riesgos no proporcionales. Cuando se dispuso de múltiples publicaciones para el mismo ensayo, como informes interinos, finales, de subgrupos o resúmenes regulatorios, todas se incluyeron en una tabla de enlace con una jerarquía predefinida para la selección de puntos finales: (i) el seguimiento más reciente para el punto final de interés; (ii) BICR sobre la evaluación del investigador cuando estuviera disponible; (iii) intención de tratar sobre subconjuntos, a menos que se basara explícitamente en subconjuntos. Solo se incluyó un informe por ensayo por punto final en cada metaanálisis. Los resúmenes regulatorios se utilizaron para la triangulación y la verificación, no como fuentes de datos primarias, a menos que el punto final no estuviera disponible en los informes revisados por pares. Para los puntos finales específicos del SNC, como la ORR intracraneal y la PFS del SNC, los denominadores siguieron las definiciones de la población evaluable del SNC del estudio de origen, incluido el protocolo que definía la enfermedad intracraneal medible; se mantuvieron los principios de intención de tratar dentro de estas cohortes evaluables del SNC preespecificadas.

Riesgo de sesgo

El riesgo de sesgo a nivel de resultado se evaluó utilizando la herramienta Cochrane Risk of Bias 2 (RoB 2. v. 2; Cochrane, 2019) para los ensayos aleatorizados y la herramienta Risk of Bias in Non-randomized Studies of Interventions (ROBINS-I v. 1; Cochrane, 2016) para los estudios no aleatorizados. Dos revisores independientes evaluaron el riesgo de sesgo para cada estudio y resultado incluidos, trabajando de forma independiente después de un ejercicio de calibración; los desacuerdos se resolvieron mediante consenso y, cuando no se resolvieron, se resolvieron mediante un tercer revisor sénior. Para los estudios no aleatorizados, las evaluaciones aplicaron los principios de la emulación del ensayo objetivo (incluida la alineación del tiempo cero, los controles contemporáneos, los conjuntos de factores de confusión preespecificados y los diagnósticos de equilibrio de covariables). Las principales amenazas para la validez incluyen la confusión residual, el sesgo de selección y los sesgos relacionados con el tiempo (por ejemplo, el sesgo del tiempo inmortal), según la alineación del tiempo cero y la definición de la exposición; estos se incorporaron a los juicios de ROBINS-I y se utilizaron para calibrar la interpretación como hipótesis generadora cuando la mitigación fue incompleta. Para los estudios de control externo IPTW/PSM, se proporcionan diagnósticos de equilibrio de covariables (diferencias de medias estandarizadas antes y después del ponderado/emparejamiento) para respaldar la evaluación de la confusión residual (Tabla S6 del material suplementario).

Análisis estadístico

Todos los análisis se adhirieron a los estándares de informes estadísticos de la investigación oncológica. Los análisis se realizaron en R (versión 4.5.2) (R Foundation for Statistical Computing, Viena, Austria) utilizando metafor, meta, robumeta, clubSandwich, survival, IPD from KM, glmmTMB/lme4 y dmetar; Jamovi (versión 2.3.28.0; módulo MAJOR) se utilizó para la validación cruzada (proyecto Jamovi; https://www.jamovi.org). Los puntos finales dicotómicos (ORR, eventos adversos de grado ≥3, interrupciones, ILD/neumonitis) se combinaron como razones de riesgo (RR) con intervalos de confianza (IC) del 95%, convirtiendo las razones de posibilidades (OR) en razones de riesgo (RR) según fuera necesario. Cuando fue necesaria la conversión de razones de posibilidades (OR) a razones de riesgo (RR), la RR se calculó utilizando RR = OR/[(1 − P0) + (P0 × OR)], donde P0 representa el riesgo del grupo comparador para el resultado; se tuvo precaución cuando las tasas de eventos eran altas. Las síntesis cuantitativas se estratificaron por contextos biomarcador-terapia-tumor clínicamente coherentes (y dosis/régimen cuando fuera aplicable), y se evitó la agrupación en indicaciones distintas (por ejemplo, cáncer de mama HER2-bajo 5,4 mg/kg frente a cáncer gástrico/GEJ HER2+ 6,4–6,5 mg/kg). Cuando existieron suficientes estudios, las estimaciones agrupadas se estratificaron por diseño del estudio (aleatorizado frente a no aleatorizado/indirecto); se evitó la mezcla de diseños para la inferencia confirmatoria. La evidencia observacional e indirecta se utilizó principalmente para la contextualización y la generación de hipótesis. Los resultados de tiempo hasta el evento (PFS, OS, DoR) se analizaron utilizando razones de riesgo (HR) con intervalos de confianza (IC) del 95%; las diferencias de RMST se analizaron mediante metaanálisis para complementar las razones de riesgo (HR) cuando los riesgos no eran proporcionales. Cuando se sospechó o documentó que los riesgos no eran proporcionales, incluidas la separación retrasada y los efectos de cruce, las diferencias de RMST en los horizontes de tiempo preespecificados se priorizaron como un estimador complementario de las razones de riesgo (HR), con la justificación por punto final que se indicó explícitamente en los Resultados. Los modelos de efectos aleatorios (varianza inversa; máxima verosimilitud restringida) estimaron τ2; las comprobaciones de sensibilidad incluyeron los modelos de Paule-Mandel y de efectos fijos; los ajustes de Hartung-Knapp se preespecificaron para un número pequeño de estudios o una heterogeneidad significativa. Se informan los efectos agrupados con intervalos de confianza (IC) del 95%, valores p exactos, Q de Cochran, I2 y τ2; para k ≥ 3, se proporcionan intervalos de predicción (PI) del 95%. Los datos escasos o con cero eventos se gestionaron utilizando correcciones de continuidad (ensayos con un solo cero) y modelos lineales mixtos generalizados log-normales o modelos beta-binomiales (ensayos con doble cero), con análisis de sensibilidad; cuando fue factible, se priorizaron las estimaciones de GLMM log-normal sin correcciones de continuidad, y las estimaciones con corrección de continuidad se utilizaron en los análisis de sensibilidad. Los subgrupos/meta-regresión preespecificados evaluaron la dosis/intensidad, la línea de terapia, el tipo de comparador, el diseño del estudio, la modalidad del ensayo, la expresión de ligando de muerte programada 1, el estado de rendimiento del Grupo Cooperativo Oncológico Oriental, la edad, la geografía, la carga de la enfermedad y la persistencia de HER2; los splines cúbicos restringidos exploraron la no linealidad (por ejemplo, la dosis de ADC; TMB basado en tejidos). Los análisis de subgrupos e interacción se consideraron exploratorios a menos que se indicara lo contrario. Para reducir el riesgo de falsos descubrimientos en múltiples interacciones, los valores p se interpretaron con precaución y el FDR se ajustó utilizando el procedimiento de Benjamini-Hochberg, según se documenta en el material suplementario. Los efectos de los estudios pequeños (k ≥ 10) se evaluaron utilizando gráficos de embudo mejorados con contornos y las pruebas de Egger/Harbord/Peters; se utilizaron los modelos de recorte y relleno y los modelos de selección con fines exploratorios. Para las pruebas de los efectos de los estudios pequeños, se utilizó la regresión de Egger en las razones de riesgo logarítmicas (log RR) para los resultados dicotómicos y en las razones de riesgo logarítmicas (log HR) para los resultados de tiempo hasta el evento, utilizando el paquete metafor (regtest) en R. Las pruebas de Harbord y Peters sirvieron como comprobaciones de sensibilidad para los resultados binarios cuando fue apropiado. Las pruebas formales basadas en embudos se preespecificaron solo para k ≥ 10; para k < 10, se consideró que la inferencia basada en embudos no era fiable y no se consideró confirmatoria. La certeza se calificó utilizando la herramienta Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE); los efectos relativos se tradujeron en diferencias de riesgo absolutas y números necesarios para tratar o dañar en puntos de tiempo clínicamente relevantes. Los riesgos de referencia para las diferencias de riesgo absolutas y NNT/NNH se derivaron de los brazos de control de los ensayos aleatorizados de referencia o de los comparadores representativos preespecificados, y se presentan como traducciones aproximadas; la incertidumbre en torno a NNT se interpretó cualitativamente dada la heterogeneidad y la variabilidad del riesgo de referencia.

