Antecedentes/Objetivos: La inflamación crónica es un factor clave en el desarrollo y la progresión del cáncer colorrectal (CCR). Cuando los niveles de COX-2 y la producción de PGE2 aumentan, se utilizan comúnmente los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluido el ácido acetilsalicílico (ASA) y los inhibidores selectivos de la COX-2, como el celecoxib y el rofecoxib.
Este artículo presenta el efecto de los fármacos antiinflamatorios, principalmente los AINE, sobre la incidencia del CCR. Métodos: Se realizó una búsqueda exhaustiva de la literatura (119 artículos) en bases de datos como PubMed.
Durante nuestra investigación, utilizamos palabras clave como cáncer colorrectal (CCR), antiinflamatorios no esteroideos (AINE), ASA, COX, oncología de precisión y medicina personalizada. Resultados: El desarrollo del CCR está asociado principalmente con la inflamación crónica y la acción de la COX-2 y la prostaglandina E2 (PGE2), que promueven la proliferación de las células cancerosas y la angiogénesis. Los fármacos antiinflamatorios actúan inhibiendo la secreción de las enzimas COX-1 y COX-2, lo que conduce a una reducción de la producción de PGE2 y puede limitar el crecimiento tumoral. El ácido acetilsalicílico tiene el efecto antitumoral mejor documentado y estudiado; su uso a largo plazo se asocia con un menor riesgo de desarrollo y mortalidad por CCR a través de sus efectos antiinflamatorios y antiplaquetarios, lo que limita la metástasis. Se observan efectos particularmente beneficiosos en pacientes con mutaciones en el gen PIK3CA.
Los factores que influyen en la eficacia del tratamiento del CCR incluyen las diferencias moleculares y la ubicación del tumor. Conclusiones: El futuro del tratamiento y la prevención del CCR radica en la medicina personalizada, que tiene en cuenta el perfil genético de cada paciente. Las decisiones sobre el uso de los AINE y la prevención del CCR deben considerar los posibles beneficios y los riesgos de los efectos secundarios.
El cáncer colorrectal (CCR) representa uno de los cánceres más comunes en todo el mundo. En 2022, se registraron aproximadamente 2 millones de nuevos casos a nivel mundial, cifra que ha ido en aumento cada año. El CCR es el tercer cáncer más frecuentemente diagnosticado, representando aproximadamente el 10% de todos los casos de cáncer y la segunda causa principal de muertes relacionadas con el cáncer [[1],[2],[3]]. Los factores de riesgo para el cáncer colorrectal se dividen en factores modificables, que incluyen la obesidad, el tabaquismo, el consumo de alcohol o una dieta poco saludable, y factores no modificables, como la edad superior a 50 años, el sexo masculino, la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) y la predisposición genética, siendo el síndrome de Lynch (SL) y el cáncer colorrectal hereditario no polipósico (CCHNP) los más comunes [[2],[4],[5]]. Uno de los factores más importantes que afectan el pronóstico es la ubicación del tumor, que se divide en cáncer de colon derecho (CDR), que abarca desde el ciego hasta los 2/3 proximales del colon transverso, y cáncer de colon izquierdo (CCI), localizado desde el 1/3 distal del colon transverso hasta el recto [[6]].
La inflamación crónica es un factor clave en el desarrollo y la progresión del CCR, facilitando la proliferación de las células tumorales, la angiogénesis y la metástasis a través de las vías de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) y la prostaglandina E2 (PGE2). Cuando los niveles de COX-2 y la producción de PGE2 aumentan, se emplean comúnmente los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), como la aspirina, y los inhibidores selectivos de la COX-2, como el celecoxib y el rofecoxib; estos inhiben la actividad de la COX-2 y reducen la producción de PGE2, lo que ralentiza el crecimiento tumoral e induce la apoptosis en las células cancerosas [[7]].
Una discusión más detallada de los mecanismos carcinogénicos impulsados por la inflamación y las vías de señalización asociadas se proporciona en la Sección 3.1.
Se sabe que el cáncer colorrectal es una de las muchas indicaciones para la aspirina, junto con afecciones como la osteoartritis, el dolor, la reducción del riesgo cardiovascular, la profilaxis de la angina de pecho, la espondilitis anquilosante, la artritis reumatoide o el lupus eritematoso sistémico [[8],[9],[10]]. Se dice que la aspirina no solo reduce la incidencia de adenomas colorrectales y cáncer colorrectal en personas de alto riesgo (síndrome de Lynch) [[11]], sino que también mejora la supervivencia libre de enfermedad después del diagnóstico, particularmente en pacientes con tumores que albergan mutaciones somáticas en el gen PIK3CA [[12]].
En esta área de investigación, se deben tener en cuenta muchos factores, como la estratificación genética o la ubicación del tumor (cáncer de colon en el lado derecho frente al lado izquierdo) [[13]]. Desafortunadamente, los informes hasta la fecha contienen muchas imprecisiones y contradicciones, lo que proporciona una base para resumir el conocimiento existente e indicar las direcciones para futuras investigaciones.
El propósito del estudio fue aclarar la influencia de diferentes fármacos antiinflamatorios, como la aspirina y los inhibidores de la COX-2. Esta revisión incorpora los datos clínicos más recientes sobre los AINE en el cáncer colorrectal y destaca las inconsistencias existentes en la literatura, con el objetivo de identificar lagunas e informar las futuras direcciones de investigación.
2. Materiales y Métodos
Se realizó una búsqueda exhaustiva de la literatura en bases de datos como PubMed. Este artículo incluyó finalmente 119 estudios (hasta 2025). Durante nuestra investigación, utilizamos palabras clave como cáncer colorrectal (CCR), antiinflamatorios no esteroideos (AINE), ASA, COX, oncología de precisión y medicina personalizada. Solo se incluyeron en el cuerpo del trabajo los artículos con contenido valioso relevante para el tema tratado. Todos los coautores revisaron la literatura disponible y la utilizaron para crear capítulos individuales.
3. Resultados
3.1. Carcinogénesis en el Cáncer Colorrectal (CCR), Genética y Vías de Señalización
El CCR es una enfermedad altamente heterogénea, moldeada por una compleja interacción de predisposiciones genéticas e influencias ambientales [[14]]. Uno de los aspectos clave de la patogénesis del CCR es la aparición de lesiones precursoras benignas, comúnmente denominadas pólipos. El riesgo más significativo para el desarrollo del CCR lo representan los pólipos adenomatosos y serrados, que se consideran los más malignos [[15],[16]].
El CCR se caracteriza por la desregulación de múltiples vías de señalización clave, que incluyen Wnt/β-catenina, MAPK/ERK, PI3K/AKT/mTOR, TGF-β, Notch, Hedgehog y JAK/STAT. La acumulación de mutaciones en genes como APC, KRAS, BRAF y PIK3CA conduce a una proliferación celular incontrolada, una diferenciación alterada, la inhibición de la apoptosis, una mayor proliferación e invasión celular y la modulación del microambiente tumoral [[17]]. La desregulación de estas vías también subyace al desarrollo de lesiones precursoras de pólipos, promueve su progresión a cáncer invasivo e influye en la evasión inmune, la angiogénesis y la resistencia al tratamiento. Esta acción los convierte en mecanismos clave en la patogénesis tanto del CCR esporádico como del hereditario [[18]].
Los pólipos comparten una característica definitoria común de varios síndromes hereditarios que predisponen al CCR, incluido el síndrome de poliposis adenomatosa familiar (PAF), la poliposis asociada a MUTYH (PAM) y el síndrome de Gardner. Sin embargo, el CCR también puede desarrollarse sin poliposis, como se ejemplifica en el cáncer colorrectal hereditario no polipósico (CCHNP), comúnmente conocido como síndrome de Lynch (SL) [[16],[19]].
Esto sugiere que tanto las vías dependientes de pólipos como las independientes de pólipos contribuyen a los mecanismos heterogéneos que causan la carcinogénesis colorrectal. Además, la transición de las células epiteliales colorrectales normales a las lesiones adenomatosas y directamente al CCR invasivo es un proceso de múltiples etapas que normalmente tarda aproximadamente una década, lo que permite la prevención primaria y la implementación de pruebas de detección, lo que a su vez mejora el pronóstico y los resultados clínicos [[18],[20]]. La mayoría de los trastornos de las vías de señalización en la iniciación del tumor colorrectal conducen a la sobreexpresión de la ciclooxigenasa-2 (COX-2), que desempeña un papel crucial en el desarrollo del CCR y promueve la producción de su principal metabolito, la prostaglandina E2 (PGE2). Este fenómeno aumenta la proliferación celular, la angiogénesis y la resistencia a la apoptosis [[21],[22]].
La carcinogénesis es un proceso complejo de múltiples etapas en el que los cambios genéticos y epigenéticos transforman gradualmente las células sanas en células cancerosas [[23]]. La inflamación es un mecanismo fundamental por el cual el cuerpo se defiende contra las amenazas. Sin embargo, cuando la respuesta inflamatoria se vuelve crónica, comienza una avalancha: el cuerpo produce un exceso de citocinas y mediadores proinflamatorios. Esto impulsa tanto la respuesta inmune innata como el desarrollo tumoral. La acción prolongada de los mediadores proinflamatorios cambia el entorno tisular. Surge un microentorno en el que el daño al ADN se produce más fácilmente y las alteraciones en el control del ciclo celular se vuelven cada vez más graves. Particularmente preocupante desde un punto de vista oncológico es la inhibición de la apoptosis, es decir, la muerte natural de las células. Las prostaglandinas y los tromboxanos desempeñan un papel vital. Su síntesis depende de la actividad de la ciclooxigenasa-2 (COX-2). Cuando la COX-2 está excesivamente activa, a menudo se observa en tejidos preneoplásicos y neoplásicos, todo el proceso de formación tumoral se acelera. Las células cancerosas se dividen más rápidamente y sobreviven más tiempo. El CCR es un excelente ejemplo de cómo la inflamación crónica y la tumorigénesis están interconectadas. Este tipo de cáncer se desarrolla sobre la base de una inflamación a largo plazo y demuestra claramente que la sobreexpresión de la COX-2 va de la mano con la progresión de la enfermedad [[24]].
Dado que el microentorno tumoral comprende células cancerosas, estroma (el tejido de soporte que comprende el tejido conectivo y el suministro vascular/sanguíneo) y leucocitos, existen comunicaciones constantes entre estas células y los factores producidos dentro de este entorno como consecuencia de su interacción, estimulándose mutuamente. Las células cancerosas a menudo se encuentran en proximidad entre sí; el estroma proporciona vías para la migración de las células cancerosas y una infraestructura de soporte para la expansión/proliferación/supervivencia del cáncer bajo intervenciones terapéuticas. En conjunto con sus capacidades partenogenéticas y el estroma de soporte, la presencia de neutrófilos, como se discutió, actúa para crear una vía de influencia adicional para promover aún más la progresión del cáncer a través de sus productos, causando estrés oxidativo y, en consecuencia, aumentando las posibilidades de una mayor mutación del ADN [[24]].
La COX-1 actúa constantemente y mantiene el equilibrio tisular. La COX-2 aparece cuando entran en juego las citocinas y los factores de crecimiento; entonces, se convierte en la principal fuente de PGE2 durante la inflamación y en los tumores. En el cáncer colorrectal, la COX-2 está altamente sobreexpresada. Esto impulsa la producción de PGE2, que estimula la proliferación celular, promueve la angiogénesis y suprime las respuestas inmunitarias dentro del microentorno tumoral. La PGE2 actúa a través de los receptores EP y activa las vías de señalización, que incluyen cAMP/PKA, NF-κB y PI3K/AKT, vinculando la inflamación crónica a los mecanismos que respaldan el desarrollo y la migración de las células cancerosas [[25]].
La sobreexpresión de la COX-2 y la PGE2 va de la mano con un fenotipo más agresivo del cáncer colorrectal y un mayor riesgo de metástasis. Por eso, esta vía es un objetivo terapéutico y respalda el uso de los inhibidores de la COX-2 para la prevención y el tratamiento [[26]].
En los tumores colorrectales, la vía PI3K/AKT/mTOR casi siempre está constitutivamente activada, generalmente porque PIK3CA está mutada o PTEN se pierde. El interruptor atascado acelera la división celular, bloquea la muerte celular, alimenta la progresión tumoral o atenúa el impacto de los fármacos dirigidos. La vía es un importante impulsor del cáncer colorrectal [[27]].
PI3K agrega un grupo fosfato a los lípidos en la membrana celular. Los lípidos alterados reclutan y activan a AKT, que a su vez activa a mTOR. AKT y mTOR controlan cuánta proteína produce la célula, cuándo se divide y cómo utiliza los nutrientes. En los tumores colorrectales, AKT y mTOR a menudo están activados durante demasiado tiempo: las células migran a través del tejido e ignoran las señales que normalmente las obligan a morir [[28]]. Las mutaciones en PIK3CA le dan a PI3K un acelerador atascado, mientras que la pérdida de PTEN elimina el freno. El efecto combinado bloquea a AKT y mTOR en la posición "encendido". La célula tumoral recibe una señal constante para dividirse y permanecer viva, incluso dentro del hostil entorno de la masa tumoral del intestino grueso [[29]]. El tejido inflamado, típico de la colitis ulcerosa de larga duración o del propio lecho tumoral, libera NF-κB en el núcleo. NF-κB impulsa a TNF-α, IL-6 o citocinas relacionadas hacia el espacio extracelular. Esas citocinas aumentan la cantidad de proteínas de señalización y cooperan con PI3K/AKT/mTOR. Se forman brotes de vasos sanguíneos y las células tumorales se dividen junto al programa de suicidio que eliminaría los restos de las células dañadas, permaneciendo en silencio. NF-κB y PI3K/AKT/mTOR se comunican entre sí: los estímulos inflamatorios impulsan a NF-κB a transcribir más citocinas y más componentes de la vía. El circuito de retroalimentación amplifica el impulso de crecimiento e impulsa el tumor desde un pólipo temprano hasta el cáncer colorrectal invasivo [[30]].
3.2. Farmacología de los Antiinflamatorios No Esteroideos (AINE)
Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) pertenecen a un grupo de medicamentos ampliamente utilizados en la práctica clínica en todo el mundo. Tienen efectos analgésicos, antiinflamatorios y antipiréticos bien establecidos. Un número creciente de estudios también indica su potencial efecto protector contra afecciones graves, incluidos los cánceres y las enfermedades cardiovasculares [[31]].
El principal mecanismo de acción de estos fármacos es la inhibición de las enzimas ciclooxigenasas (COX-1 y COX-2) y la consiguiente reducción en la síntesis de prostaglandinas, especialmente la prostaglandina E2 (PGE2) [[32]]. En el colon, la PGE2 promueve la proliferación de las células epiteliales, inhibe la apoptosis, potencia la angiogénesis y suprime las respuestas inmunitarias antitumorales. La inhibición de la COX-1 en las plaquetas también desempeña un papel importante, lo que conduce a una reducción de la agregación plaquetaria y a una disminución de la síntesis de A2 [[33]]. Las plaquetas participan en el proceso metastásico al proteger las células tumorales circulantes del sistema inmunitario y facilitar su adhesión al endotelio. Por lo tanto, su inhibición puede limitar la capacidad de las células del cáncer colorrectal para formar metástasis [[34]]. Los AINE también influyen en el microambiente tumoral al modular las respuestas inmunitarias. Se ha demostrado que la inhibición del eje COX-2/PGE2 puede reducir la expresión de moléculas inmunosupresoras (por ejemplo, PD-L1) y aumentar la infiltración de linfocitos T CD8+, promoviendo así la eliminación de las células tumorales [[35]].
El efecto antitumoral mejor documentado se ha observado con el ácido acetilsalicílico, cuyo uso a largo plazo se asocia con un menor riesgo de incidencia y mortalidad por cáncer colorrectal, particularmente en individuos con pólipos colorrectales o síndromes hereditarios que predisponen a neoplasias intestinales [[36]]. Otros AINE (por ejemplo, ibuprofeno, naproxeno, diclofenaco) exhiben mecanismos de acción similares; sin embargo, sus efectos quimioprevéntivos están menos respaldados por la evidencia clínica y están limitados por el riesgo de efectos adversos [[37]].
3.2.1. Ácido acetilsalicílico (ASA, aspirina)
El ácido acetilsalicílico (ASA, aspirina) es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo clásico ampliamente utilizado por sus propiedades analgésicas, antipiréticas y antiinflamatorias [[38]]. Además, durante el uso a largo plazo, el ASA exhibe efectos antitrombóticos significativos [[39]]. El mecanismo de acción de la aspirina se basa en la inhibición no selectiva de las enzimas ciclooxigenasas COX-1 y COX-2, lo que conduce a una disminución de la síntesis de prostaglandinas (principalmente PGE2) y tromboxano A2 (TxA2) [[40]]. El mecanismo antiinflamatorio del ASA se debe principalmente a la inhibición de la COX-2, lo que reduce la producción de PGE2 y atenúa los procesos inflamatorios en los tejidos [[41]]. En contraste, el mecanismo antiplaquetario implica la acetilación irreversible de la COX-1 en los trombocitos, lo que disminuye la síntesis de TxA2 y produce una inhibición duradera de la agregación plaquetaria [[40]]. Un creciente conjunto de evidencias indica que la actividad antiplaquetaria de la aspirina desempeña un papel clave en la prevención del cáncer, particularmente en el cáncer colorrectal (CCR) [[42]]. La inhibición a largo plazo de la agregación plaquetaria por el ASA puede limitar la formación de microtrombos que promueven la progresión tumoral, lo que contribuye a su efecto quimioprevéntivo [[43]]. En el estudio británico CAPP2, realizado en 2011, se evaluó el impacto de la administración diaria de altas dosis de aspirina en individuos con síndrome de Lynch (HNPCC), que tienen un mayor riesgo de cáncer colorrectal. Los participantes recibieron 600 mg de aspirina diariamente durante al menos 2 años. Después de un período de seguimiento medio de casi 5 años, se observó una reducción significativa en el riesgo de cáncer colorrectal, de aproximadamente el 60% en comparación con el grupo placebo, así como una reducción del 55% en la incidencia de otros cánceres asociados con el HNPCC [[44]]. Se obtuvieron conclusiones similares en 2024 basándose en un estudio realizado en una población danesa. El análisis utilizó registros daneses nacionales que incluyeron a individuos de entre 40 y 70 años al inicio (1 de enero de 1997) y los siguió hasta 2018. Se evaluó el uso de aspirina a baja dosis (75-150 mg) en relación con la continuidad, la duración y la dosis acumulada, así como el uso continuo de aspirina a alta dosis (500 mg). Se aplicaron modelos de regresión de riesgos proporcionales de Cox para estimar las razones de riesgo ajustadas (RR) y los intervalos de confianza del 95% (IC) para el riesgo general de cáncer y los sitios de cáncer seleccionados [[45]]. El uso regular de aspirina a baja dosis no afectó significativamente el riesgo general de cáncer; sin embargo, el uso durante ≥5-10 años se asoció con al menos una reducción del 10% en el riesgo de varios cánceres, incluido el colorrectal, el rectal, el esofágico, el gástrico, el hepático, el pancreático, el del intestino delgado, el de cabeza y cuello, el cerebral, el meningioma, el melanoma, el tiroideo, el linfoma no Hodgkin y la leucemia [[45]]. Los metaanálisis de estudios de cohortes han demostrado que el uso regular de aspirina redujo el riesgo de CCR, cáncer gástrico, cáncer de mama y cáncer de próstata [[46]]. Además, los metaanálisis de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) demostraron que el uso de aspirina se asoció con un efecto protector sobre el riesgo de CCR. Al combinar la evidencia de los metaanálisis de estudios de cohortes y los ECA, se obtuvo evidencia consistente de un efecto protector del uso de aspirina sobre el riesgo de cáncer colorrectal [[46]]. Los análisis de subgrupos indicaron que el uso frecuente de aspirina se asoció con un mayor riesgo de cáncer de pulmón. Desafortunadamente, los análisis de dosis-respuesta revelaron que el uso de aspirina a alta dosis puede aumentar el riesgo de cáncer de próstata [[46]]. Por lo tanto, se debe tener precaución al prescribir aspirina a alta dosis o cuando se utiliza con frecuencia, dado que se asocia con un mayor riesgo de cáncer de pulmón y próstata [[46]]. Se necesitan más estudios para confirmar estos hallazgos y determinar la dosis mínima efectiva para la prevención del cáncer [[46]]. También se ha observado que la aspirina reduce la expresión de las proteínas de reparación del ADN MCM6 y RRM2 en las células colorrectales humanas [[47]]. Los estudios recientes indican que la aspirina afecta casi todos los sellos distintivos del cáncer [[48]]. Dentro del tumor, este fármaco limita la actividad de las células cancerosas y altera el microambiente tumoral que promueve el desarrollo del tumor [[49]]. En pacientes con mutaciones en el punto caliente PIK3CA en el exón 9 o 20, la aspirina redujo significativamente el riesgo de recurrencia del cáncer colorrectal en comparación con el placebo, y también se observaron beneficios similares en individuos con otras alteraciones somáticas en los genes de la vía PI3K [[12]].
3.2.2. Ibuprofeno
El ibuprofeno es un AINE ampliamente utilizado para tratar el dolor, la inflamación y la fiebre leves a moderados [[50]]. Su mecanismo de acción se basa en la inhibición reversible de las enzimas ciclooxigenasas COX-1 y COX-2, lo que reduce la síntesis de prostaglandinas (incluidas la PGE2 y la PGI2) y el tromboxano A2 [[51]]. El efecto antiinflamatorio del ibuprofeno se debe principalmente a la inhibición de la COX-2, lo que reduce la producción de prostaglandina E2 (PGE2) [[52]]. La PGE2 desempeña un papel clave en la carcinogénesis al promover la proliferación de las células cancerosas, inhibir la apoptosis, potenciar la angiogénesis y suprimir las respuestas inmunitarias [[53]]. La reducción de la síntesis de PGE2 puede limitar teóricamente la iniciación y la progresión del tumor, particularmente en los cánceres asociados con la inflamación crónica [[54]]. El efecto antiplaquetario del ibuprofeno se relaciona con la inhibición de la COX-1 en las plaquetas, lo que conduce a una reducción transitoria y reversible de la síntesis de tromboxano A2 y a la inhibición de la agregación plaquetaria [[55]]. La atenuación de la actividad plaquetaria puede limitar teóricamente la propagación metastásica; sin embargo, con el ibuprofeno, este efecto es limitado y de corta duración [[51]].
3.2.3. Ketoprofeno
El principal mecanismo de acción del ketoprofeno implica la inhibición no selectiva y reversible de las ciclooxigenasas COX-1 y COX-2, lo que resulta en una reducción de la síntesis de prostaglandinas y tromboxano A2 a partir del ácido araquidónico [[56]]. El efecto antiinflamatorio del ketoprofeno es relevante en el contexto de la carcinogénesis, ya que la inflamación crónica del colon promueve el desarrollo del cáncer colorrectal [[57]]. Con respecto al cáncer colorrectal, los datos sobre el ketoprofeno son mucho más débiles que los disponibles para el ácido acetilsalicílico [[58]]. Aunque los mecanismos moleculares sugieren un posible efecto protector resultante de la inhibición de la COX-2 y la PGE2, existe una falta de evidencia clínica clara que confirme la eficacia del ketoprofeno en la quimioprevención de este cáncer [[59]]. Un estudio de 2023 sugiere que el ketoprofeno induce efectos citotóxicos en las células del cáncer colorrectal, incluidas las poblaciones de células madre cancerosas, al modular la actividad de la proteína PUM1; también induce la muerte celular apoptótica mediante la activación de la vía dependiente de la caspasa. PUM1 (proteína de unión al ARN Pumilio 1) pertenece a la familia de proteínas de unión al ARN PUF [[60]]. Además, se observaron efectos supresores sobre las células madre del cáncer colorrectal, como lo demuestra una disminución tanto del tamaño como del número de colonosferas formadas. El compuesto indujo la apoptosis, lo que condujo a la activación de las caspasas 3 y 7 en la línea celular HCT116, como se demostró mediante un ensayo de caspasa-3/7 y tinción AO/EB. Al mismo tiempo, no se observó una citotoxicidad significativa hacia las líneas celulares no cancerosas, ya sea en los ensayos de viabilidad celular o en las pruebas de hemólisis [[60]]. Además, las células tratadas mostraron una reducción significativa en la expresión de PUM1 y en los marcadores característicos de las células madre del cáncer colorrectal en comparación con las muestras de control [[60]].
3.2.4. Naproxeno
El naproxeno puede inhibir la iniciación y la progresión del cáncer colorrectal, particularmente en condiciones de inflamación crónica de la mucosa intestinal [[61]]. La inhibición de la actividad plaquetaria por el naproxeno puede, por lo tanto, limitar la capacidad de las células del cáncer colorrectal para sobrevivir en la circulación y colonizar tejidos distantes. Se ha demostrado que el naproxeno reduce la expresión de la proteína ligando de muerte programada 1 (PD-L1) y promueve una mayor infiltración de linfocitos T efectores tipo I dentro de los tumores colorrectales [[62]]. Es importante destacar que tanto la reducción de los niveles de PD-L1 como el aumento de la infiltración de linfocitos T CD8+ se correlacionaron con la inhibición del eje COX-2/PGE2, como se demostró en estudios in vitro y en modelos de xenoinjerto de cáncer colorrectal sinérgico [[35]]. Estos hallazgos indican que el naproxeno puede modular las respuestas inmunitarias dentro del microambiente tumoral, en parte atenuando los mecanismos inmunosupresores asociados con la señalización de los puntos de control inmunitario. Por esta razón, se está considerando el posible papel del naproxeno como agente quimioprevéntivo para pacientes con pólipos colorrectales que presentan expresión positiva de PD-L1 [[35]]. Los estudios epidemiológicos y preclínicos sugieren que el uso a largo plazo de naproxeno puede estar asociado con un menor riesgo de desarrollar cáncer colorrectal y con la inhibición del crecimiento de lesiones premalignas; sin embargo, estos datos son menos consistentes que los informados para el ácido acetilsalicílico [[63]].
3.2.5. Diclofenaco
Diclofenaco se utiliza en la práctica clínica principalmente como analgésico, antiinflamatorio y antipirético. Debido a sus propiedades farmacológicas y a su capacidad para modular los procesos inflamatorios e inmunitarios, se ha investigado su posible impacto en la carcinogénesis, incluido el cáncer colorrectal [[64]]. El diclofenaco inhibe fuertemente la COX-1 y la COX-2; sin embargo, no presenta una citotoxicidad significativa contra las células del cáncer colorrectal [[64]]. La conjugación de diclofenaco o sus motivos estructurales con otros grupos químicos, como los carboranos y las estructuras de oxindol, conduce a la formación de profármacos con una actividad antitumoral notablemente mejorada [[65]]. Estas modificaciones alteran las propiedades biológicas del compuesto, lo que permite efectos antitumorales no solo a través de la inhibición de la COX, sino también a través de vías independientes de la COX [[65]]. Los derivados de carborano más activos inhibieron fuertemente la proliferación de las células del cáncer colorrectal e indujeron una apoptosis moderada, acompañada de niveles reducidos de especies reactivas de oxígeno y nitrógeno (ROS/RNS) [[65]]. Estos hallazgos indican que el diclofenaco, cuando se combina con otras estructuras químicas, puede servir como molécula portadora o farmacóforo cuyo rediseño estructural permite el desarrollo de compuestos con una actividad antitumoral selectiva y mejorada [[65]]. En un estudio de 2021, se demostró que el diclofenaco reduce la expresión de las moléculas de adhesión CD44 e ICAM-1. La activación de la COX-2 en la línea celular HT29 utilizando PMA resultó en una limitación significativa del aumento de los niveles de ácidos grasos poliinsaturados (PUFA). El tratamiento concurrente con diclofenaco y PMA condujo a un aumento marcado de la apoptosis y a una mayor actividad de la caspasa-3 en las células de adenocarcinoma colorrectal en comparación con las células no tratadas [[66]].
3.2.6. Indometacina
La indometacina, otro fármaco antiinflamatorio no esteroideo, puede reducir la incidencia de cáncer colorrectal [[67]]. En el estudio, se evaluaron las propiedades antitumorales de la juglona en combinación con indometacina en células humanas de adenocarcinoma colorrectal HT29 [[68]]. Tanto el análisis morfológico como la evaluación del ciclo celular, junto con la tinción AO/EB, confirmaron la inducción de la apoptosis en las células tratadas [[68]]. La terapia condujo a una disminución de los niveles de la proteína antiapoptótica Bcl-2 y de los mediadores inflamatorios como el TNF-α, el NF-κB y la COX-2, junto con un aumento de la expresión de los factores proapoptóticos, incluidos Bad, Bax, el citocromo c y PUMA [[68]]. Estos efectos se asociaron con la modulación de las vías de señalización de Wnt, Notch y PPAR-γ. Aunque la juglona sola exhibió una actividad más débil que la indometacina, su combinación resultó en un efecto antitumoral más fuerte, lo que indica el posible valor de la juglona como componente de la terapia combinada para el cáncer colorrectal [[68]]. Otro estudio demostró que la indometacina actúa a través de la activación de la vía GADD45α y la inducción de la apoptosis [[69]].
3.2.7. Sulindac
El sulindac sulfona es un metabolito del fármaco antiinflamatorio no esteroideo sulindac que en sí mismo no presenta actividad antiinflamatoria [[70]]. Los estudios clínicos han demostrado que el sulindac sulfona reduce significativamente el número de pólipos en pacientes con poliposis adenomatosa familiar, lo que sugiere su potencial para la quimioprevención del cáncer con efectos secundarios mínimos relacionados con los AINE. El sulfuro de sulindac inhibe la proliferación de las células del cáncer colorrectal y reduce la expresión de factores de transcripción seleccionados, incluidos Sp1, Sp3 y Sp4 [[71]]. Además, se ven afectados varios reguladores clave involucrados en la proliferación y la supervivencia celular, incluidos survivin, Bcl-2, el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), la ciclina D1, la subunidad p65 de NF-κB y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Estas moléculas desempeñan funciones esenciales en la promoción del crecimiento celular, la resistencia a la apoptosis y la angiogénesis [[71]].