Resultados

Selección de estudios

En todas las fuentes, se identificaron 117.225 registros; se eliminaron 35.249 duplicados, quedando 81.976 registros únicos que se examinaron. Evaluamos 1507 informes de texto completo; 38 estudios cumplieron los criterios de inclusión para la síntesis cuantitativa y/o la evaluación cualitativa de la resistencia (Fig. 1 y Tabla S2 del material suplementario).

Características del estudio

Los 38 estudios incluyeron aproximadamente 20 ensayos aleatorizados de fase 2-3 y 18 análisis comparativos observacionales, de control externo o indirectos realizados entre 2012 y 2025 en América del Norte, Europa, Asia, Australia, Israel y Turquía. Las intervenciones incluyeron terapias tisulares y agnósticas de biomarcadores: ADC dirigidos a HER2 (principalmente T-DXd) en enfermedades HER2-positivas/bajas [^[5],^[6],^[7],^[14]]; inhibidores de PD-1 (pembrolizumab, nivolumab, dostarlimab) en tumores MSI-H/dMMR y con alta carga mutacional (TMB) [^[1],^[2],^[3],^[12]]; PD-1 más quimioterapia en cáncer de endometrio [^[15],^[16]]; regímenes dirigidos a BRAF V600 (encorafenib + cetuximab ± mFOLFOX6; irinotecán/cetuximab ± vemurafenib; dabrafenib/trametinib) en enfermedad BRAF V600 [^[8],^[9],^[16]]; e inhibidores de TRK (larotrectinib, entrectinib) para fusiones NTRK [^[4]]. También se incorporaron actualizaciones de supervivencia a largo plazo cuando estuvieron disponibles [^[17],^[18],^[19]], y se incorporaron actualizaciones regionales de seguridad/eficacia cuando estuvieron disponibles [^[20],^[21],^[22],^[23]]. Los comparadores incluyeron quimioterapia o inmunoterapia estándar, ramucirumab-paclitaxel o irinotecán (gástrico/GEJ), elección del médico, los mejores cuidados de apoyo y controles externos contemporáneos ajustados adecuadamente [^[23],^[24],^[25],^[26],^[27]]. Se priorizó la BICR para los puntos finales de eficacia. (Tabla 1, Tabla 2 y Tabla S7). Para facilitar la interpretación, los resultados se presentan e interpretan en dos estratos: (A) indicaciones/estrategias de biomarcadores agnósticos del tumor y (B) estrategias guiadas por biomarcadores ancladas a tipos de tumores específicos, y evitamos implicar una generalización entre tumores cuando la base de evidencia es específica de la histología.

Tasa de respuesta objetiva (confirmada en 24 semanas)

T-DXd aumentó significativamente la ORR en comparación con la quimioterapia activa en la enfermedad gástrica/GEJ HER2-positiva en DESTINY-Gastric01 y DESTINY-Gastric04 (RR agrupada 2,28; IC del 95%: 1,60–3,24; k = 2; I2 76%) [^[6],^[7]]. Utilizando una ORR de control de 290 por 1000, el aumento absoluto es de aproximadamente +370 por 1000 (número necesario para tratar [NNT] ~3). En el cáncer de mama metastásico HER2-bajo, T-DXd mejoró la ORR en comparación con la quimioterapia de elección del médico (RR agrupada 2,45; IC del 95%: 1,98–3,03; k = 2; I2 63%) [^[5],^[14]], lo que corresponde a un aumento absoluto de aproximadamente +232 por 1000 con una ORR de referencia de 160 por 1000 (NNT ~4). Pembrolizumab logró una ORR más alta en comparación con la quimioterapia en el cCR mMSI-H/dMMR en KEYNOTE-177 (43,8% frente a 33,1%; RR aproximada ~1,32) [^[1]], lo que corresponde a un aumento absoluto de aproximadamente +107 por 1000 (NNT ~9) (Fig. 2A y Tabla 3).

Supervivencia libre de progresión

En el tratamiento de primera línea de mCRC MSI-H/dMMR, el bloqueo de PD-1 redujo la progresión/muerte en comparación con la quimioterapia (KEYNOTE-177 HR 0.60; IC del 95% 0.45–0.79) [^[1]], y CheckMate 8HW demostró una ganancia de +10.6 meses en el RMST a los 24 meses con nivolumab + ipilimumab en comparación con la quimioterapia [^[2]]. Con un riesgo basal de progresión/muerte a los 24 meses de 814 por 1000, la reducción absoluta es de aproximadamente −179 por 1000 (NNT ~6). En el cáncer de endometrio, la PFS mejoró con PD-1 más carboplatino-paclitaxel en enfermedad dMMR/MSI-H (HR agrupada 0.29; IC del 95% 0.21–0.41; k = 2; I2 0%) y en enfermedad pMMR/microsatélite estable (HR agrupada 0.54; IC del 95% 0.41–0.71; k = 2; I2 47%) [^[15],^[16]]. En el cáncer de mama metastásico HER2-bajo, T-DXd mejoró la PFS en comparación con la quimioterapia (HR agrupada 0.55; IC del 95% 0.45–0.67; k = 2; I2 80%) [^[5],^[14]], y en la enfermedad gástrica/GEJ HER2-positiva, la PFS favoreció a T-DXd en comparación con ramucirumab-paclitaxel/irinotecan (HR agrupada 0.59; IC del 95% 0.47–0.75; k = 2; I2 66%) [^[6],^[7]]. En el mCRC BRAF V600E en diferentes líneas de tratamiento, los regímenes basados en encorafenib redujeron la progresión/muerte en comparación con la quimioterapia (HR agrupada 0.43; IC del 95% 0.35–0.54; k = 3; I2 46%) [^[8],^[9],^[16]] (Fig. 2B y Tabla 4). Para el mCRC BRAF V600E, los efectos basados en encorafenib se interpretaron adicionalmente por clase de régimen (doblete vs. triple) cuando se informó por separado, y las pruebas de interacción se trataron como exploratorias y se limitaron por el pequeño número de estudios elegibles.### Supervivencia Global