3.2.8. Meloxicam
El meloxicam es eficaz contra las células del cáncer de colon, reduciendo la viabilidad y la proliferación de las células HT-29 en un modelo in vitro [[72]]. Se utiliza como analgésico en el tratamiento del dolor y la inflamación asociados con el cáncer de colon. Por este motivo, se ha desarrollado un sistema de administración de meloxicam dirigido al colon, lo que aumenta su eficacia contra el cáncer de colon. El uso regular de inhibidores de la COX-2, como el meloxicam, se asocia con una menor incidencia y mortalidad por cáncer colorrectal (CCR) [[73]]. Se observó una reducción significativa de las células HT-29 viables a las 24 y 48 horas después de la exposición al meloxicam [[72]]. En la prueba de la "herida de rascado", se observó la inhibición de la migración de las células tumorales en las células HT-29 expuestas al meloxicam, con efectos dependientes de la concentración [[72]]. En un modelo in vitro, el meloxicam indujo cambios morfológicos en las células HT-29, lo que sugiere apoptosis o daño de las células tumorales [[72]]. El meloxicam, miembro de la clase de los oxicames, demostró un mayor efecto inhibidor que otros AINE en este estudio [[72]]. En un modelo clásico in vitro/in vivo, el meloxicam inhibió el crecimiento de colonias y tumores en la línea celular HCA-7. Redujo la expresión de la COX-2, que está sobreexpresada en el cáncer colorrectal y está asociada con su carcinogénesis [[74]]. Sin embargo, no afectó a la línea celular HCT negativa para la COX-2, lo que sugiere que su acción puede depender de la presencia de COX-2 en las células tumorales [[74]].
3.2.9. Nimesulida
La nimesulida, un inhibidor selectivo de la COX-2, redujo la incidencia de displasia/enfermedad neoplásica en un modelo de ratón. En modelos celulares y animales, exhibe actividad antiproliferativa, induce la apoptosis y reduce la secreción de factores proangiogénicos, como el VEGF, en las líneas celulares de cáncer de colon [[75]]. Un estudio in vitro utilizando la línea celular HT-29 demostró que la nimesulida a concentraciones que oscilan entre 10 y 1000 μmol/L inhibió la proliferación de las células HT-29 de forma dependiente de la dosis. La nimesulida aumentó el porcentaje de células apoptóticas. Los estudios in vivo en un modelo de ratón con xenoinjertos HT-29 demostraron una inhibición del 82,3% del crecimiento tumoral con HAL-nimesulida y del 76,4% con HAH-nimesulida. El uso de nimesulida conjugada con ácido hialurónico mejora su solubilidad y mejora la focalización de la administración de nimesulida a los tumores neoplásicos [[76]]. La combinación de nimesulida con 5-aminosalicilato resultó en una inhibición más potente de la proliferación de HT-29 en comparación con la nimesulida sola. Se demostró una relación dosis-respuesta y tiempo-respuesta. Cabe señalar que este estudio solo involucró un modelo in vitro [[77]]. La nimesulida exhibe efectos antiproliferativos sobre las células del cáncer de colon. Tiene efectos crónicos in vitro, con mecanismos que incluyen el bloqueo del ciclo celular en G1 y la inducción de inhibidores de quinasas dependientes de ciclinas [[78]] (pp. 21, 27). La exposición de las células de CCR a la nimesulida indujo un aumento de los niveles de proteínas inhibidoras del ciclo celular. La expresión de p21^Cip1 aumentó a los niveles de ARNm y proteína, lo que sugiere una modulación transcripcional. Los niveles de proteína de p27^Kip1 aumentaron en ausencia de una regulación transcripcional, lo que sugiere una modulación postraduccional [[78]].
3.2.10. Etoricoxib
Como inhibidor de la COX-2, el etoricoxib, en modelos de inducción química del cáncer de colon, puede actuar contra la actividad excesiva de la COX-2, lo que promueve la progresión de las lesiones precancerosas y neoplásicas [[79]]. Reduce significativamente el potencial inflamatorio del cáncer en desarrollo al disminuir la expresión de enzimas proinflamatorias, inhibir la activación de NF-κB y normalizar la expresión de otros factores dependientes de la inflamación [[80]]. Demuestra efectos quimioprevéntivos y antitumorales en un modelo de cáncer de colon inducido por DMH (dimetilhidrazina) y en un modelo de CCR en etapa temprana al promover la apoptosis de las células tumorales, aumentar la expresión de GSK-3β y reducir la regulación de la vía oncogénica PI3K/Akt [[80],[81]]. Se estudió el efecto de la administración oral de etoricoxib en modelos de ratón de cáncer de colon inducido por DMH. La expresión de VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular) aumentó significativamente en el grupo DMH y disminuyó después de la administración de etoricoxib. La expresión de MMP-2 y MMP-9 (metaloproteinasas que promueven la degradación de la matriz y la progresión tumoral) aumentó drásticamente en el grupo DMH y se redujo significativamente después del tratamiento con etoricoxib [[80]]. Los fármacos antiinflamatorios, incluido el etoricoxib, modificaron los niveles de las quimiocinas MCP-1 y MIP-1β. MCP-1 se redujo significativamente y MIP-1β aumentó considerablemente después de su administración [[80]]. En un modelo experimental, en el que el etoricoxib formó parte de una combinación de fármacos antiinflamatorios, se demostró una reducción de los niveles de los marcadores de angiogénesis (VEGF, MMP-2, MMP-9), lo que indica la inhibición de la formación de vasos que promueven el tumor, la promoción de la apoptosis de las células tumorales y la modulación de la expresión de las quimiocinas asociadas con el microambiente tumoral, lo que en última instancia contribuye a la quimioprevención del cáncer colorrectal en un modelo tumoral inducido por DMH [[80],[82]].
3.2.11. Celecoxib
En un estudio in vitro, el celecoxib combinado con ADT-OH demostró una inhibición sinérgica del crecimiento de las células HCT116 y redujo su capacidad de migración [[83]]. La combinación de celecoxib con ADT-OH provocó que las células se detuvieran en la fase G0/G1 del ciclo celular [[83]]. Los niveles intracelulares de especies reactivas de oxígeno (ROS) también aumentaron, lo que condujo a un aumento de la apoptosis [[83]].
Se realizó un estudio de una forma nanovesicular de celecoxib con carga superficial alterada en ratas Wistar con cáncer colorrectal inducido químicamente con DMH (1,2-dimetilhidrazina). Se encontró que la biodisponibilidad de celecoxib en el colon mejoró en esta formulación, aproximadamente 2,13 veces en comparación con la suspensión estándar de celecoxib [[84]]. También se demostró que la formulación nanovesicular tenía un efecto antitumoral más potente que el celecoxib convencional [[84]]. En un ensayo clínico, los pacientes con cáncer colorrectal metastásico demostraron una ORR (tasa de respuesta objetiva) significativamente mayor después del tratamiento con celecoxib en comparación con el grupo de control. Después de tres meses de terapia, el grupo de celecoxib mostró niveles considerablemente más bajos de VEGF, CXCL5 y sFASL. También se observó un aumento significativo del marcador proapoptótico sFAS, lo que indica una facilitación de la apoptosis de las células tumorales después de la administración de celecoxib en combinación con la terapia antitumoral estándar [[85]]. También se encontró que la supervivencia general de un año aumentó en el grupo de celecoxib. El estudio también evaluó los eventos adversos del celecoxib según CTCAE V.6.0 y encontró que la combinación fue bien tolerada en los pacientes y no causó toxicidad grave [[85]].
3.2.12. Rofecoxib
Al igual que el celecoxib, el rofecoxib reduce los niveles de prostaglandinas al inhibir selectivamente la COX-2. Potencialmente protector contra la neoplasia colorrectal, la exposición a rofecoxib se asoció con un menor riesgo de desarrollar pólipos y neoplasias colorrectales, lo que sugiere un posible efecto quimioprevéntivo [[86]]. Los ensayos clínicos aleatorizados y los estudios de rofecoxib como terapia adyuvante en el CCR no demostraron una mejora significativa en la supervivencia o una reducción de la recurrencia en comparación con el placebo. No mejoró estadísticamente la respuesta a la enfermedad ni las tasas de control de la enfermedad en pacientes con cáncer colorrectal avanzado. El rofecoxib no demostró un efecto significativo en la supervivencia a los 3 años; el beneficio se observó principalmente con el celecoxib [[87],[88]]. El uso de rofecoxib se asoció con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes con adenomas colorrectales o en el entorno adyuvante en el CCR [[89],[90]]. El rofecoxib muestra potencial en la quimioprevención del cáncer colorrectal esporádico.
3.2.13. Valdecoxib
Se estudió el efecto del valdecoxib sobre las propiedades bioquímicas de los lípidos en las células de cáncer de colon. Se planteó la hipótesis de que la naturaleza hidrofóbica del valdecoxib podría alterar los parámetros físicos de los lípidos en las membranas celulares. El valdecoxib afecta a los lípidos celulares; tras la exposición a las células HT29 y SW620, se observó una reducción de la fluidez de los lípidos y cambios en la organización y la dinámica de los lípidos. Este efecto se produjo independientemente de la expresión de COX-2; ocurrió tanto en células COX-2 positivas como en células COX-2 negativas. Estos cambios en los lípidos sugieren que el valdecoxib puede ejercer efectos terapéuticos sobre el cáncer de colon a través de un mecanismo distinto de la inhibición clásica de la COX-2 [[91]].
3.2.14. Parecoxib
El parecoxib se utiliza clínicamente para la administración parenteral; estudios previos sugieren que puede inhibir la metástasis de las células de cáncer de colon a través de mecanismos moleculares [[92]]. La combinación de parecoxib (3 µM) con 5-fluorouracilo (5-FU) inhibió significativamente la migración y la invasión de las células DLD-1 y SW480, más que cualquiera de los dos fármacos por separado. El análisis demostró un efecto sinérgico en la limitación de la migración celular [[92]].
El tratamiento con parecoxib redujo la expresión de β-catenina, un factor clave en la señalización Wnt/β-catenina que promueve la EMT y la agresividad tumoral; disminuyó los niveles de vimentina, redujo la fosforilación de Akt, aumentó la expresión de GSK2β, que inhibe la β-catenina, y aumentó la expresión de E-caderina [[93]]. Los estudios han demostrado que el parecoxib inhibe la EMT y la migración de las células de cáncer de colon al reducir la señalización Wnt/β-catenina, limitar la fosforilación de Akt y modular los marcadores epiteliales y mesenquimales [[93]]. En un ensayo clínico, 60 pacientes sometidos a resección laparoscópica de cáncer de recto fueron asignados aleatoriamente a dos grupos: un grupo de estudio que recibió parecoxib sódico 40 mg por vía intravenosa al inicio de la anestesia, inmediatamente después de la cirugía y 12 horas después de la cirugía, y un grupo de control que recibió solución salina en los mismos momentos [[93]]. Se observaron niveles séricos significativamente más bajos de IL-6, TNF-α y CXCL8 (indicadores de inflamación) después de la administración de parecoxib en comparación con el grupo de control. También hubo una menor expresión en las PBMCs (células mononucleares de la sangre periférica): CXCL8, CXCR1 y CXCR2, proteínas y receptores de unión a quimiocinas. Esto sugiere que el parecoxib puede modular el microambiente inflamatorio que rodea al tumor al reducir las quimiocinas y los receptores proinflamatorios implicados en la migración de leucocitos [[93]].
En conclusión, el parecoxib puede mejorar el microambiente tumoral después de la cirugía de cáncer de recto al reducir la inflamación y la expresión del receptor CXCL8-CXCR1/2 en las células de la sangre periférica [[93],[94]].
3.2.15. Glucocorticosteroides (GCS)
Los estudios in vitro han demostrado que la dexametasona altera la velocidad de migración de las células de CRC en función del nivel de expresión del receptor GR en las células HCT116 y HT29. Los análisis de interacción proteína-proteína y ChIP-seq revelaron interacciones entre los receptores de glucocorticoides y las proteínas TET en las células HEK293T, lo que sugiere un acoplamiento receptor-epigenético en el mecanismo de acción de los GCS. En un estudio in vitro, el fármaco belinostat abolió el efecto pro-invasivo mediado por los GCS en las células de CRC y redujo la expresión de los genes asociados con la metástasis [[95]]. Un estudio in vivo en ratones demostró que la terapia con dexametasona redujo significativamente el crecimiento tumoral del colon en comparación con los controles. En el mismo estudio, el número de tumores no disminuyó por completo, pero la gravedad de los cambios histológicos disminuyó significativamente. La dexametasona disminuyó la expresión de los marcadores PCNA y ciclina D1 en los tejidos del colon. La dexametasona redujo la infiltración de células inflamatorias de la mucosa y la actividad de la vía MAPK/JNK, especialmente con la intervención temprana con dexametasona [[96]]. En un estudio in vivo, los GCS redujeron la proliferación de las células HCT8/E11 y disminuyeron la expresión y la actividad [[97]].
3.2.16. Paracetamol (Acetaminofeno)
Se estudiaron los efectos del acetaminofeno sobre la proliferación, la apoptosis y los niveles de proteínas relacionadas con la apoptosis en las líneas celulares de cáncer de colon humano HT-29 y SW480. El acetaminofeno causó solo cambios menores en la proliferación en las células HT-29 y SW480 en proliferación. Aumentó la apoptosis en ambas líneas celulares (HT-29 y SW480), tanto solo como en combinación con metamizol. En las células SW480, se asocia con una reducción de la expresión de la caspasa 3 y la caspasa 8 (proteínas asociadas con la apoptosis) [[98]].
También se estudió el efecto del AM404, un metabolito del acetaminofeno, sobre el cáncer de colon. El AM404 es un inhibidor de la recaptación de anandamida con actividad antibacteriana [[99]]. El AM404 tiene un gran potencial para inhibir las características de las células madre de CRC, incluyendo la capacidad de formar tumores/dediferenciación, la migración y la resistencia al tratamiento [[99]]. El AM404 inhibió la expresión de FBXL5, lo que puede contribuir a la invasión del cáncer de colon y a la resistencia a la quimioterapia [[99]].
3.2.17. Sulfasalazina
La sulfasalazina es un profármaco que se escinde en el lumen intestinal por enzimas bacterianas para producir la fracción activa, el ácido 5-aminosalicílico (5-ASA) y la sulfopiridina. El 5-ASA actúa como un antiinflamatorio local al alterar las vías de la ciclooxigenasa y la lipoxigenasa, inhibiendo la síntesis de prostaglandinas y leucotrienos a nivel de la mucosa intestinal, modulando así la inflamación en las enfermedades inflamatorias del intestino [[100]].
Los estudios realizados en los últimos años muestran que el 5-ASA también puede producir efectos antiinflamatorios más allá del intestino, como la inhibición de las respuestas proinflamatorias dependientes de la COX-2 en varios modelos de osteoartritis, lo que implica una actividad generalizada de los metabolitos de la sulfasalazina sobre las vías de la COX [[100]]. El ácido acetilsalicílico (aspirina), un producto metabólico de los salicilatos, acetila irreversiblemente la isoenzima COX-1 y modula la actividad de la COX-2, previniendo así la biosíntesis de prostanoides proinflamatorios y la producción de PGE2. Este es un mecanismo importante que subyace a sus acciones antiinflamatorias y antiplaquetarias [[101]].
3.2.18. Mesalazina (Ácido 5-aminosalicílico, 5-ASA)
La mesalazina es el tratamiento de primera línea tanto para inducir como para mantener la remisión en la colitis ulcerosa leve a moderada. De acuerdo con el procedimiento de Eder et al. (2023) [[102]], su actividad farmacoterapéutica depende principalmente de la supresión local de las reacciones inflamatorias dentro de la mucosa del colon mediante la modificación de las vías dependientes de la COX y la disminución de la producción de prostaglandinas. El perfil de seguridad del fármaco es bueno y es posible el uso a largo plazo, incluido el tratamiento de mantenimiento. Las guías se centran en el papel de la vía de administración, señalando que la terapia combinada (oral y rectal) mejora la eficacia del tratamiento, especialmente en la colitis distal. La mesalazina sigue siendo una base esencial para el tratamiento de la colitis ulcerosa en la reducción de los síntomas y el tratamiento de mantenimiento de la remisión [[102]].
3.3. Resumen de la farmacología y estimación del riesgo de CRC en usuarios de ASA frente a grupos de control
Se sabe que la enzima ciclooxigenasa-2 (COX-2) está sobreexpresada en el cáncer colorrectal. Esto sugiere que la inhibición de la COX-2 puede tener efectos antineoplásicos. El uso de aspirina u otros inhibidores de la COX demostró ser beneficioso.
A. Martling et al. (2025) [[12]] llevaron a cabo un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo que involucró a pacientes que recibieron 160 mg de aspirina o un placebo correspondiente una vez al día con cáncer de recto en estadio I, II o III o cáncer de colon en estadio II o III con alteraciones somáticas en los genes de la vía PI3K. Los autores se centraron en pacientes con mutaciones puntuales en el exón 9 o 20 de PIK3CA (alteraciones del grupo A) y otras variantes somáticas de impacto moderado o alto en PIK3CA, PIK3R1 o PTEN (alteraciones del grupo B). Después de 3 años, se llegó a la conclusión de que la aspirina se asoció con una menor incidencia de recurrencia del cáncer colorrectal entre los pacientes con mutaciones puntuales en los exones 9 o 20 de PIK3CA y pareció tener un beneficio similar entre aquellos con otras alteraciones somáticas en los genes de la vía PI3K [[12]].
También se sugiere que la aspirina puede limitar la metástasis al inhibir la activación de las plaquetas a través de la COX-1 y la COX-2, a través de un mecanismo independiente de la señalización de PI3K que puede mejorar la eliminación inmunitaria de las células tumorales circulantes [[12],[103]].
El uso a largo plazo de aspirina a baja dosis reduce la probabilidad de desarrollar cáncer colorrectal y de morir por él. El fármaco bloquea las enzimas COX-1 y COX-2, reduciendo así la producción de prostaglandinas que impulsan la inflamación. Se diseñaron agentes que bloquean solo la COX-2 para evitar la COX-1, causando así menos efectos secundarios. Los estudios de población muestran que la aspirina y los inhibidores de la COX ralentizan el crecimiento de las lesiones precancerosas, pero los datos para los inhibidores de la COX son menos convincentes. Además, los inhibidores de la COX aumentan el riesgo de ataque cardíaco, pero también de accidente cerebrovascular; no son adecuados para un uso prolongado. Por su parte, la aspirina conlleva un mayor riesgo de sangrado en el estómago o el tracto gastrointestinal. Cualquier decisión de utilizar fármacos para prevenir el cáncer colorrectal debe sopesar los posibles beneficios frente a esos daños concretos [[104]].
La aspirina y los inhibidores selectivos de la COX-2 desactivan las enzimas ciclooxigenasas; la disminución de la PGE2 ralentiza la división de las células tumorales, las empuja hacia la muerte y corta el suministro de nuevos vasos sanguíneos dentro del tumor. La aspirina y los inhibidores de la COX también superan el bloqueo de la COX, pero también alteran las señales intracelulares como NF-κB, modificando el crecimiento celular, la muerte celular y las reacciones inmunitarias. El ataque combinado al circuito COX-2/PGE2 más esas vías separadas proporciona un ataque en capas al tumor y subraya el uso de la aspirina y los inhibidores de la COX para prevenir o tratar el cáncer colorrectal [[105]].
Entre los AINE no selectivos, se ha demostrado que la aspirina es el agente con la evidencia más sólida y consistente para la quimioprevención del CRC, mientras que otros agentes demuestran efectos clínicos más débiles o menos consistentes, a menudo limitados por los perfiles de seguridad o la validación clínica insuficiente. A pesar de la especificidad mecánica de los inhibidores selectivos de la COX-2, los inhibidores selectivos de la COX-2 están limitados en el uso a largo plazo para la quimioprevención debido al aumento del riesgo cardiovascular, lo que reduce su aplicabilidad clínica en comparación con la aspirina.
Una evaluación comparativa de los AINE indica que la aspirina sigue siendo el agente con mayor respaldo de evidencia para la prevención del CRC, mientras que los inhibidores selectivos de la COX-2 y otros AINE muestran una eficacia más limitada o dependiente del contexto, principalmente debido a las preocupaciones de seguridad y a una validación clínica más débil.
3.4. Las propiedades del tumor de CRC dependen de su ubicación (lado derecho/izquierdo)
Se considera que las diferencias en el origen embrionario, el suministro vascular y nervioso, la carga de la microbiota y las funciones fisiológicas primarias del colon izquierdo y derecho, así como la ubicación del tumor, afectan la patología, la progresión y el pronóstico del tumor [[106]]. Los informes existentes demuestran diferentes resultados para los pacientes con cáncer colorrectal (CCR) del lado derecho en comparación con el lado izquierdo. Según Kavitha Mukund et al. (2020) [[106]], los cánceres del colon derecho surgen en el ciego, el colon ascendente, la flexura hepática y/o el colon transverso. Los cánceres del colon izquierdo surgen en la flexura esplénica, el colon descendente y/o el colon sigmoide [[106]]. Además, se han observado diferencias en la respuesta al tratamiento en función de la lateralidad de la enfermedad. El cáncer colorrectal del lado derecho tiene un peor pronóstico en comparación con el CCR del lado izquierdo, lo que se debe a la compleja diversidad biológica de estas neoplasias [[107]]. Se han descrito diferencias genéticas entre el CCR del lado derecho y el lado izquierdo; los factores genéticos y moleculares que subyacen a las diferencias en el pronóstico y la respuesta al tratamiento siguen siendo poco estudiados. Las diferencias en la expresión génica entre la mucosa normal y los adenocarcinomas del ciego y el colon sigmoide o rectosigmoide deben considerarse en futuros estudios y en el tratamiento de los pacientes [[108]]. Además, se han documentado diferentes patrones de prevalencia en los diferentes grupos de edad, en los países con alta y baja incidencia y en hombres y mujeres. Los CCR del lado derecho son más comunes en mujeres, mientras que los CCR del lado izquierdo son más comunes en hombres [[109]]. Según Michael S. Lee et al. (2017) [[110]], los cánceres del colon derecho tienen más probabilidades de presentar hipermetilación a nivel del genoma a través del fenotipo de metilación de la isla CpG (CIMP), un estado hipermutado a través de la inestabilidad de microsatélites y la mutación de BRAF. Los subtipos biológicos se distribuyen de forma diferente entre los CCR del lado derecho y el lado izquierdo, y se encuentran mayores proporciones de los subtipos "inestable de microsatélites/inmune" CMS1 y los subtipos "metabólico" CMS3 en los cánceres del colon derecho [[110]]. En 2018, Christopher E. Jensen et al. [[111]] informaron que, entre 288 casos, los pacientes con tumores primarios del lado izquierdo presentaban una mayor supervivencia global desde el diagnóstico patológico. Al mismo tiempo, las mutaciones de BRAF y CTNNB1 fueron más frecuentes en el CCR del lado derecho. BRAF estaba mutado en el 15,5 % de los CCR del lado derecho en comparación con el 4,8 %. CTNNB1 estaba mutado en el 3,9 % de los CCR del lado derecho en comparación con ningún caso de mutaciones de CTNNB1 en la enfermedad del lado izquierdo [[111]]. Mohamed E. Salem et al. (2020) [[112]] relacionan el aumento de la incidencia de CCR, en particular de los tumores del lado izquierdo, en adolescentes y adultos jóvenes con eventos epigenéticos. Según él, los tumores del lado derecho mostraron tasas de mutación más altas que los del lado izquierdo en varios genes, incluidos BRAF (10,3 % frente a 2,8 %), KRAS (64,1 % frente a 45,5 %), PIK3CA (27 % frente a 11,2 %) y RNF43 (24,2 % frente a 2,9 %). Otras mutaciones se encuentran en genes distintos que participan en la modificación de histonas, la remodelación de la cromatina y la reparación del ADN. Además, los síndromes predisponentes al cáncer fueron característicos de los tumores del lado derecho, siendo los más frecuentes KMT2D (27,8 % frente a 3,4 %), ARID1A (53,3 % frente a 21,4 %), MSH6 (11,1 % frente a 2,3 %), MLH1 (10,5 % frente a 2,3 %), MSH2 (10,5 % frente a 1,2 %), POLE (5,9 % frente a 0,6 %), PTEN (10,8 % frente a 2,3 %) y BRCA1 (5,4 % frente a 0,6 %). Se observó inestabilidad de microsatélites en el 20,8 % de los tumores del lado derecho frente al 4,8 % de los tumores del lado izquierdo. El lado derecho se asocia con una mayor frecuencia de TMB-alto, independientemente del estado de MSI [[112]]. Yu-Lun Hsu et al. (2019) informaron que el cáncer del colon derecho presentaba más mutaciones génicas en BRAF, KRAS, SMAD4, TGF-β, PIK3CA, PTEN y AKT1, y una alta inestabilidad de microsatélites [[113]]. Kavitha Mukund et al. (2020) [[106]] destacan un nexo entre la homeostasis del calcio (detección, movilización y absorción) y la señalización inmune/GPCR dentro de los tumores del lado izquierdo, lo que puede contribuir a un menor potencial proliferativo y metastásico. Además, se ha informado que dos genes, SLC6A4 y HOXB13, presentan tendencias regulatorias opuestas entre los tumores del lado derecho y el lado izquierdo. La regulación postranscripcional mediada por proteínas de unión al ARN (por ejemplo, NKRF (en el lado izquierdo) y MSI2 (en el lado derecho)) y microARN (por ejemplo, miR-29a (en el lado izquierdo); miR-155, miR181-d, miR-576 y miR23a (en el lado derecho)) parece exhibir especificidad lateral en el control de sus transcritos diana y es pronunciada en los tumores del colon derecho. Los investigadores enfatizaron el aumento de la hipometilación en las regiones abiertas dentro de los tumores del lado izquierdo y el aumento de la hipermetilación de las islas CpG dentro de los tumores del lado derecho [[106]]. Ohamedd E Salem et al. (2017) [[114]] encontraron que los cánceres del colon derecho tienen tasas más altas de inestabilidad de microsatélites, una activación aberrante más frecuente de la vía EGFR, incluido un aumento de las tasas de mutaciones de BRAF y PIK3CA, y una mayor carga mutacional que los cánceres del colon y recto del lado izquierdo. Al mismo tiempo, se dijo que los cánceres rectales tenían tasas más altas de expresión de TOPO1 y amplificación de Her2/neu en comparación con los cánceres del colon del lado izquierdo y el lado derecho [[114]]. Yayoi Takahashi et al. (2016) [[115]] realizaron un análisis molecular exhaustivo utilizando el aislamiento de criptas con muestras de 92 CCR esporádicos. La inestabilidad de microsatélites (MSI; alta y baja/negativa) y el estado de metilación del ADN (epigenoma de baja metilación; epigenoma de metilación intermedia [IME] o epigenoma de alta metilación [HME]) se determinaron mediante análisis de microsatélites de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y pirrosecuenciación con bisulfito-PCR, respectivamente. Los 92 CCR se clasificaron en 71 fenotipos MSS y 21 fenotipos MSI. Las mutaciones en KRAS se asociaron con el CCR con el fenotipo MSS, mientras que las mutaciones en TP53 se encontraron con mayor frecuencia en el CCR del lado izquierdo con el fenotipo MSS. Hubo diferencias significativas en las frecuencias de mutación de KRAS y TP53 en el IME entre el CCR del lado izquierdo y el lado derecho con el fenotipo MSS. Aunque las ganancias de CNA se asociaron con el CCR del lado izquierdo con el fenotipo MSS, las pérdidas de CNA no fueron alteraciones importantes asociadas con el fenotipo MSS. Estos hallazgos sugirieron que la patogénesis molecular del fenotipo MSS en el CCR del lado izquierdo era diferente de la del lado derecho [[115]].
La ubicación del tumor (cáncer de colon en el lado derecho frente al lado izquierdo) también puede influir en la respuesta a la aspirina, probablemente a través de diferentes microambientes y perfiles de mutación [[13],[116],[117]].
3.1. Carcinogénesis en el cáncer colorrectal (CCR), genética y vías de señalización
El CCR es una enfermedad altamente heterogénea, moldeada por una compleja interacción de predisposiciones genéticas e influencias ambientales [[14]]. Uno de los aspectos clave de la patogénesis del CCR es la aparición de lesiones precursoras benignas, comúnmente denominadas pólipos. El mayor riesgo de desarrollar CCR lo representan los pólipos adenomatosos y serrados, que se consideran los más malignos [[15],[16]].
El CCR se caracteriza por la desregulación de múltiples vías de señalización clave, que incluyen Wnt/β-catenina, MAPK/ERK, PI3K/AKT/mTOR, TGF-β, Notch, Hedgehog y JAK/STAT. La acumulación de mutaciones en genes como APC, KRAS, BRAF y PIK3CA conduce a una proliferación celular incontrolada, una diferenciación alterada, la inhibición de la apoptosis, una mayor proliferación y invasión celular y la modulación del microambiente tumoral [[17]]. La desregulación de estas vías también subyace al desarrollo de lesiones precursoras de pólipos, promueve su progresión a cáncer invasivo e influye en la evasión inmune, la angiogénesis y la resistencia al tratamiento. Esta acción los convierte en mecanismos clave en la patogénesis tanto del CCR esporádico como del hereditario [[18]].
Los pólipos comparten una característica definitoria común de varios síndromes hereditarios que predisponen al CCR, incluido el poliposis adenomatoso familiar (PAF), el poliposis asociado a MUTYH (MAP) y el síndrome de Gardner. Sin embargo, el CCR también puede desarrollarse sin poliposis, como lo ejemplifica el cáncer colorrectal hereditario no polipósico (CCNHP), comúnmente conocido como síndrome de Lynch (SL) [[16],[19]].
Esto sugiere que tanto las vías dependientes de pólipos como las independientes de pólipos contribuyen a los mecanismos heterogéneos que causan la carcinogénesis colorrectal. Además, la transición de las células epiteliales normales del colon a las lesiones adenomatosas y directamente al CCR invasivo es un proceso de múltiples pasos que normalmente tarda aproximadamente una década, lo que permite la prevención primaria y la implementación de pruebas de detección, lo que a su vez mejora el pronóstico y los resultados clínicos [[18],[20]]. La mayoría de los trastornos de las vías de señalización en la iniciación del tumor colorrectal conducen a la sobreexpresión de la ciclooxigenasa-2 (COX-2), que desempeña un papel crucial en el desarrollo del CCR y promueve la producción de su principal metabolito, la prostaglandina E2 (PGE2). Este fenómeno aumenta la proliferación celular, la angiogénesis y la resistencia a la apoptosis [[21],[22]].
La carcinogénesis es un proceso complejo de múltiples etapas en el que los cambios genéticos y epigenéticos transforman gradualmente las células sanas en células cancerosas [[23]]. La inflamación es un mecanismo fundamental por el cual el cuerpo se defiende contra las amenazas. Sin embargo, cuando la respuesta inflamatoria se vuelve crónica, comienza una avalancha: el cuerpo produce un exceso de citocinas y mediadores proinflamatorios. Esto impulsa tanto la respuesta inmune innata como el desarrollo tumoral. La acción prolongada de los mediadores proinflamatorios cambia el entorno tisular. Surge un microambiente en el que el daño del ADN se produce más fácilmente y las alteraciones en el control del ciclo celular se vuelven cada vez más graves. Desde un punto de vista oncológico, es particularmente preocupante la inhibición de la apoptosis, es decir, la muerte natural de las células. Las prostaglandinas y los tromboxanos desempeñan un papel vital. Su síntesis depende de la actividad de la ciclooxigenasa-2 (COX-2). Cuando la COX-2 está excesivamente activa, a menudo se observa en tejidos preneoplásicos y neoplásicos, todo el proceso de formación tumoral se acelera. Las células cancerosas se dividen más rápidamente y sobreviven más tiempo. El CCR es un excelente ejemplo de cómo la inflamación crónica y la tumorigénesis están interconectadas. Este tipo de cáncer se desarrolla sobre la base de una inflamación a largo plazo y demuestra claramente que la sobreexpresión de la COX-2 va de la mano con la progresión de la enfermedad [[24]].