La terapia con PD-1 mejoró la OS en comparación con la quimioterapia en el mCRC MSI-H/dMMR en el análisis de 5 años de KEYNOTE-177 (HR 0.73; IC del 95% 0.53–0.99), y este efecto se atenuó por el cambio de tratamiento [^[18]]. A los 36 meses, con un riesgo basal de muerte de 497 por 1000, esto corresponde a aproximadamente −103 muertes por 1000 (NNT ~10). En el cáncer de endometrio, dostarlimab más quimioterapia mejoraron la OS en comparación con placebo más quimioterapia (HR agrupada 0.66; IC del 95% 0.52–0.83; k = 2; I2 17%) [^[14],^[18]]. T-DXd redujo la mortalidad en comparación con la quimioterapia en el cáncer de mama metastásico HER2-bajo (HR agrupada 0.71; IC del 95% 0.58–0.87; k = 2; I2 41%) [^[5],^[14]] y en la enfermedad gástrica/GEJ HER2-positiva (HR agrupada 0.64; IC del 95% 0.51–0.80; k = 2; I2 55%) [^[6],^[7]]. Los regímenes basados en encorafenib redujeron la muerte en el mCRC BRAF V600E (HR agrupada 0.53; IC del 95% 0.44–0.64; k = 3; I2 29%) [^[8],^[9],^[16]] (Fig. 2C y Tabla 5).### Duración de la Respuesta

Entre los pacientes que respondieron, T-DXd prolongó la DOR en comparación con el control en la enfermedad gástrica/GEJ HER2-positiva (11.3 vs. 3.9 meses; diferencia 7.4 en Shitara 2020; y 7.4 vs. 5.3 meses; diferencia 2.1 en Shitara 2025) y en el cáncer de mama HER2-bajo/HER2-positivo (10.7 vs. 6.8 meses; diferencia 3.9 en Modi 2025; y 19.5 vs. 8.3 meses; diferencia 11.2 en André 2023) [^[5],^[6],^[7],^[17]]. Dado que la DOR se informó como medianas sin medidas consistentes de varianza, estos resultados se resumen de forma descriptiva (Tabla 6).### Subgrupos y Meta-Regresión

Los análisis preespecificados respaldaron la modificación biológica del efecto; sin embargo, los hallazgos de interacción deben interpretarse como exploratorios, y los resultados ajustados por multiplicidad se proporcionan en la Tabla S8 complementaria. Los beneficios de PD-1 fueron mayores en dMMR/MSI-H en comparación con pMMR/enfermedad microsatélite estable en el cáncer de endometrio (interacción p < 0.001), lo que es consistente con las HR agrupadas de 0.29 y 0.63, respectivamente [^[15],^[16]]. La dosis de ADC exhibió una relación de beneficio-riesgo en cuanto a la eficacia: las dosis más altas en la enfermedad gástrica/GEJ (6.4–6.5 mg/kg) aumentaron modestamente la eficacia y aumentaron significativamente la ILD en comparación con la dosis de 5.4 mg/kg en las indicaciones de mama (interacción, p < 0.05) [^[5],^[6],^[7],^[14],^[20]]. La terapia en líneas más tempranas confirió mayores beneficios en el mCRC MSI-H/dMMR [^[1],^[2]] y en el mCRC BRAF V600E (encorafenib + cetuximab + mFOLFOX6 en primera línea versus combinaciones en líneas posteriores) [^[9]]. Los umbrales de TMB exhibieron no linealidad; los umbrales más altos (≥20 mutaciones/Mb) aumentaron el enriquecimiento, y los ensayos basados en tejidos superaron a las plataformas basadas en sangre en la concordancia predictiva [^[3]]. La variación geográfica en la incidencia de ILD de bajo grado, mayor en algunos grupos asiáticos, no alteró la dirección de la eficacia [^[21],^[22],^[23]] (Tabla 7). Las pruebas de interacción formales para la línea de tratamiento solo fueron factibles en un subconjunto de comparaciones debido al número limitado de estudios elegibles; cuando no fue factible, los efectos de la línea de tratamiento se describieron de forma cualitativa.### Riesgo de Sesgo

Los ensayos aleatorizados clave tuvieron predominantemente un bajo riesgo de sesgo en cuanto a la tasa de respuesta objetiva (ORR), la PFS, la OS y la DOR, lo que se respaldó con una aleatorización adecuada, la ocultación de la asignación, los análisis de intención de tratar y la adjudicación central (KEYNOTE-177, CheckMate 8HW) [^[1],^[2]]. La evidencia aleatorizada del cáncer de endometrio (RUBY; NRG-GY018) también tuvo predominantemente un bajo riesgo de sesgo en cuanto a los resultados de eficacia y seguridad [^[15],^[16]]. Las preocupaciones sobre la interpretabilidad de la OS a largo plazo se relacionaron principalmente con el cambio de tratamiento y las actualizaciones de seguimiento [^[18],^[19]]. La evidencia aleatorizada para los ADC dirigidos a HER2 (programas DESTINY) tuvo predominantemente un bajo riesgo de sesgo [^[5],^[6],^[7]]. Los ensayos que evaluaron los regímenes de mCRC BRAF V600E (BEACON; BREAKWATER) también tuvieron predominantemente un bajo riesgo de sesgo [^[8],^[9]]. La evaluación del investigador de la PFS introdujo "algunas preocupaciones" en entornos abiertos seleccionados (por ejemplo, DESTINY-Breast04), pero la dirección/magnitud del efecto se alineó con los programas adjudicados centralmente [^[5],^[28]]. Los diseños observacionales/de control externo/indirectos se redujeron con frecuencia debido a la confusión residual y la clasificación incorrecta de la exposición, y se utilizaron principalmente para contextualizar los modificadores del efecto [^[24],^[25],^[26],^[27]] (Fig. 3 y Tabla 8). En consecuencia, las inferencias causales y las recomendaciones clínicas más sólidas se basan en la evidencia aleatorizada, mientras que las comparaciones observacionales/indirectas se interpretan como de apoyo o generadoras de hipótesis, lo que es consistente con GRADE.### Sesgo de Publicación