Dado que el microambiente tumoral comprende células cancerosas, estroma (el tejido de soporte que comprende el tejido conectivo y el suministro vascular/sanguíneo) y leucocitos, existen comunicaciones constantes entre estas células y los factores producidos dentro de este entorno como consecuencia de su interacción, lo que estimula entre sí. Las células cancerosas a menudo se encuentran en proximidad entre sí; el estroma proporciona vías para la migración de las células cancerosas y una infraestructura de soporte para la expansión/proliferación/supervivencia de las células cancerosas bajo intervenciones terapéuticas. En conjunto con sus capacidades partenogenéticas y el estroma de soporte, la presencia de neutrófilos, como se discutió, actúa para crear una vía de influencia adicional para promover aún más la progresión del cáncer a través de sus productos, lo que provoca estrés oxidativo y, en consecuencia, aumenta las posibilidades de una mayor mutación del ADN [[24]].
La COX-1 actúa constantemente y mantiene el equilibrio tisular. La COX-2 aparece cuando entran en juego las citocinas y los factores de crecimiento, y luego se convierte en la principal fuente de PGE2 durante la inflamación y en los tumores. En el cáncer colorrectal, la COX-2 está muy sobreexpresada. Esto impulsa la producción de PGE2, que estimula la proliferación celular, promueve la angiogénesis y suprime las respuestas inmunitarias dentro del microambiente tumoral. La PGE2 actúa a través de los receptores EP y activa las vías de señalización, incluidas cAMP/PKA, NF-κB y PI3K/AKT, lo que vincula la inflamación crónica con los mecanismos que respaldan el desarrollo y la migración de las células cancerosas [[25]].
La sobreexpresión de la COX-2 y la PGE2 va de la mano con un fenotipo más agresivo del cáncer colorrectal y un mayor riesgo de metástasis. Por eso, esta vía es un objetivo terapéutico y respalda el uso de inhibidores de la COX-2 para la prevención y el tratamiento [[26]].
En los tumores colorrectales, la vía PI3K/AKT/mTOR casi siempre está constitutivamente activada, generalmente porque PIK3CA está mutada o PTEN se pierde. El interruptor atascado acelera la división celular, bloquea la muerte celular, alimenta la progresión del tumor o atenúa el impacto de los fármacos dirigidos. La vía es un importante impulsor del cáncer colorrectal [[27]].
PI3K añade un grupo fosfato a los lípidos de la membrana celular. Los lípidos alterados reclutan y activan a AKT, que a su vez activa a mTOR. AKT más mTOR controlan la cantidad de proteína que la célula produce, cuándo se divide y cómo utiliza los nutrientes. En los tumores colorrectales, AKT y mTOR a menudo están activados durante demasiado tiempo; las células migran a través del tejido e ignoran las señales que normalmente las obligan a morir [[28]]. Las mutaciones en PIK3CA hacen que PI3K tenga un acelerador permanentemente activado, mientras que la pérdida de PTEN elimina el freno. El efecto combinado bloquea AKT y mTOR en la posición de "activado". La célula tumoral recibe una señal constante para dividirse y permanecer viva, incluso dentro del ambiente hostil de la masa tumoral del intestino grueso [[29]]. El tejido inflamado, característico de la colitis ulcerosa de larga duración o del propio lecho tumoral, libera NF-κB en el núcleo. NF-κB impulsa a TNF-α, IL-6 o citocinas relacionadas hacia el espacio extracelular. Estas citocinas aumentan la cantidad de proteínas de señalización y cooperan con PI3K/AKT/mTOR. Se forman brotes de vasos sanguíneos y las células tumorales se dividen junto al programa de suicidio que eliminaría los restos de células dañadas, permaneciendo inactivas. NF-κB y PI3K/AKT/mTOR se comunican entre sí: los estímulos inflamatorios impulsan a NF-κB a transcribir más citocinas y más componentes de la vía de señalización. El circuito de retroalimentación amplifica el impulso de crecimiento e impulsa el tumor desde un pólipo temprano hasta un cáncer colorrectal invasivo [[30]].
3.2. Farmacología de los antiinflamatorios no esteroideos (AINE)
Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) pertenecen a un grupo de medicamentos ampliamente utilizados en la práctica clínica en todo el mundo. Tienen efectos analgésicos, antiinflamatorios y antipiréticos bien establecidos. Un número creciente de estudios también indica su potencial efecto protector contra afecciones graves, incluidos los cánceres y las enfermedades cardiovasculares [[31]].
El principal mecanismo de acción de estos fármacos es la inhibición de las enzimas ciclooxigenasas (COX-1 y COX-2) y la posterior reducción de la síntesis de prostaglandinas, especialmente la prostaglandina E2 (PGE2) [[32]]. En el colon, la PGE2 promueve la proliferación de las células epiteliales, inhibe la apoptosis, mejora la angiogénesis y suprime las respuestas inmunitarias antitumorales. La inhibición de la COX-1 en las plaquetas también desempeña un papel importante, lo que conduce a una reducción de la agregación plaquetaria y a una disminución de la síntesis de A2 [[33]]. Las plaquetas participan en el proceso metastásico al proteger a las células tumorales circulantes del sistema inmunitario y facilitar su adhesión al endotelio. Por lo tanto, su inhibición puede limitar la capacidad de las células del cáncer colorrectal para formar metástasis [[34]]. Los AINE también influyen en el microambiente tumoral al modular las respuestas inmunitarias. Se ha demostrado que la inhibición del eje COX-2/PGE2 puede reducir la expresión de moléculas inmunosupresoras (por ejemplo, PD-L1) y aumentar la infiltración de linfocitos T CD8+, promoviendo así la eliminación de las células tumorales [[35]].
El efecto antitumoral mejor documentado se ha observado para el ácido acetilsalicílico, cuyo uso a largo plazo se asocia con un menor riesgo de incidencia y mortalidad por cáncer colorrectal, particularmente en individuos con pólipos colorrectales o síndromes hereditarios que predisponen a neoplasias intestinales [[36]]. Otros AINE (por ejemplo, ibuprofeno, naproxeno, diclofenaco) exhiben mecanismos de acción similares; sin embargo, sus efectos quimioprevéntivos están menos respaldados por la evidencia clínica y están limitados por el riesgo de efectos adversos [[37]].
3.2.1. Ácido acetilsalicílico (ASA, aspirina)
El ácido acetilsalicílico (ASA, aspirina) es un antiinflamatorio no esteroideo clásico ampliamente utilizado por sus propiedades analgésicas, antipiréticas y antiinflamatorias [[38]]. Además, durante el uso a largo plazo, el ASA exhibe efectos antitrombóticos significativos [[39]]. El mecanismo de acción de la aspirina se basa en la inhibición no selectiva de las enzimas ciclooxigenasas COX-1 y COX-2, lo que conduce a una disminución de la síntesis de prostaglandinas (principalmente PGE2) y tromboxano A2 (TxA2) [[40]]. El mecanismo antiinflamatorio del ASA se debe principalmente a la inhibición de la COX-2, lo que reduce la producción de PGE2 y atenúa los procesos inflamatorios en los tejidos [[41]]. En contraste, el mecanismo antiplaquetario implica la acetilación irreversible de la COX-1 en los trombocitos, lo que disminuye la síntesis de TxA2 y produce una inhibición duradera de la agregación plaquetaria [[40]]. Un creciente conjunto de evidencia indica que la actividad antiplaquetaria de la aspirina desempeña un papel clave en la prevención del cáncer, particularmente en el cáncer colorrectal (CCR) [[42]]. La inhibición a largo plazo de la agregación plaquetaria por el ASA puede limitar la formación de microtrombos que promueven la progresión tumoral, lo que contribuye a su efecto quimioprevéntivo [[43]]. En el estudio británico CAPP2 realizado en 2011, se evaluó el impacto de la administración diaria de altas dosis de aspirina en individuos con síndrome de Lynch (HNPCC), que tienen un mayor riesgo de cáncer colorrectal. Los participantes recibieron 600 mg de aspirina diariamente durante al menos 2 años. Después de un período de seguimiento medio de casi 5 años, se observó una reducción significativa en el riesgo de cáncer colorrectal, de aproximadamente el 60% en comparación con el grupo placebo, así como una reducción del 55% en la incidencia de otros cánceres asociados con HNPCC [[44]]. Se obtuvieron conclusiones similares en 2024 basándose en un estudio realizado en una población danesa. El análisis utilizó registros daneses nacionales que cubrieron a individuos de entre 40 y 70 años al inicio (1 de enero de 1997) y los siguió hasta 2018. Se evaluó el uso de aspirina a baja dosis (75-150 mg) con respecto a la continuidad, la duración y la dosis acumulada, así como el uso continuo de aspirina a alta dosis (500 mg). Se aplicaron modelos de regresión de riesgos proporcionales de Cox para estimar las razones de riesgos ajustadas (RR) y los intervalos de confianza del 95% (IC) para el riesgo general de cáncer y los sitios de cáncer seleccionados [[45]]. El uso regular de aspirina a baja dosis no afectó significativamente el riesgo general de cáncer; sin embargo, el uso durante ≥5-10 años se asoció con al menos una reducción del 10% en el riesgo de varios cánceres, incluidos el colorrectal, el rectal, el esofágico, el gástrico, el hepático, el pancreático, el del intestino delgado, el de cabeza y cuello, el cerebral, el meningioma, el melanoma, el tiroideo, el linfoma no Hodgkin y la leucemia [[45]]. Los metaanálisis de estudios de cohortes han demostrado que el uso regular de aspirina redujo el riesgo de CCR, cáncer gástrico, cáncer de mama y cáncer de próstata [[46]]. Además, los metaanálisis de ensayos controlados aleatorios (ECA) demostraron que el uso de aspirina se asoció con un efecto protector sobre el riesgo de CCR. Al combinar la evidencia de los metaanálisis de estudios de cohortes y los ECA, se obtuvo evidencia consistente de un efecto protector del uso de aspirina sobre el riesgo de cáncer colorrectal [[46]]. Los análisis de subgrupos indicaron que el uso frecuente de aspirina se asoció con un mayor riesgo de cáncer de pulmón. Desafortunadamente, los análisis de dosis-respuesta revelaron que el uso de aspirina a alta dosis puede aumentar el riesgo de cáncer de próstata [[46]]. Por lo tanto, se debe tener precaución al prescribir aspirina a alta dosis o cuando se utiliza con frecuencia, dado que se asocia con un mayor riesgo de cáncer de pulmón y próstata [[46]]. Se necesitan más estudios para confirmar estos hallazgos y determinar la dosis mínima efectiva para la prevención del cáncer [[46]]. También se ha observado que la aspirina reduce la expresión de las proteínas de reparación del ADN MCM6 y RRM2 en las células colorrectales humanas [[47]]. Los estudios recientes indican que la aspirina afecta casi todos los sellos distintivos del cáncer [[48]]. Dentro del tumor, este fármaco limita la actividad de las células cancerosas y altera el microambiente tumoral que promueve el desarrollo del tumor [[49]]. En pacientes con mutaciones en el punto caliente de PIK3CA en el exón 9 o 20, la aspirina redujo significativamente el riesgo de recurrencia del cáncer colorrectal en comparación con el placebo, y también se observaron beneficios similares en individuos con otras alteraciones somáticas en los genes de la vía PI3K [[12]].
3.2.2. Ibuprofeno
El ibuprofeno es un AINE ampliamente utilizado para tratar el dolor, la inflamación y la fiebre leves a moderados [[50]]. Su mecanismo de acción se basa en la inhibición reversible de las enzimas ciclooxigenasas COX-1 y COX-2, lo que reduce la síntesis de prostaglandinas (incluidas la PGE2 y la PGI2) y el tromboxano A2 [[51]]. El efecto antiinflamatorio del ibuprofeno se debe principalmente a la inhibición de la COX-2, lo que reduce la producción de prostaglandina E2 (PGE2) [[52]]. La PGE2 desempeña un papel clave en la carcinogénesis al promover la proliferación de las células cancerosas, inhibir la apoptosis, mejorar la angiogénesis y suprimir las respuestas inmunitarias [[53]]. La reducción de la síntesis de PGE2 puede limitar teóricamente la iniciación y la progresión del tumor, particularmente en los cánceres asociados con la inflamación crónica [[54]]. El efecto antiplaquetario del ibuprofeno está relacionado con la inhibición de la COX-1 en las plaquetas, lo que conduce a una reducción transitoria y reversible de la síntesis de tromboxano A2 y a la inhibición de la agregación plaquetaria [[55]]. La atenuación de la actividad plaquetaria puede limitar teóricamente la propagación metastásica; sin embargo, con el ibuprofeno, este efecto es limitado y de corta duración [[51]].
3.2.3. Ketoprofeno
El principal mecanismo de acción del ketoprofeno implica la inhibición no selectiva y reversible de las ciclooxigenasas COX-1 y COX-2, lo que resulta en una reducción de la síntesis de prostaglandinas y tromboxano A2 a partir del ácido araquidónico [[56]]. El efecto antiinflamatorio del ketoprofeno es relevante en el contexto de la carcinogénesis, ya que la inflamación crónica del colon promueve el desarrollo del cáncer colorrectal [[57]]. Con respecto al cáncer colorrectal, los datos sobre el ketoprofeno son mucho más débiles que los disponibles para el ácido acetilsalicílico [[58]]. Aunque los mecanismos moleculares sugieren un potencial efecto protector resultante de la inhibición de la COX-2 y la PGE2, existe una falta de evidencia clínica clara que confirme la eficacia del ketoprofeno en la quimioprevención de este cáncer [[59]]. Un estudio de 2023 sugiere que el ketoprofeno induce efectos citotóxicos en las células del cáncer colorrectal, incluidas las poblaciones de células madre cancerosas, al modular la actividad de la proteína PUM1; también induce la muerte celular apoptótica mediante la activación de la vía dependiente de la caspasa. PUM1 (proteína de unión al ARN Pumilio 1) pertenece a la familia de proteínas de unión al ARN PUF [[60]]. Además, se observaron efectos supresores sobre las células madre del cáncer colorrectal, como lo demuestra una disminución tanto del tamaño como del número de colonosferas formadas. El compuesto indujo la apoptosis, lo que condujo a la activación de las caspasas 3 y 7 en la línea celular HCT116, como se demostró mediante un ensayo de caspasa-3/7 y tinción AO/EB. Al mismo tiempo, no se observó una citotoxicidad significativa hacia las líneas celulares no cancerosas, ya sea en los ensayos de viabilidad celular o en los ensayos de hemólisis [[60]]. Además, las células tratadas mostraron una reducción significativa en la expresión de PUM1 y en los marcadores característicos de las células madre del cáncer colorrectal en comparación con las muestras de control [[60]].