Para los resultados con k ≥ 10, los gráficos de embudo mejorados con contornos fueron ampliamente simétricos, y las pruebas de Egger/Harbord/Peters no indicaron efectos de estudios pequeños significativamente después de los ajustes de multiplicidad. Para las comparaciones agrupadas con k < 10, no se realizaron pruebas formales basadas en embudos, y cualquier gráfico de embudo se interpretó de forma cualitativa con precaución explícita, porque las pruebas de efectos de estudios pequeños tienen poca potencia y no son fiables con k pequeño. Las pruebas formales basadas en embudos se preespecificaron solo para k ≥ 10. Los resultados escasos (por ejemplo, ILD/neumonitis) y las síntesis con k < 10 se interpretaron utilizando datos de ensayos adjudicados [^[5],^[6],^[7]] y modelos preespecificados de eventos raros [^[14],^[20],^[28]] (Fig. 4 y Tabla S9 complementaria).### Análisis de Sensibilidad

Los modelos de efectos aleatorios versus los modelos de efectos fijos, y los estimadores alternativos de τ2 (Paule-Mandel; DerSimonian-Laird), produjeron direcciones concordantes con diferencias modestas en la precisión; los ajustes de Hartung-Knapp no cambiaron la inferencia. Restringir la evidencia a ensayos aleatorizados estrechó los IC y redujo I2. La armonización de la adjudicación (BICR vs. investigador) redujo la heterogeneidad sin alterar los efectos agrupados. El modelado de eventos raros preservó la señal elevada de ILD con T-DXd. Los diagnósticos de exclusión de uno y de Baujat no identificaron ningún estudio que invirtiera la dirección del efecto o produjera cambios de magnitud ≥20% para los puntos finales primarios. El metaanálisis acumulativo sugirió la estabilización de los efectos agrupados después de la acumulación de grandes conjuntos de datos aleatorizados (DESTINY-Gastric04, DESTINY-Breast04, BREAKWATER) [^[5],^[7],^[9]] (Fig. 5 y Tabla S10 complementaria). Un análisis de sensibilidad restringido a indicaciones/estrategias tumorales agnósticas (MSI-H/dMMR, TMB-alto, fusión NTRK) se proporciona en la Tabla S11 complementaria para evaluar la consistencia conceptual del estrato agnóstico de tejidos.### Seguridad

En los entornos MSI-H/dMMR, la terapia con PD-1 redujo la toxicidad grave en comparación con la quimioterapia (RR agrupada para los eventos adversos de grado ≥3 0.40; IC del 95% 0.30–0.52; k = 2; I2 50%), lo que corresponde a una reducción absoluta de aproximadamente −396 eventos por 1000 con una línea de base de quimioterapia de 660 por 1000 (NNT para prevenir un evento ~3) [^[1],^[2]]. Con T-DXd, los eventos adversos de grado ≥3 y la interrupción del tratamiento difirieron según el contexto tumoral y el comparador (Tabla 9). En la enfermedad gástrica/GEJ HER2-positiva (T-DXd vs. quimioterapia), los eventos adversos de grado ≥3 fueron similares (RR 0.92; IC del 95% 0.78–1.08) y las interrupciones no aumentaron (RR 0.86; IC del 95% 0.65–1.14), mientras que la ILD/neumonitis de cualquier grado fue mayor (RR 9.50; IC del 95% 3.10–29.20) [^[6],^[7]]. En el cáncer de mama metastásico HER2-bajo (T-DXd vs. quimioterapia de elección del médico), los eventos adversos de grado ≥3 fueron similares (RR 0.81; IC del 95% 0.65–1.01) pero las interrupciones fueron mayores (RR 2.06; IC del 95% 1.45–2.93), y la ILD/neumonitis de cualquier grado aumentó (RR 13.4; IC del 95% 4.20–42.7) [^[5],^[13],^[19]]. Las traducciones de riesgo absolutas utilizaron la línea de base de control de DESTINY-Gastric04 de 13 por 1000, lo que corresponde a un aumento absoluto de +129 por 1000 (NNH ~8) [^[5],^[6],^[7],^[13],^[19]]. Dado que la ILD/neumonitis es un efecto adverso raro y el número de estudios contribuyentes es limitado, las estimaciones agrupadas se interpretaron con precaución y se complementaron con informes descriptivos a nivel de estudio, enfatizando la direccionalidad y el control clínico en lugar de la cuantificación definitiva entre contextos. Las comparaciones de clase con trastuzumab emtansina (T-DM1) y DESTINY-Breast02 contextualizan los perfiles de seguridad de ADC [^[28],^[29],^[30]] (Tabla 9). La Tabla 10 resume los hallazgos de GRADE para los contrastes clave de biomarcador-terapia-histología (ORR/PFS/OS y efectos adversos clave), incluido el razonamiento explícito para la reducción del riesgo de sesgo, la inconsistencia, la indirectividad, la imprecisión y el sesgo de publicación.

Selección de Estudios

En todas las fuentes, se identificaron 117 225 registros; se eliminaron 35 249 duplicados, lo que dejó 81 976 registros únicos que se examinaron. Evaluamos 1507 informes de texto completo; 38 estudios cumplieron con los criterios de inclusión para la síntesis cuantitativa y/o la evaluación cualitativa de la resistencia (Fig. 1 y Tabla S2 complementaria).

Características del Estudio

Los 38 estudios incluyeron aproximadamente 20 ensayos aleatorizados de fase 2-3 y 18 análisis comparativos observacionales, de control externo o indirectos realizados entre 2012 y 2025 en América del Norte, Europa, Asia, Australia, Israel y Turquía. Las intervenciones incluyeron terapias agnósticas de tejidos y de biomarcadores: ADC dirigidos a HER2 (principalmente T-DXd) en la enfermedad HER2-positiva/baja [^[5],^[6],^[7],^[14]]; inhibidores de PD-1 (pembrolizumab, nivolumab, dostarlimab) en tumores MSI-H/dMMR y TMB-alto [^[1],^[2],^[3],^[12]]; PD-1 más quimioterapia en el cáncer de endometrio [^[15],^[16]]; regímenes dirigidos a BRAF V600 (encorafenib + cetuximab ± mFOLFOX6; irinotecan/cetuximab ± vemurafenib; dabrafenib/trametinib) en la enfermedad BRAF V600 [^[8],^[9],^[16]]; e inhibidores de TRK (larotrectinib, entrectinib) para las fusiones NTRK [^[4]]. También se incorporaron actualizaciones de supervivencia a largo plazo cuando estuvieron disponibles [^[17],^[18],^[19]], y se incorporaron actualizaciones regionales de seguridad/eficacia cuando estuvieron disponibles [^[20],^[21],^[22],^[23]]. Los comparadores incluyeron quimioterapia o inmunoterapia estándar, ramucirumab-paclitaxel o irinotecan (gástrico/GEJ), elección del médico, el mejor cuidado de apoyo y controles externos contemporáneos ajustados adecuadamente [^[23],^[24],^[25],^[26],^[27]]. Se priorizó BICR para los puntos finales de eficacia. (Tabla 1, Tabla 2 y Tabla S7). Para facilitar la interpretación, los resultados se presentan e interpretan en dos estratos: (A) indicaciones/estrategias de biomarcadores agnósticos de tumores y (B) estrategias guiadas por biomarcadores ancladas a tipos de tumores específicos, y evitamos implicar una generalización entre tumores cuando la base de evidencia es específica de la histología.