3.2.4. Naproxeno
El naproxeno puede inhibir la iniciación y la progresión del cáncer colorrectal, particularmente en condiciones de inflamación crónica de la mucosa intestinal [[61]]. La inhibición de la actividad plaquetaria por el naproxeno puede, por lo tanto, limitar la capacidad de las células del cáncer colorrectal para sobrevivir en la circulación y colonizar tejidos distantes. Se ha demostrado que el naproxeno reduce la expresión del ligando de muerte programada 1 (PD-L1) y promueve un aumento de la infiltración de linfocitos efectores de tipo I dentro de los tumores colorrectales [[62]]. Es importante destacar que tanto la reducción de los niveles de PD-L1 como el aumento de la infiltración de linfocitos CD8+ se correlacionaron con la inhibición del eje COX-2/PGE2, como se demostró en estudios in vitro y en modelos de xenoinjerto de cáncer colorrectal sinérgico [[35]]. Estos hallazgos indican que el naproxeno puede modular las respuestas inmunitarias dentro del microambiente tumoral, en parte atenuando los mecanismos inmunosupresores asociados con la señalización de los puntos de control inmunitario. Por esta razón, se está considerando el posible papel del naproxeno como agente quimioprevención en pacientes con pólipos colorrectales que presentan expresión positiva de PD-L1 [[35]]. Los estudios epidemiológicos y preclínicos sugieren que el uso a largo plazo de naproxeno puede estar asociado con un menor riesgo de desarrollar cáncer colorrectal y con la inhibición del crecimiento de lesiones premalignas; sin embargo, estos datos son menos consistentes que los informados para el ácido acetilsalicílico [[63]].
3.2.5. Diclofenaco
El diclofenaco se utiliza en la práctica clínica principalmente como fármaco analgésico, antiinflamatorio y antipirético. Debido a sus propiedades farmacológicas y a su capacidad para modular los procesos inflamatorios e inmunitarios, se ha investigado su posible impacto en la carcinogénesis, incluido el cáncer colorrectal [[64]]. El diclofenaco inhibe fuertemente la COX-1 y la COX-2; sin embargo, no presenta una citotoxicidad significativa contra las células del cáncer colorrectal [[64]]. La conjugación de diclofenaco o sus motivos estructurales con otros grupos químicos, como los carboranos y las estructuras de oxindol, conduce a la formación de profármacos con una actividad antitumoral notablemente mejorada [[65]]. Estas modificaciones alteran las propiedades biológicas del compuesto, lo que permite efectos antitumorales no solo a través de la inhibición de la COX, sino también a través de vías independientes de la COX [[65]]. Los derivados de carborano más activos inhibieron fuertemente la proliferación de las células del cáncer colorrectal e indujeron una apoptosis moderada, acompañada de niveles reducidos de especies reactivas de oxígeno y nitrógeno (ROS/RNS) [[65]]. Estos hallazgos indican que el diclofenaco, cuando se combina con otras estructuras químicas, puede servir como molécula portadora o farmacóforo cuyo rediseño estructural permite el desarrollo de compuestos con una actividad antitumoral selectiva y mejorada [[65]]. En un estudio de 2021, se demostró que el diclofenaco reduce la expresión de las moléculas de adhesión CD44 e ICAM-1. La activación de la COX-2 en la línea celular HT29 utilizando PMA resultó en una limitación significativa del aumento de los niveles de ácidos grasos poliinsaturados (PUFA). El tratamiento concurrente con diclofenaco y PMA condujo a un aumento marcado de la apoptosis y a una mayor actividad de la caspasa-3 en las células de adenocarcinoma colorrectal en comparación con las células no tratadas [[66]].
3.2.6. Indometacina
La indometacina, otro fármaco antiinflamatorio no esteroideo, puede reducir la incidencia de cáncer colorrectal [[67]]. En el estudio, se evaluaron las propiedades antitumorales de la juglona en combinación con indometacina en células de adenocarcinoma colorrectal humano HT29 [[68]]. Tanto el análisis morfológico como la evaluación del ciclo celular, junto con la tinción AO/EB, confirmaron la inducción de la apoptosis en las células tratadas [[68]]. La terapia condujo a una disminución de los niveles de la proteína antiapoptótica Bcl-2 y de los mediadores inflamatorios como el TNF-α, el NF-κB y la COX-2, junto con un aumento de la expresión de los factores proapoptóticos, incluidos Bad, Bax, el citocromo c y PUMA [[68]]. Estos efectos se asociaron con la modulación de las vías de señalización de Wnt, Notch y PPAR-γ. Aunque la juglona sola exhibió una actividad más débil que la indometacina, su combinación resultó en un efecto antitumoral más fuerte, lo que indica el posible valor de la juglona como componente de la terapia combinada para el cáncer colorrectal [[68]]. Otro estudio demostró que la indometacina actúa a través de la activación de la vía GADD45α y la inducción de la apoptosis [[69]].
3.2.7. Sulindac
El sulindac sulfona es un metabolito del fármaco antiinflamatorio no esteroideo sulindac que en sí mismo no presenta actividad antiinflamatoria [[70]]. Los estudios clínicos han demostrado que el sulindac sulfona reduce significativamente el número de pólipos en pacientes con poliposis adenomatosa familiar, lo que sugiere su potencial para la quimioprevención del cáncer con efectos secundarios relacionados con los AINE mínimos. El sulfuro de sulindac inhibe la proliferación de las células del cáncer colorrectal y reduce la expresión de factores de transcripción seleccionados, incluidos Sp1, Sp3 y Sp4 [[71]]. Además, se ven afectados varios reguladores clave involucrados en la proliferación y la supervivencia celular, incluidos survivin, Bcl-2, el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), la ciclina D1, la subunidad p65 de NF-κB y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Estas moléculas desempeñan funciones esenciales en la promoción del crecimiento celular, la resistencia a la apoptosis y la angiogénesis [[71]].
3.2.8. Meloxicam
El meloxicam es eficaz contra las células del cáncer de colon, reduciendo la viabilidad y la proliferación de las células HT-29 en un modelo in vitro [[72]]. Se utiliza como analgésico en el tratamiento del dolor y la inflamación asociados con el cáncer de colon. Por esta razón, se ha desarrollado un sistema de administración de meloxicam dirigido al colon, lo que aumenta su eficacia contra el cáncer de colon. El uso regular de inhibidores de la COX-2, como el meloxicam, se asocia con una menor incidencia y mortalidad por cáncer colorrectal (CCR) [[73]]. Se observó una reducción significativa de las células HT-29 viables a las 24 y 48 horas después de la exposición al meloxicam [[72]]. En la prueba de la "herida de rascado", se observó inhibición de la migración de las células tumorales en las células HT-29 expuestas al meloxicam, con efectos dependientes de la concentración [[72]]. En un modelo in vitro, el meloxicam indujo cambios morfológicos en las células HT-29, lo que sugiere apoptosis o daño de las células tumorales [[72]]. El meloxicam, un miembro de la clase de los oxicamos, demostró un mayor efecto inhibidor que otros AINE en este estudio [[72]]. En un modelo in vitro/in vivo clásico, el meloxicam inhibió el crecimiento de colonias y tumores en la línea celular HCA-7. Redujo la expresión de COX-2, que está sobreexpresada en el cáncer colorrectal y está asociada con su carcinogénesis [[74]]. Sin embargo, no afectó a la línea celular HCT negativa para COX-2, lo que sugiere que su acción puede depender de la presencia de COX-2 en las células tumorales [[74]].
3.2.9. Nimesulida
La nimesulida, un inhibidor selectivo de la COX-2, redujo la incidencia de displasia/enfermedad neoplásica en un modelo de ratón. En modelos celulares y animales, exhibe actividad antiproliferativa, induce la apoptosis y reduce la secreción de factores proangiogénicos, como el VEGF, en las líneas celulares de cáncer de colon [[75]]. Un estudio in vitro utilizando la línea celular HT-29 demostró que la nimesulida a concentraciones que oscilan entre 10 y 1000 μmol/L inhibió la proliferación de las células HT-29 de manera dependiente de la dosis. La nimesulida aumentó el porcentaje de células apoptóticas. Los estudios in vivo en un modelo de ratón con xenoinjertos HT-29 demostraron una inhibición del 82,3% del crecimiento tumoral con HAL-nimesulida y del 76,4% con HAH-nimesulida. El uso de nimesulida conjugada con ácido hialurónico mejora su solubilidad y mejora la focalización de la administración de nimesulida a los tumores neoplásicos [[76]]. La combinación de nimesulida con 5-aminosalicilato resultó en una inhibición más potente de la proliferación de HT-29 en comparación con la nimesulida sola. Se demostró una relación dosis-respuesta y tiempo-respuesta. Cabe señalar que este estudio solo involucró un modelo in vitro [[77]]. La nimesulida exhibe efectos antiproliferativos sobre las células del cáncer de colon. Tiene efectos crónicos in vitro, con mecanismos que incluyen el bloqueo del ciclo celular en G1 y la inducción de inhibidores de quinasas dependientes de ciclinas [[78]] (pp. 21, 27). La exposición de las células de CCR a la nimesulida indujo un aumento de los niveles de proteínas inhibidoras del ciclo celular. La expresión de p21^Cip1 aumentó a los niveles de ARNm y proteína, lo que sugiere una modulación transcripcional. Los niveles de proteína de p27^Kip1 aumentaron en ausencia de una regulación transcripcional, lo que sugiere una modulación postraduccional [[78]].
3.2.10. Etoricoxib
Como inhibidor de la COX-2, el etoricoxib, en modelos de inducción química del cáncer de colon, puede actuar contra la actividad excesiva de la COX-2, lo que promueve la progresión de las lesiones precancerosas y neoplásicas [[79]]. Reduce significativamente el potencial inflamatorio del cáncer en desarrollo al disminuir la expresión de enzimas proinflamatorias, inhibir la activación de NF-κB y normalizar la expresión de otros factores dependientes de la inflamación [[80]]. Demuestra efectos quimioprevención y antitumorales en un modelo de cáncer de colon inducido por DMH (dimetilhidrazina) y en un modelo de CCR en etapa temprana al promover la apoptosis de las células tumorales, aumentar la expresión de GSK-3β y reducir la regulación de la vía oncogénica PI3K/Akt [[80],[81]]. Se estudió el efecto de la administración oral de etoricoxib en modelos de ratón de cáncer de colon inducido por DMH. La expresión de VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular) aumentó significativamente en el grupo DMH y disminuyó después de la administración de etoricoxib. La expresión de MMP-2 y MMP-9 (metaloproteinasas que promueven la degradación de la matriz y la progresión tumoral) aumentó drásticamente en el grupo DMH y se redujo significativamente después del tratamiento con etoricoxib [[80]]. Los fármacos antiinflamatorios, incluido el etoricoxib, modificaron los niveles de las quimiocinas MCP-1 y MIP-1β. MCP-1 se redujo significativamente y MIP-1β aumentó considerablemente después de su administración [[80]]. En un modelo experimental, en el que el etoricoxib formó parte de una combinación de fármacos antiinflamatorios, se demostró una reducción de los niveles de los marcadores de angiogénesis (VEGF, MMP-2, MMP-9), lo que indica la inhibición de la formación de vasos que promueven el tumor, la promoción de la apoptosis de las células tumorales y la modulación de la expresión de las quimiocinas asociadas con el microambiente tumoral, lo que en última instancia contribuye a la quimioprevención del cáncer colorrectal en un modelo tumoral inducido por DMH [[80],[82]].
3.2.11. Celecoxib
En un estudio in vitro, el celecoxib combinado con ADT-OH demostró una inhibición sinérgica del crecimiento de las células HCT116 y redujo su capacidad de migración [[83]]. La combinación de celecoxib con ADT-OH provocó que las células se detuvieran en la fase G0/G1 del ciclo celular [[83]]. Los niveles intracelulares de especies reactivas de oxígeno (ROS) también aumentaron, lo que condujo a un aumento de la apoptosis [[83]].
Se realizó un estudio de una forma nanovesicular de celecoxib con carga superficial alterada en ratas Wistar con cáncer colorrectal inducido químicamente con DMH (1,2-dimetilhidrazina). Se encontró que la biodisponibilidad de celecoxib en el colon mejoró en esta formulación, aproximadamente 2,13 veces en comparación con la suspensión estándar de celecoxib [[84]]. También se demostró que la formulación nanovesicular tenía un efecto antitumoral más potente que el celecoxib convencional [[84]]. En un ensayo clínico, los pacientes con cáncer colorrectal metastásico demostraron una tasa de respuesta objetiva (ORR) significativamente mayor después del tratamiento con celecoxib en comparación con el grupo de control. Después de tres meses de terapia, el grupo de celecoxib mostró niveles considerablemente más bajos de VEGF, CXCL5 y sFASL. También se observó un aumento significativo del marcador proapoptótico sFAS, lo que indica una facilitación de la apoptosis de las células tumorales después de la administración de celecoxib en combinación con la terapia antitumoral estándar [[85]]. También se encontró que la supervivencia general de un año aumentó en el grupo de celecoxib. El estudio también evaluó los eventos adversos del celecoxib según CTCAE V.6.0 y encontró que la combinación fue bien tolerada en los pacientes y no causó toxicidad grave [[85]].
3.2.12. Rofecoxib
Al igual que el celecoxib, el rofecoxib reduce los niveles de prostaglandinas mediante la inhibición selectiva de la COX-2. Al proteger potencialmente contra la neoplasia colorrectal, la exposición al rofecoxib se asoció con un menor riesgo de desarrollar pólipos y neoplasias colorrectales, lo que sugiere un posible efecto quimioprevención [[86]]. Los ensayos clínicos aleatorizados y los estudios del rofecoxib como terapia adyuvante en el CRC no demostraron una mejora significativa en la supervivencia o una reducción en la recurrencia en comparación con el placebo. No mejoró estadísticamente la respuesta a la enfermedad ni las tasas de control de la enfermedad en pacientes con cáncer colorrectal avanzado. El rofecoxib no demostró un efecto significativo en la supervivencia a los 3 años; el beneficio se observó principalmente con el celecoxib [[87],[88]]. El uso de rofecoxib se asoció con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes con adenomas colorrectales o en el entorno adyuvante en el CRC [[89],[90]]. El rofecoxib muestra potencial en la quimioprevención del cáncer colorrectal esporádico.
3.2.13. Valdecoxib
Se estudió el efecto del valdecoxib sobre las propiedades bioquímicas de los lípidos en las células de cáncer de colon. Se planteó la hipótesis de que la naturaleza hidrofóbica del valdecoxib podría alterar los parámetros físicos de los lípidos en las membranas celulares. El valdecoxib afecta a los lípidos celulares; después de la exposición a las células HT29 y SW620, se observó una reducción en la fluidez de los lípidos y cambios en el orden y la dinámica de los lípidos. Este efecto se produjo independientemente de la expresión de la COX-2; ocurrió tanto en células COX-2 positivas como en células COX-2 negativas. Estos cambios en los lípidos sugieren que el valdecoxib puede ejercer efectos terapéuticos sobre el cáncer de colon a través de un mecanismo distinto de la inhibición clásica de la COX-2 [[91]].
3.2.14. Parecoxib
El parecoxib se utiliza clínicamente para la administración parenteral; estudios previos sugieren que puede inhibir la metástasis de las células de cáncer de colon a través de mecanismos moleculares [[92]]. La combinación de parecoxib (3 µM) con 5-fluorouracilo (5-FU) inhibió significativamente la migración y la invasión de las células DLD-1 y SW480, más que cualquiera de los dos fármacos por separado. El análisis demostró un efecto sinérgico en la limitación de la migración celular [[92]].