Tasa de Respuesta Objetiva (Confirmada en 24 Semanas)

T-DXd aumentó significativamente la ORR en comparación con la quimioterapia activa en el cáncer gástrico/GEJ HER2-positivo en los estudios DESTINY-Gastric01 y DESTINY-Gastric04 (RR agrupada 2,28; IC del 95%: 1,60–3,24; k = 2; I2 76%) [^[6],^[7]]. Utilizando una ORR de control de 290 por 1000, el aumento absoluto es de aproximadamente +370 por 1000 (número de pacientes a tratar [NNT] ~3). En el cáncer de mama metastásico HER2-bajo, T-DXd mejoró la ORR en comparación con la quimioterapia elegida por el médico (RR agrupada 2,45; IC del 95%: 1,98–3,03; k = 2; I2 63%) [^[5],^[14]], lo que corresponde a un aumento absoluto de aproximadamente +232 por 1000 con una ORR basal de 160 por 1000 (NNT ~4). Pembrolizumab logró una ORR más alta en comparación con la quimioterapia en el cCR mCRC MSI-H/dMMR en KEYNOTE-177 (43,8% frente a 33,1%; RR aproximada ~1,32) [^[1]], lo que corresponde a un aumento absoluto de aproximadamente +107 por 1000 (NNT ~9) (Fig. 2A y Tabla 3).

Supervivencia libre de progresión

En el cCR mCRC MSI-H/dMMR en primera línea, el bloqueo de PD-1 redujo la progresión/muerte en comparación con la quimioterapia (KEYNOTE-177 HR 0,60; IC del 95%: 0,45–0,79) [^[1]], y CheckMate 8HW demostró una ganancia en el RMST a los 24 meses de +10,6 meses con nivolumab + ipilimumab en comparación con la quimioterapia [^[2]]. Con un riesgo basal de progresión/muerte a los 24 meses de 814 por 1000, la reducción absoluta es de aproximadamente −179 por 1000 (NNT ~6). En el cáncer de endometrio, la SLP mejoró con PD-1 más carboplatino-paclitaxel en la enfermedad dMMR/MSI-H (HR agrupada 0,29; IC del 95%: 0,21–0,41; k = 2; I2 0%) y en la enfermedad pMMR/estables a microsatélites (HR agrupada 0,54; IC del 95%: 0,41–0,71; k = 2; I2 47%) [^[15],^[16]]. En el cáncer de mama metastásico HER2-bajo, T-DXd mejoró la SLP en comparación con la quimioterapia (HR agrupada 0,55; IC del 95%: 0,45–0,67; k = 2; I2 80%) [^[5],^[14]], y en el cáncer gástrico/GEJ HER2-positivo, la SLP favoreció a T-DXd en comparación con ramucirumab-paclitaxel/irinotecan (HR agrupada 0,59; IC del 95%: 0,47–0,75; k = 2; I2 66%) [^[6],^[7]]. En el cCR mCRC BRAF V600E en diferentes líneas de tratamiento, los regímenes basados en encorafenib redujeron la progresión/muerte en comparación con la quimioterapia (HR agrupada 0,43; IC del 95%: 0,35–0,54; k = 3; I2 46%) [^[8],^[9],^[16]] (Fig. 2B y Tabla 4).

Supervivencia global

La terapia con PD-1 mejoró la SG en comparación con la quimioterapia en el cCR mCRC MSI-H/dMMR en el análisis a los 5 años de KEYNOTE-177 (HR 0,73; IC del 95%: 0,53–0,99), y este efecto se atenuó debido al cambio de tratamiento [^[18]]. A los 36 meses, con un riesgo basal de muerte de 497 por 1000, esto corresponde a aproximadamente −103 muertes por 1000 (NNT ~10). En el cáncer de endometrio, dostarlimab más quimioterapia mejoraron la SG en comparación con el placebo más quimioterapia (HR agrupada 0,66; IC del 95%: 0,52–0,83; k = 2; I2 17%) [^[14],^[18]]. T-DXd redujo la mortalidad en comparación con la quimioterapia en el cáncer de mama metastásico HER2-bajo (HR agrupada 0,71; IC del 95%: 0,58–0,87; k = 2; I2 41%) [^[5],^[14]] y en el cáncer gástrico/GEJ HER2-positivo (HR agrupada 0,64; IC del 95%: 0,51–0,80; k = 2; I2 55%) [^[6],^[7]]. Los regímenes basados en encorafenib redujeron la muerte en el cCR mCRC BRAF V600E (HR agrupada 0,53; IC del 95%: 0,44–0,64; k = 3; I2 29%) [^[8],^[9],^[16]] (Fig. 2C y Tabla 5).

Duración de la respuesta

Entre los pacientes que respondieron, T-DXd prolongó la DR en comparación con el control en el cáncer gástrico/GEJ HER2-positivo (11,3 frente a 3,9 meses; diferencia 7,4 en Shitara 2020; y 7,4 frente a 5,3 meses; diferencia 2,1 en Shitara 2025) y en el cáncer de mama HER2-bajo/HER2-positivo (10,7 frente a 6,8 meses; diferencia 3,9 en Modi 2025; y 19,5 frente a 8,3 meses; diferencia 11,2 en André 2023) [^[5],^[6],^[7],^[17]]. Dado que la DR se informó como medianas sin medidas consistentes de la varianza, estos resultados se resumen de forma descriptiva (Tabla 6).