El tratamiento con parecoxib redujo la expresión de β-catenina, un factor clave en la señalización Wnt/β-catenina que promueve la EMT y la agresividad tumoral; disminuyó los niveles de vimentina, redujo la fosforilación de Akt, aumentó la expresión de GSK2β, que inhibe la β-catenina, y aumentó la expresión de E-caderina [[93]]. Los estudios han demostrado que el parecoxib inhibe la EMT y la migración de las células de cáncer de colon al reducir la señalización Wnt/β-catenina, limitar la fosforilación de Akt y modular los marcadores epiteliales y mesenquimales [[93]]. En un ensayo clínico, 60 pacientes sometidos a resección laparoscópica de cáncer de recto se asignaron aleatoriamente a dos grupos: un grupo de estudio que recibió parecoxib sódico 40 mg por vía intravenosa al inducir la anestesia, inmediatamente después de la cirugía y 12 horas después de la cirugía, y un grupo de control que recibió solución salina en los mismos momentos [[93]]. Se observaron niveles séricos significativamente más bajos de IL-6, TNF-α y CXCL8 (indicadores de inflamación) después de la administración de parecoxib en comparación con el grupo de control. También hubo una menor expresión en las PBMCs (células mononucleares de la sangre periférica): proteínas y receptores de unión a quimiocinas CXCL8, CXCR1 y CXCR2. Esto sugiere que el parecoxib puede modular el microambiente inflamatorio que rodea al tumor al reducir las quimiocinas y los receptores proinflamatorios implicados en la migración de los leucocitos [[93]].
En conclusión, el parecoxib puede mejorar el microambiente tumoral después de la cirugía de cáncer de recto al reducir la inflamación y la expresión del receptor CXCL8-CXCR1/2 en las células de la sangre periférica [[93],[94]].
3.2.15. Glucocorticosteroides (GCS)
Los estudios in vitro han demostrado que la dexametasona altera la velocidad de migración de las células de CRC en función del nivel de expresión del receptor GR en las células HCT116 y HT29. Los análisis de proteína-proteína y ChIP-seq revelaron interacciones entre los receptores de glucocorticoides y las proteínas TET en las células HEK293T, lo que sugiere un acoplamiento receptor-epigenético en el mecanismo de acción de los GCS. En un estudio in vitro, el fármaco belinostat abolió el efecto pro-invasivo mediado por los GCS en las células de CRC y redujo la expresión de los genes asociados con la metástasis [[95]]. Un estudio in vivo en ratones demostró que la terapia con dexametasona redujo significativamente el crecimiento tumoral colónico en comparación con los controles. En el mismo estudio, el número de tumores no disminuyó por completo, pero la gravedad de los cambios histológicos disminuyó significativamente. La dexametasona disminuyó la expresión de los marcadores PCNA y ciclina D1 en los tejidos colónicos. La dexametasona redujo la infiltración de células inflamatorias de la mucosa y la actividad de la vía MAPK/JNK, especialmente con la intervención temprana con dexametasona [[96]]. En un estudio in vivo, los GCS redujeron la proliferación de las células HCT8/E11 y disminuyeron la expresión y la actividad [[97]].
3.2.16. Paracetamol (Acetaminofeno)
Se estudiaron los efectos del acetaminofeno sobre la proliferación, la apoptosis y los niveles de proteínas relacionadas con la apoptosis en las líneas celulares de cáncer de colon humano HT-29 y SW480. El acetaminofeno causó solo cambios menores en la proliferación en las células HT-29 y SW480 en proliferación. Aumentó la apoptosis en ambas líneas celulares (HT-29 y SW480), tanto solo como en combinación con metamizol. En las células SW480, se asocia con una reducción de la expresión de la caspasa 3 y la caspasa 8 (proteínas asociadas con la apoptosis) [[98]].
También se estudió el efecto del AM404, un metabolito del acetaminofeno, sobre el cáncer de colon. El AM404 es un inhibidor de la recaptación de anandamida con actividad antibacteriana [[99]]. El AM404 tiene un gran potencial para inhibir las características de las células madre de CRC, incluyendo la capacidad de formar esferoides/dediferenciación, la migración y la resistencia al tratamiento [[99]]. El AM404 inhibió la expresión de FBXL5, lo que puede contribuir a la invasión del cáncer de colon y la resistencia a la quimioterapia [[99]].
3.2.17. Sulfasalazina
La sulfasalazina es un profármaco que se escinde en el lumen intestinal por las enzimas bacterianas para producir la fracción activa, el ácido 5-aminosalicílico (5-ASA) y la sulfapiridina. El 5-ASA actúa como un antiinflamatorio local al alterar las vías de la ciclooxigenasa y la lipoxigenasa, inhibiendo la síntesis de prostaglandinas y leucotrienos a nivel de la mucosa intestinal, modulando así la inflamación en las enfermedades inflamatorias intestinales [[100]].
Los estudios realizados en los últimos años muestran que el 5-ASA también puede producir efectos antiinflamatorios más allá del intestino, como la inhibición de las respuestas proinflamatorias dependientes de la COX-2 en varios modelos de osteoartritis, lo que implica una actividad generalizada de los metabolitos de la sulfasalazina sobre las vías de la COX [[100]]. El ácido acetilsalicílico (aspirina), un producto metabólico de los salicilatos, acetila irreversiblemente la isoenzima COX-1 y modula la actividad de la COX-2, previniendo así la biosíntesis de prostanoides proinflamatorios y la producción de PGE2. Este es un mecanismo importante que subyace a su acción antiinflamatoria y antiplaquetaria [[101]].
3.2.18. Mesalazina (Ácido 5-Aminosalicílico, 5-ASA)
La mesalazina es el tratamiento de primera línea tanto para inducir como para mantener la remisión en la colitis ulcerosa leve a moderada. De acuerdo con el procedimiento de Eder et al. (2023) [[102]], su actividad farmacoterapéutica depende principalmente de la supresión local de las reacciones inflamatorias dentro de la mucosa colónica mediante la modificación de las vías dependientes de la COX y la disminución de la producción de prostaglandinas. El perfil de seguridad del fármaco es bueno y es posible el uso a largo plazo, incluido el tratamiento de mantenimiento. Las directrices se centran en el papel de la vía de administración, señalando que la terapia combinada (oral y rectal) mejora la eficacia del tratamiento, especialmente en la colitis distal. La mesalazina sigue siendo la base esencial para el tratamiento de la colitis ulcerosa en la reducción de los síntomas y el tratamiento de mantenimiento de la remisión [[102]].
El ácido acetilsalicílico (ASA, aspirina) es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo clásico ampliamente utilizado por sus propiedades analgésicas, antipiréticas y antiinflamatorias [[38]]. Además, durante su uso a largo plazo, el ASA presenta efectos antitrombóticos significativos [[39]]. El mecanismo de acción de la aspirina se basa en la inhibición no selectiva de las enzimas ciclooxigenasas COX-1 y COX-2, lo que conduce a una disminución de la síntesis de prostaglandinas (principalmente PGE2) y tromboxano A2 (TxA2) [[40]]. El mecanismo antiinflamatorio del ASA se debe principalmente a la inhibición de la COX-2, lo que reduce la producción de PGE2 y atenúa los procesos inflamatorios en los tejidos [[41]]. En contraste, el mecanismo antiplaquetario implica la acetilación irreversible de la COX-1 en las plaquetas, lo que disminuye la síntesis de TxA2 y produce una inhibición duradera de la agregación plaquetaria [[40]]. Un creciente conjunto de evidencias indica que la actividad antiplaquetaria de la aspirina desempeña un papel clave en la prevención del cáncer, en particular en el cáncer colorrectal (CCR) [[42]]. La inhibición a largo plazo de la agregación plaquetaria por el ASA puede limitar la formación de microtrombos que promueven la progresión tumoral, lo que contribuye a su efecto quimioprevención [[43]]. En el estudio británico CAPP2, realizado en 2011, se evaluó el impacto de la administración diaria de aspirina a dosis altas en individuos con síndrome de Lynch (HNPCC), que presentan un mayor riesgo de cáncer colorrectal. Los participantes recibieron 600 mg de aspirina diariamente durante al menos 2 años. Después de un período de seguimiento medio de casi 5 años, se observó una reducción significativa en el riesgo de cáncer colorrectal, de aproximadamente el 60% en comparación con el grupo placebo, así como una reducción del 55% en la incidencia de otros cánceres asociados al HNPCC [[44]]. Se obtuvieron conclusiones similares en 2024, basándose en un estudio realizado en una población danesa. El análisis utilizó registros daneses nacionales que incluyeron a individuos de entre 40 y 70 años al inicio (1 de enero de 1997) y los siguió hasta 2018. Se evaluó el uso de aspirina a baja dosis (75-150 mg) en relación con la continuidad, la duración y la dosis acumulada, así como el uso continuo de aspirina a dosis altas (500 mg). Se aplicaron modelos de regresión de riesgos proporcionales de Cox para estimar las razones de riesgo ajustadas (RR) y los intervalos de confianza del 95% (IC) para el riesgo general de cáncer y los sitios de cáncer seleccionados [[45]]. El uso regular de aspirina a baja dosis no afectó significativamente el riesgo general de cáncer; sin embargo, el uso durante ≥5-10 años se asoció con al menos una reducción del 10% en el riesgo de varios cánceres, incluidos el colorrectal, el rectal, el esofágico, el gástrico, el hepático, el pancreático, el del intestino delgado, el de cabeza y cuello, el cerebral, el meningioma, el melanoma, el tiroideo, el linfoma no Hodgkin y la leucemia [[45]]. Los metaanálisis de estudios de cohortes han demostrado que el uso regular de aspirina redujo el riesgo de CCR, cáncer gástrico, cáncer de mama y cáncer de próstata [[46]]. Además, los metaanálisis de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) demostraron que el uso de aspirina se asoció con un efecto protector sobre el riesgo de CCR. Al combinar la evidencia de los metaanálisis de estudios de cohortes y los ECA, se obtuvo evidencia consistente de un efecto protector del uso de aspirina sobre el riesgo de cáncer colorrectal [[46]]. Los análisis de subgrupos indicaron que el uso frecuente de aspirina se asoció con un mayor riesgo de cáncer de pulmón. Desafortunadamente, los análisis de dosis-respuesta revelaron que el uso de aspirina a dosis altas puede aumentar el riesgo de cáncer de próstata [[46]]. Por lo tanto, se debe tener precaución al prescribir aspirina a dosis altas o cuando se utiliza con frecuencia, dado que se asocia con un mayor riesgo de cáncer de pulmón y próstata [[46]]. Se necesitan más estudios para confirmar estos hallazgos y determinar la dosis mínima efectiva para la prevención del cáncer [[46]]. También se ha observado que la aspirina reduce la expresión de las proteínas de reparación del ADN MCM6 y RRM2 en las células colorrectales humanas [[47]]. Los estudios recientes indican que la aspirina afecta a casi todos los rasgos distintivos del cáncer [[48]]. Dentro del tumor, este fármaco limita la actividad de las células cancerosas y altera el microambiente tumoral que promueve el desarrollo del tumor [[49]]. En pacientes con mutaciones en el punto caliente de PIK3CA en el exón 9 o 20, la aspirina redujo significativamente el riesgo de recurrencia del cáncer colorrectal en comparación con el placebo, y también se observaron beneficios similares en individuos con otras alteraciones somáticas en los genes de la vía PI3K [[12]].
3.2.2. Ibuprofeno
El ibuprofeno es un AINE ampliamente utilizado para tratar el dolor, la inflamación y la fiebre de leves a moderados [[50]]. Su mecanismo de acción se basa en la inhibición reversible de las enzimas ciclooxigenasas (COX) COX-1 y COX-2, lo que reduce la síntesis de prostaglandinas (incluidas la PGE2 y la PGI2) y el tromboxano A2 [[51]]. El efecto antiinflamatorio del ibuprofeno se debe principalmente a la inhibición de la COX-2, lo que reduce la producción de prostaglandina E2 (PGE2) [[52]]. La PGE2 desempeña un papel clave en la carcinogénesis al promover la proliferación de las células cancerosas, inhibir la apoptosis, mejorar la angiogénesis y suprimir las respuestas inmunitarias [[53]]. La reducción de la síntesis de PGE2 puede limitar teóricamente la iniciación y la progresión del tumor, en particular en los cánceres asociados con la inflamación crónica [[54]]. El efecto antiplaquetario del ibuprofeno se relaciona con la inhibición de la COX-1 en las plaquetas, lo que conduce a una reducción transitoria y reversible de la síntesis de tromboxano A2 y a la inhibición de la agregación plaquetaria [[55]]. La atenuación de la actividad plaquetaria puede limitar teóricamente la diseminación metastásica; sin embargo, con el ibuprofeno, este efecto es limitado y de corta duración [[51]].
3.2.3. Ketoprofeno
El mecanismo de acción primario del ketoprofeno implica la inhibición no selectiva y reversible de las ciclooxigenasas COX-1 y COX-2, lo que resulta en una reducción de la síntesis de prostaglandinas y tromboxano A2 a partir del ácido araquidónico [[56]]. El efecto antiinflamatorio del ketoprofeno es relevante en el contexto de la carcinogénesis, ya que la inflamación crónica del colon promueve el desarrollo del cáncer colorrectal [[57]]. En relación con el cáncer colorrectal, los datos sobre el ketoprofeno son mucho más débiles que los disponibles para el ácido acetilsalicílico [[58]]. Aunque los mecanismos moleculares sugieren un posible efecto protector resultante de la inhibición de la COX-2 y la PGE2, existe una falta de evidencia clínica clara que confirme la eficacia del ketoprofeno en la quimioprevención de este cáncer [[59]]. Un estudio de 2023 sugiere que el ketoprofeno induce efectos citotóxicos en las células de cáncer colorrectal, incluidas las poblaciones de células madre cancerosas, al modular la actividad de la proteína PUM1; también induce la muerte celular apoptótica mediante la activación de la vía dependiente de las caspasas. PUM1 (proteína de unión al ARN Pumilio 1) pertenece a la familia PUF de proteínas de unión al ARN [[60]]. Además, se observaron efectos supresores sobre las células madre del cáncer colorrectal, como lo demuestra una disminución tanto del tamaño como del número de colonosferas formadas. El compuesto indujo la apoptosis, lo que condujo a la activación de las caspasas 3 y 7 en la línea celular HCT116, como se demostró mediante un ensayo de caspasa-3/7 y tinción AO/EB. Al mismo tiempo, no se observó una citotoxicidad significativa hacia las líneas celulares no cancerosas, ya sea en los ensayos de viabilidad celular o en las pruebas de hemólisis [[60]]. Además, las células tratadas mostraron una reducción significativa en la expresión de PUM1 y en los marcadores característicos de las células madre del cáncer colorrectal en comparación con las muestras de control [[60]].