Subgrupos y meta-regresión

Los análisis preespecificados respaldaron la modificación biológica del efecto; sin embargo, los hallazgos de interacción deben interpretarse como exploratorios, y los resultados ajustados por la multiplicidad se proporcionan en la Tabla S8 del Apéndice. Los beneficios de PD-1 fueron mayores en dMMR/MSI-H en comparación con pMMR/estables a microsatélites en el cáncer de endometrio (interacción p < 0,001), lo que es consistente con las HR de SLP agrupadas de 0,29 y 0,63, respectivamente [^[15],^[16]]. La dosis de ADC exhibió una relación de equilibrio entre eficacia y seguridad: las dosis más altas en el cáncer gástrico/GEJ (6,4–6,5 mg/kg) aumentaron modestamente la eficacia y aumentaron significativamente la ILD en comparación con la dosis de 5,4 mg/kg en las indicaciones de cáncer de mama (interacción, p < 0,05) [^[5],^[6],^[7],^[14],^[20]]. La terapia en líneas más tempranas confirió mayores beneficios en el cCR mCRC MSI-H/dMMR [^[1],^[2]] y en el cCR mCRC BRAF V600E (encorafenib + cetuximab + mFOLFOX6 en primera línea frente a combinaciones en líneas posteriores) [^[9]]. Los umbrales de TMB exhibieron no linealidad; los umbrales más altos (≥20 mutaciones/Mb) aumentaron el enriquecimiento, y los ensayos basados en tejidos superaron a las plataformas basadas en sangre en la concordancia predictiva [^[3]]. La variación geográfica en la incidencia de ILD de bajo grado, mayor en algunos grupos asiáticos, no alteró la dirección de la eficacia [^[21],^[22],^[23]] (Tabla 7). Las pruebas de interacción formales para la línea de tratamiento solo fueron factibles en un subconjunto de comparaciones debido al número limitado de estudios elegibles; cuando no fue factible, los efectos de la línea de tratamiento se describen de forma cualitativa.

Riesgo de sesgo

Los ensayos aleatorizados clave tuvieron predominantemente un bajo riesgo de sesgo en la ORR, la SLP, la SG y la DR, lo que se respaldó con una aleatorización adecuada, el ocultamiento de la asignación, los análisis de intención de tratar y la adjudicación central (KEYNOTE-177, CheckMate 8HW) [^[1],^[2]]. La evidencia aleatorizada del cáncer de endometrio (RUBY; NRG-GY018) también tuvo predominantemente un bajo riesgo de sesgo en los resultados de eficacia y seguridad [^[15],^[16]]. Las preocupaciones sobre la interpretabilidad de la SG a largo plazo se relacionaron principalmente con el cambio de tratamiento y las actualizaciones de seguimiento [^[18],^[19]]. La evidencia aleatorizada de los ADC dirigidos a HER2 (programas DESTINY) también tuvo predominantemente un bajo riesgo de sesgo [^[5],^[6],^[7]]. Los ensayos que evaluaron los regímenes de cCR mCRC BRAF V600E (BEACON; BREAKWATER) también tuvieron predominantemente un bajo riesgo de sesgo [^[8],^[9]]. La evaluación del investigador de la SLP introdujo "algunas preocupaciones" en entornos abiertos selectos (por ejemplo, DESTINY-Breast04), pero la dirección/magnitud del efecto se alineó con los programas adjudicados centralmente [^[5],^[28]]. Los diseños observacionales/de control externo/indirectos se redujeron con frecuencia debido a la confusión residual y la clasificación incorrecta de la exposición, y se utilizaron principalmente para contextualizar los modificadores del efecto [^[24],^[25],^[26],^[27]] (Fig. 3 y Tabla 8). En consecuencia, las inferencias causales y las recomendaciones clínicas más sólidas se basan en la evidencia aleatorizada, mientras que las comparaciones observacionales/indirectas se interpretan como de apoyo o generadoras de hipótesis, lo que es consistente con GRADE.

Sesgo de publicación

Para los resultados con k ≥ 10, los gráficos de embudo mejorados con contornos fueron ampliamente simétricos, y las pruebas de Egger/Harbord/Peters no indicaron efectos de estudios pequeños significativos después de los ajustes de multiplicidad. Para las comparaciones agrupadas con k < 10, no se realizaron pruebas formales basadas en embudos, y cualquier gráfico de embudo se interpretó de forma cualitativa con precaución explícita, porque las pruebas de efectos de estudios pequeños tienen poca potencia y no son fiables con un k pequeño. Las pruebas formales basadas en embudos se preespecificaron solo para k ≥ 10. Los daños escasos (por ejemplo, ILD/neumonitis) y las síntesis con k < 10 se interpretaron utilizando datos de ensayos adjudicados [^[5],^[6],^[7]] y modelos preespecificados de eventos raros [^[14],^[20],^[28]] (Fig. 4 y Tabla S9 del Apéndice).

Análisis de sensibilidad

Los modelos de efectos aleatorios frente a los modelos de efectos fijos, y los estimadores alternativos de τ2 (Paule-Mandel; DerSimonian-Laird), produjeron direcciones concordantes con diferencias modestas en la precisión; los ajustes de Hartung-Knapp no cambiaron la inferencia. Restringir la evidencia a ensayos aleatorizados estrechó los IC y redujo I2. La armonización de la adjudicación (BICR frente a investigador) redujo la heterogeneidad sin alterar los efectos agrupados. El modelado de eventos raros preservó la señal elevada de ILD con T-DXd. Los diagnósticos de exclusión de uno y de Baujat no identificaron ningún estudio que invirtiera la dirección del efecto o produjera cambios de magnitud ≥20% para los puntos finales primarios. El metaanálisis acumulativo sugirió la estabilización de los efectos agrupados después de la acumulación de grandes conjuntos de datos aleatorizados (DESTINY-Gastric04, DESTINY-Breast04, BREAKWATER) [^[5],^[7],^[9]] (Fig. 5 y Tabla S10 del Apéndice). Se proporciona un análisis de sensibilidad restringido a indicaciones/estrategias agnósticas al tumor (MSI-H/dMMR, TMB alto, fusión NTRK) en la Tabla S11 del Apéndice para evaluar la consistencia conceptual del estrato agnóstico al tejido.

Seguridad

En los entornos MSI-H/dMMR, la terapia con PD-1 redujo la toxicidad grave en comparación con la quimioterapia (RR agrupada para los eventos adversos de grado ≥3 0,40; IC del 95%: 0,30–0,52; k = 2; I2 50%), lo que corresponde a una reducción absoluta de aproximadamente −396 eventos por 1000 con una base de quimioterapia de 660 por 1000 (NNT para prevenir un evento ~3) [^[1],^[2]]. Con T-DXd, los eventos adversos de grado ≥3 y la interrupción del tratamiento difirieron según el contexto tumoral y el comparador (Tabla 9). En el cáncer gástrico/GEJ HER2-positivo (T-DXd frente a quimioterapia), los eventos adversos de grado ≥3 fueron similares (RR 0,92; IC del 95%: 0,78–1,08) y las interrupciones no aumentaron (RR 0,86; IC del 95%: 0,65–1,14), mientras que la ILD/neumonitis de cualquier grado fue mayor (RR 9,50; IC del 95%: 3,10–29,20) [^[6],^[7]]. En el cáncer de mama metastásico HER2-bajo (T-DXd frente a quimioterapia elegida por el médico), los eventos adversos de grado ≥3 fueron similares (RR 0,81; IC del 95%: 0,65–1,01) pero las interrupciones fueron mayores (RR 2,06; IC del 95%: 1,45–2,93), y la ILD/neumonitis de cualquier grado aumentó (RR 13,4; IC del 95%: 4,20–42,7) [^[5],^[13],^[19]]. Las traducciones de riesgo absolutas utilizaron la base de control de DESTINY-Gastric04 de 13 por 1000, lo que corresponde a un aumento absoluto de +129 por 1000 (NNH ~8) [^[5],^[6],^[7],^[13],^[19]]. Dado que la ILD/neumonitis es un daño raro y el número de estudios contribuyentes es limitado, las estimaciones agrupadas se interpretaron con precaución y se complementaron con informes descriptivos a nivel de estudio, enfatizando la direccionalidad y el control clínico en lugar de la cuantificación definitiva entre contextos. Las comparaciones de clase con trastuzumab emtansina (T-DM1) y DESTINY-Breast02 contextualizan los perfiles de seguridad de ADC [^[28],^[29],^[30]] (Tabla 9). La Tabla 10 resume los hallazgos de GRADE para los contrastes clave de biomarcadores-terapia-histología (ORR/SLP/SG y los daños clave), incluido el razonamiento explícito para la reducción del riesgo de sesgo, la inconsistencia, la indirectividad, la imprecisión y el sesgo de publicación.

Discusión

En los diferentes biomarcadores y tipos histológicos, las terapias independientes del tipo de tumor ofrecen beneficios clínicamente significativos en la tasa de respuesta objetiva (ORR), la supervivencia libre de progresión (PFS) y la supervivencia global (OS) en comparación con los comparadores no seleccionados por biomarcadores, con efectos adversos predecibles específicos de cada clase. Sin embargo, la solidez y la aplicabilidad de las conclusiones varían según el contexto del biomarcador, la terapia y el tipo histológico; por lo tanto, las afirmaciones de beneficio "independiente del tipo de tumor" se limitan a los entornos respaldados por modelos regulatorios/clínicos entre diferentes tumores y/o evidencia de múltiples tipos histológicos, mientras que las estrategias de biomarcadores ancladas al tipo histológico se interpretan dentro de los tipos de tumor que realmente se representan en los ensayos incluidos. Las traducciones de riesgo absoluto ayudan a la toma de decisiones clínicas: en el cáncer colorrectal metastásico MSI-H/dMMR, el bloqueo de PD-1 previene aproximadamente 179 progresiones/muertes cada 1000 pacientes a los 24 meses (NNT ~6), ~396 eventos adversos graves cada 1000 (NNT ~3 para prevenir uno), y ~103 muertes cada 1000 pacientes a los 36 meses (NNT ~10) [^[1],^[2],^[18]]. En el cáncer de endometrio, dostarlimab más carboplatino-paclitaxel previene aproximadamente −296 progresiones/muertes cada 1000 en dMMR/MSI-H y −153 por cada 1000 en pMMR/enfermedad con microsatélites estables (NNT ~3 y ~7, respectivamente) [^[15],^[16],^[19]]. En el cáncer de mama metastásico HER2-bajo, el tratamiento con T-DXd reduce la mortalidad en aproximadamente 135 por cada 1000 pacientes tratados (NNT ≈ 7). Sin embargo, T-DXd se asocia con un aumento en la incidencia de enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis (ILD/pneumonitis), que se observa en 111–126 por cada 1000 pacientes (NNH ≈ 8–9). Cabe destacar que el riesgo absoluto de ILD/neumonitis relacionada con el cáncer de mama depende de la dosis más baja de 5,4 mg/kg utilizada y varía según el riesgo basal en los grupos comparadores; por lo tanto, la extrapolación de las estimaciones agrupadas del cáncer gástrico es inapropiada [^[5],^[14],^[20]]. En la enfermedad gástrica/GEJ HER2-positiva, T-DXd aumenta la ILD/neumonitis en aproximadamente +129 por cada 1000 (NNH ~8) al aplicar el RR agrupado a la línea de base del control DESTINY-Gastric04 de 13 por cada 1000 [^[6],^[7]]; en el cáncer colorrectal metastásico BRAF V600E, los regímenes basados en encorafenib reducen las muertes en ~255 por cada 1000 (NNT ~4) [^[8],^[9],^[17]].

Los hallazgos se alinean con la evidencia aleatorizada y las actualizaciones a largo plazo en las diferentes clases de biomarcadores. El enriquecimiento de TMB-alto observado en KEYNOTE-158 respalda los umbrales basados en el tejido; los datos aleatorizados sugieren un aumento en la ORR con el bloqueo de dos puntos de control en comparación con la monoterapia de PD-1 en tumores con TMB alto [^[3],^[31]]. Las comparaciones indirectas sugieren posibles diferencias en la eficacia entre los inhibidores de TRK, aunque con baja certeza debido a desequilibrios entre los ensayos [^[4]]. CO.26 contextualiza la eficacia limitada de la inmunoterapia en el cáncer colorrectal metastásico con microsatélites estables fuera de los subconjuntos enriquecidos con biomarcadores [^[32]]. La verificación de la persistencia de HER2 mediante una rebiopsia mejora la validez interna antes de administrar T-DXd en la enfermedad gástrica/GEJ [^[33]]. Las evaluaciones de tecnología sanitaria y las evaluaciones pragmáticas refuerzan el valor de encorafenib en el cáncer colorrectal metastásico BRAF V600E [^[34]], con estudios de combinación en fases más tempranas que exploran la intensificación de la vía [^[35]]. Las evaluaciones emergentes entre diferentes tipos histológicos de BRAF(V600E), incluido el cáncer de pulmón de células no pequeñas y el carcinoma anaplásico de tiroides, subrayan la aplicabilidad más amplia de las estrategias dirigidas a la inmunoterapia, prestando especial atención a los factores de confusión [^[36],^[37]]. Los análisis regionales de pembrolizumab en MSI-H/dMMR y las cohortes detalladas de dMMR de endometrio refinan aún más la aplicabilidad [^[38],^[39]]. Además, esta perspectiva es coherente con las discusiones metodológicas sobre el desarrollo independiente del tumor utilizando protocolos maestros y el préstamo estadístico, que enfatizan que la interpretabilidad entre diferentes tumores es más sólida cuando la biología del biomarcador es coherente entre los diferentes tipos de tumor [^[40]].

La heterogeneidad entre los estudios se explicó en gran medida por la intensidad de la dosis/régimen (T-DXd 5,4 mg/kg en mama frente a 6,4–6,5 mg/kg en gástrico/GEJ), la potencia del comparador, la línea de terapia y la modalidad del ensayo; los intervalos de predicción favorecieron generalmente el beneficio, lo que respalda la aplicabilidad. Las evaluaciones del riesgo de sesgo fueron predominantemente bajas en los ensayos aleatorizados clave, reforzadas por la adjudicación central. Por el contrario, los diseños observacionales/de control externo/indirectos mostraron comúnmente factores de confusión residuales y errores en la clasificación de la exposición, y se interpretaron como generadores de hipótesis [^[24],^[25],^[26],^[27]]. Los diagnósticos basados en gráficos no indicaron efectos significativos de estudios pequeños en las síntesis elegibles.

La práctica debe priorizar los ensayos de biomarcadores validados y la selección consciente de los ensayos. En el cáncer colorrectal metastásico MSI-H/dMMR, se debe ofrecer el bloqueo de PD-1 en primera línea, reconociendo el potencial de atenuación de la OS relacionada con el cruce en los análisis posteriores [^[1],^[2],^[18]]. Dado que el cruce puede atenuar las razones de riesgo de OS convencionales, las razones de riesgo de OS no ajustadas pueden subestimar el efecto del tratamiento; por lo tanto, interpretamos la OS con esta limitación en mente y lo reflejamos en la reducción de la certeza cuando sea aplicable. Para el cáncer de endometrio, dostarlimab más carboplatino-paclitaxel produce reducciones sustanciales en la PFS en la enfermedad dMMR/MSI-H y beneficios más pequeños pero significativos en las cohortes pMMR/con microsatélites estables; la toma de decisiones compartida debe integrar el riesgo basal, las comorbilidades y la toxicidad relacionada con el sistema inmunitario [^[15],^[16],^[19]]. En el cáncer de mama metastásico HER2-bajo y en la enfermedad gástrica/GEJ HER2-positiva, se debe seleccionar T-DXd después de la terapia endocrina (mama) o el trastuzumab (gástrico/GEJ), siempre que se confirme la persistencia de HER2 mediante una rebiopsia en la enfermedad gástrica/GEJ [^[6],^[7],^[33]]. La vigilancia vigilante de la ILD es esencial con los anticuerpos fármaco-conjugados: imagenología torácica basal, evaluación rápida de la tos/disnea de nueva aparición, inicio temprano de corticosteroides, interrupción/suspensión de la dosis según la gravedad y mayor vigilancia en entornos con tasas más altas de ILD de bajo grado [^[20],^[21],^[22],^[23]]. En el cáncer colorrectal metastásico BRAF V600E, la integración temprana de encorafenib + cetuximab ± mFOLFOX6 maximiza las ganancias en la supervivencia [^[8],^[9],^[17],^[34]].

Los mecanismos de resistencia se sintetizaron cualitativamente a partir de los informes incluidos cuando estuvieron disponibles y se presentan para contextualizar la plausibilidad biológica y las consideraciones de la práctica clínica; sin embargo, las frecuencias y la sincronización de los eventos de resistencia no se pudieron extraer de manera uniforme en los estudios y, por lo tanto, no se interpretan como estimaciones de prevalencia agrupadas. Después del trastuzumab en la enfermedad gástrica/GEJ, la pérdida de HER2 requiere una rebiopsia para confirmar la persistencia de HER2 antes de administrar T-DXd [^[33]]. Bajo la inhibición de TRK, las mutaciones en el frente del disolvente y en el dominio de la quinasa informan sobre la secuenciación de inhibidores de la siguiente generación [^[4]]. La reactivación de la vía MAPK en las estrategias dirigidas a BRAF respalda la continuación del bloqueo de EGFR y los componentes citotóxicos en los contextos de primera línea [^[8],^[9],^[17],^[35]]. Para la inmunoterapia, los umbrales de TMB y las mutaciones de la prueba de polimerasa (POLE/POLD1) dan forma a la hipermutación y la sensibilidad en el cáncer de endometrio y otros tumores [^[3],^[11],^[38]]. Estos determinantes justifican la repetición de las pruebas de biomarcadores, la secuenciación adaptativa y la incorporación del ADN tumoral circulante cuando sea factible.

Las fortalezas de este estudio incluyen el registro prospectivo, las búsquedas exhaustivas sin límites de idioma, la selección/extracción independiente dual, la evaluación del riesgo de sesgo a nivel de resultado con herramientas validadas, el manejo preespecificado de los riesgos no proporcionales y los eventos raros, la adjudicación central de los puntos finales de eficacia cuando estuvo disponible, la traducción de los efectos relativos en las diferencias de riesgo absolutas en horizontes relevantes para el paciente y los análisis de sensibilidad sólidos.

Sin embargo, las limitaciones son el pequeño número de estudios para varios contrastes; la heterogeneidad del ensayo (MSI/dMMR, umbrales/plataformas de TMB, modalidades de detección de fusión de NTRK); los riesgos no proporcionales que limitan el agrupamiento convencional de la PFS en la enfermedad MSI-H/dMMR; los factores de confusión residuales y la indirecta en los diseños observacionales/de control externo/indirectos; los efectos adversos escasos con intervalos de confianza amplios; y la atenuación de la OS debido al cruce o la terapia posterior al ensayo. En todo momento, la significación estadística se interpretó junto con la magnitud del efecto, la heterogeneidad, los intervalos de predicción y el contexto clínico; en particular, las estimaciones agrupadas basadas en un pequeño número de estudios (por ejemplo, k ≤ 2) se trataron como resúmenes menos estables y no se interpretaron en exceso cuando la heterogeneidad clínica fue sustancial.

Conclusiones

Las terapias independientes del tipo de tumor mejoran la respuesta, la PFS y la OS en los tumores sólidos definidos por biomarcadores en los contextos respaldados por la evidencia incluida, con efectos adversos predecibles específicos de cada clase. La mayor certeza existe para el bloqueo de PD-1 en la enfermedad MSI-H/dMMR en los contextos tumorales y la base de evidencia representada en esta síntesis, T-DXd en los tumores HER2-bajo/positivo y los regímenes basados en encorafenib en el cáncer colorrectal metastásico BRAF V600E. Las traducciones de riesgo absoluto respaldan el uso en líneas más tempranas cuando los beneficios son mayores y destacan la importancia de la vigilancia vigilante de la ILD con T-DXd. Las decisiones clínicas deben incorporar ensayos validados, riesgos basales y preferencias del paciente. Se necesitan ensayos comparativos, estandarización de ensayos y análisis a nivel individual para mejorar la precisión y la seguridad, incluidas las comparaciones de los inhibidores de TRK, las plataformas/umbrales de TMB armonizadas, los ensayos de registro pragmáticos con adjudicación de ILD y las evaluaciones más amplias de las estrategias dirigidas a BRAF más allá del cáncer colorrectal.