3.2.4. Naproxeno
El naproxeno puede inhibir la iniciación y la progresión del cáncer colorrectal, en particular en condiciones de inflamación crónica de la mucosa intestinal [[61]]. La inhibición de la actividad plaquetaria por el naproxeno puede limitar, por lo tanto, la capacidad de las células de cáncer colorrectal para sobrevivir en la circulación y colonizar tejidos distantes. Se ha demostrado que el naproxeno reduce la expresión del ligando de muerte programada 1 (PD-L1) y promueve un aumento de la infiltración de linfocitos efectores de tipo I dentro de los tumores colorrectales [[62]]. Es importante destacar que tanto la reducción de los niveles de PD-L1 como el aumento de la infiltración de linfocitos CD8+ se correlacionaron con la inhibición del eje COX-2/PGE2, como se demostró en estudios in vitro y en modelos de xenoinjerto de cáncer colorrectal sinérgico [[35]]. Estos hallazgos indican que el naproxeno puede modular las respuestas inmunitarias dentro del microambiente tumoral, en parte al atenuar los mecanismos inmunosupresores asociados con la señalización de los puntos de control inmunitario. Por esta razón, se está considerando el posible papel del naproxeno como agente quimioprevención en pacientes con pólipos colorrectales que presentan expresión positiva de PD-L1 [[35]]. Los estudios epidemiológicos y preclínicos sugieren que el uso a largo plazo de naproxeno puede estar asociado con un menor riesgo de desarrollar cáncer colorrectal y con la inhibición del crecimiento de lesiones premalignas; sin embargo, estos datos son menos consistentes que los informados para el ácido acetilsalicílico [[63]].
3.2.5. Diclofenaco
El diclofenaco se utiliza en la práctica clínica principalmente como fármaco analgésico, antiinflamatorio y antipirético. Debido a sus propiedades farmacológicas y a su capacidad para modular los procesos inflamatorios e inmunitarios, se ha investigado su posible impacto en la carcinogénesis, incluido el cáncer colorrectal [[64]]. El diclofenaco inhibe fuertemente la COX-1 y la COX-2; sin embargo, no presenta una citotoxicidad significativa contra las células de cáncer colorrectal [[64]]. La conjugación de diclofenaco o sus motivos estructurales con otros grupos químicos, como los carboranos y las estructuras de oxindol, conduce a la formación de profármacos con una actividad anticancerígena notablemente mejorada [[65]]. Estas modificaciones alteran las propiedades biológicas del compuesto, lo que permite efectos anticancerígenos no solo a través de la inhibición de la COX, sino también a través de vías independientes de la COX [[65]]. Los derivados de carborano más activos inhibieron fuertemente la proliferación de las células de cáncer colorrectal e indujeron una apoptosis moderada, acompañada de niveles reducidos de especies reactivas de oxígeno y nitrógeno (ROS/RNS) [[65]]. Estos hallazgos indican que el diclofenaco, cuando se combina con otras estructuras químicas, puede servir como molécula portadora o farmacóforo cuyo rediseño estructural permite el desarrollo de compuestos con una actividad anticancerígena selectiva y mejorada [[65]]. En un estudio de 2021, se demostró que el diclofenaco reduce la expresión de las moléculas de adhesión CD44 y ICAM-1. La activación de la COX-2 en la línea celular HT29 utilizando PMA resultó en una limitación significativa del aumento de los niveles de ácidos grasos poliinsaturados (PUFA). El tratamiento concurrente con diclofenaco y PMA condujo a un aumento marcado de la apoptosis y a una mayor actividad de la caspasa-3 en las células de adenocarcinoma colorrectal en comparación con las células no tratadas [[66]].
3.2.6. Indometacina
La indometacina, otro fármaco antiinflamatorio no esteroideo, puede reducir la incidencia de cáncer colorrectal [[67]]. En el estudio, se evaluaron las propiedades anticancerígenas de la juglona en combinación con la indometacina en células de adenocarcinoma colorrectal humano HT29 [[68]]. Tanto el análisis morfológico como la evaluación del ciclo celular, junto con la tinción AO/EB, confirmaron la inducción de la apoptosis en las células tratadas [[68]]. La terapia condujo a una disminución de los niveles de la proteína antiapoptótica Bcl-2 y de los mediadores inflamatorios como el TNF-α, el NF-κB y la COX-2, junto con un aumento de la expresión de los factores proapoptóticos, incluidos Bad, Bax, el citocromo c y PUMA [[68]]. Estos efectos se asociaron con la modulación de las vías de señalización de Wnt, Notch y PPAR-γ. Aunque la juglona sola exhibió una actividad más débil que la indometacina, su combinación resultó en un efecto anticancerígeno más fuerte, lo que indica el potencial de la juglona como componente de la terapia combinada para el cáncer colorrectal [[68]]. Otro estudio demostró que la indometacina actúa mediante la activación de la vía GADD45α y la inducción de la apoptosis [[69]].
3.2.7. Sulindaco
El sulindac sulfona es un metabolito del fármaco antiinflamatorio no esteroideo sulindac, que en sí mismo no presenta actividad antiinflamatoria [[70]]. Los estudios clínicos han demostrado que el sulindac sulfona reduce significativamente el número de pólipos en pacientes con poliposis adenomatosa familiar, lo que sugiere su potencial para la quimioprevención del cáncer con efectos secundarios mínimos relacionados con los AINE. El sulfuro de sulindac inhibe la proliferación de las células de cáncer colorrectal y reduce la expresión de factores de transcripción seleccionados, incluidos Sp1, Sp3 y Sp4 [[71]]. Además, se ven afectados varios reguladores clave implicados en la proliferación y supervivencia celular, como survivin, Bcl-2, el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), la ciclina D1, la subunidad p65 de NF-κB y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Estas moléculas desempeñan funciones esenciales en la promoción del crecimiento celular, la resistencia a la apoptosis y la angiogénesis [[71]].
3.2.8. Meloxicam
El meloxicam es eficaz contra las células de cáncer de colon, reduciendo la viabilidad y la proliferación de las células HT-29 en un modelo in vitro [[72]]. Se utiliza como analgésico en el tratamiento del dolor y la inflamación asociados al cáncer de colon. Por este motivo, se ha desarrollado un sistema de administración de meloxicam dirigido al colon, lo que aumenta su eficacia contra el cáncer de colon. El uso regular de inhibidores de la COX-2, como el meloxicam, se asocia con una menor incidencia y mortalidad por cáncer colorrectal (CCR) [[73]]. Se observó una reducción significativa de las células HT-29 viables a las 24 y 48 horas después de la exposición al meloxicam [[72]]. En la prueba de la "herida de rascado", se observó inhibición de la migración de las células tumorales en las células HT-29 expuestas al meloxicam, con efectos dependientes de la concentración [[72]]. En un modelo in vitro, el meloxicam indujo cambios morfológicos en las células HT-29, lo que sugiere apoptosis o daño de las células tumorales [[72]]. El meloxicam, un miembro de la clase de los oxicames, demostró un mayor efecto inhibidor que otros AINE en este estudio [[72]]. En un modelo in vitro/in vivo clásico, el meloxicam inhibió el crecimiento de colonias y tumores en la línea celular HCA-7. Redujo la expresión de COX-2, que está sobreexpresada en el cáncer colorrectal y está asociada con su carcinogénesis [[74]]. Sin embargo, no afectó a la línea celular HCT negativa para COX-2, lo que sugiere que su acción puede depender de la presencia de COX-2 en las células tumorales [[74]].
3.2.9. Nimesulida
La nimesulida, un inhibidor selectivo de la COX-2, redujo la incidencia de displasia/enfermedad neoplásica en un modelo de ratón. En modelos celulares y animales, exhibe actividad antiproliferativa, induce la apoptosis y reduce la secreción de factores proangiogénicos, como el VEGF, en las líneas celulares de cáncer de colon [[75]]. Un estudio in vitro utilizando la línea celular HT-29 demostró que la nimesulida, a concentraciones que oscilan entre 10 y 1000 μmol/L, inhibió la proliferación de las células HT-29 de forma dependiente de la dosis. La nimesulida aumentó el porcentaje de células apoptóticas. Los estudios in vivo en un modelo de ratón con xenoinjertos HT-29 demostraron una inhibición del 82,3% del crecimiento tumoral con HAL-nimesulida y del 76,4% con HAH-nimesulida. El uso de un conjugado de nimesulida con ácido hialurónico mejora su solubilidad y aumenta la focalización de la administración de nimesulida a los tumores neoplásicos [[76]]. La combinación de nimesulida con 5-aminosalicilato produjo una inhibición más potente de la proliferación de HT-29 en comparación con la nimesulida sola. Se demostró una relación dosis-respuesta y tiempo-respuesta. Cabe señalar que este estudio solo involucró un modelo in vitro [[77]]. La nimesulida exhibe efectos antiproliferativos sobre las células de cáncer de colon. Tiene efectos crónicos in vitro, con mecanismos que incluyen el bloqueo del ciclo celular en G1 y la inducción de inhibidores de quinasas dependientes de la ciclina [[78]] (pp. 21, 27). La exposición de las células de CCR a la nimesulida indujo un aumento en los niveles de proteínas inhibidoras del ciclo celular. La expresión de p21^Cip1 aumentó a los niveles de ARNm y proteína, lo que sugiere una modulación transcripcional. Los niveles de proteína de p27^Kip1 aumentaron en ausencia de una regulación transcripcional, lo que sugiere una modulación postraduccional [[78]].
3.2.10. Etoricoxib
Como inhibidor de la COX-2, el etoricoxib, en modelos de inducción química del cáncer de colon, puede actuar contra la actividad excesiva de la COX-2, que promueve la progresión de las lesiones precancerosas y neoplásicas [[79]]. Reduce significativamente el potencial inflamatorio del cáncer en desarrollo al disminuir la expresión de enzimas proinflamatorias, inhibir la activación de NF-κB y normalizar la expresión de otros factores dependientes de la inflamación [[80]]. Demuestra efectos quimioprevéntivos y antitumorales en un modelo de cáncer de colon inducido por DMH (dimetilhidrazina) y en un modelo de CCR en etapa temprana al promover la apoptosis de las células tumorales, aumentar la expresión de GSK-3β y reducir la expresión de la vía oncogénica PI3K/Akt [[80],[81]]. Se estudió el efecto del etoricoxib administrado por vía oral en modelos de ratón de cáncer de colon inducido por DMH. La expresión de VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular) aumentó significativamente en el grupo DMH y disminuyó después de la administración de etoricoxib. La expresión de MMP-2 y MMP-9 (metaloproteinasas que promueven la degradación de la matriz y la progresión tumoral) aumentó drásticamente en el grupo DMH y se redujo significativamente después del tratamiento con etoricoxib [[80]]. Los fármacos antiinflamatorios, incluido el etoricoxib, modificaron los niveles de quimiocinas de MCP-1 y MIP-1β. MCP-1 se redujo significativamente y MIP-1β aumentó considerablemente después de su administración [[80]]. En un modelo experimental, en el que el etoricoxib formó parte de una combinación de fármacos antiinflamatorios, se demostró una reducción en los niveles de marcadores de angiogénesis (VEGF, MMP-2, MMP-9), lo que indica la inhibición de la formación de vasos que promueven el tumor, la promoción de la apoptosis de las células tumorales y la modulación de la expresión de quimiocinas asociadas con el microambiente tumoral, lo que en última instancia contribuye a la quimioprevención del cáncer colorrectal en un modelo tumoral inducido por DMH [[80],[82]].
3.2.11. Celecoxib
En un estudio in vitro, el celecoxib combinado con ADT-OH demostró una inhibición sinérgica del crecimiento de las células HCT116 y redujo su capacidad de migración [[83]]. La combinación de celecoxib con ADT-OH provocó que las células se detuvieran en la fase G0/G1 del ciclo celular [[83]]. También aumentaron los niveles intracelulares de especies reactivas de oxígeno (ROS), lo que condujo a un aumento de la apoptosis [[83]].
Se realizó un estudio de una forma nanovesicular de celecoxib con carga superficial alterada en ratas Wistar con cáncer colorrectal inducido químicamente con DMH (1,2-dimetilhidrazina). Se encontró que la biodisponibilidad del celecoxib en el colon mejoró en esta formulación, aproximadamente 2,13 veces en comparación con la suspensión estándar de celecoxib [[84]]. También se demostró que la formulación nanovesicular tenía un efecto antitumoral más potente que el celecoxib convencional [[84]]. En un ensayo clínico, los pacientes con cáncer colorrectal metastásico demostraron una tasa de respuesta objetiva (TRO) significativamente mayor después del tratamiento con celecoxib en comparación con el grupo de control. Después de tres meses de terapia, el grupo de celecoxib mostró niveles considerablemente más bajos de VEGF, CXCL5 y sFASL. También se observó un aumento significativo en el marcador proapoptótico sFAS, lo que indica una facilitación de la apoptosis de las células tumorales después de la administración de celecoxib en combinación con la terapia antitumoral estándar [[85]]. También se encontró que la supervivencia general de un año aumentó en el grupo de celecoxib. El estudio también evaluó los eventos adversos del celecoxib según CTCAE V.6.0 y encontró que la combinación fue bien tolerada en los pacientes y no causó toxicidad grave [[85]].
3.2.12. Rofecoxib
Al igual que el celecoxib, el rofecoxib reduce los niveles de prostaglandinas al inhibir selectivamente la COX-2. Potencialmente protector contra la neoplasia colorrectal, la exposición al rofecoxib se asoció con un menor riesgo de desarrollar pólipos y neoplasias colorrectales, lo que sugiere un posible efecto quimioprevéntivo [[86]]. Los ensayos clínicos aleatorizados y los estudios de rofecoxib como terapia adyuvante en el CCR no demostraron una mejora significativa en la supervivencia o una reducción de la recurrencia en comparación con el placebo. No mejoró estadísticamente la respuesta a la enfermedad ni las tasas de control de la enfermedad en pacientes con cáncer colorrectal avanzado. El rofecoxib no demostró un efecto significativo en la supervivencia a 3 años; el beneficio se observó principalmente con el celecoxib [[87],[88]]. El uso de rofecoxib se asoció con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes con adenomas colorrectales o en el entorno adyuvante en el CCR [[89],[90]]. El rofecoxib muestra potencial en la quimioprevención del cáncer colorrectal esporádico.
3.2.13. Valdecoxib
Se estudió el efecto del valdecoxib sobre las propiedades bioquímicas de los lípidos en las células de cáncer de colon. Se planteó la hipótesis de que la naturaleza hidrofóbica del valdecoxib podría alterar los parámetros físicos de los lípidos en las membranas celulares. El valdecoxib afecta a los lípidos celulares; después de la exposición a las células HT29 y SW620, se observó una reducción de la fluidez de los lípidos y cambios en el orden y la dinámica de los lípidos. Este efecto se produjo independientemente de la expresión de la COX-2; ocurrió tanto en las células COX-2 positivas como en las COX-2 negativas. Estos cambios en los lípidos sugieren que el valdecoxib puede ejercer efectos terapéuticos sobre el cáncer de colon a través de un mecanismo distinto de la inhibición clásica de la COX-2 [[91]].
3.2.14. Parecoxib
El parecoxib se utiliza clínicamente para la administración parenteral; los estudios previos sugieren que puede inhibir la metástasis de las células de cáncer de colon a través de mecanismos moleculares [[92]]. La combinación de parecoxib (3 µM) con 5-fluorouracilo (5-FU) inhibió significativamente la migración y la invasión de las células DLD-1 y SW480, más que cualquiera de los dos fármacos por separado. El análisis demostró un efecto sinérgico en la limitación de la migración celular [[92]].
El tratamiento con parecoxib redujo la expresión de β-catenina, un factor clave en la señalización de Wnt/β-catenina que promueve la EMT y la agresividad tumoral; disminuyó los niveles de vimentina, aumentó la expresión de GSK2β, que inhibe la β-catenina, y aumentó la expresión de E-caderina [[93]]. Los estudios han demostrado que el parecoxib inhibe la EMT y la migración de las células de cáncer de colon al reducir la señalización de Wnt/β-catenina, limitar la fosforilación de Akt y modular los marcadores epiteliales y mesenquimales [[93]]. En un ensayo clínico, 60 pacientes sometidos a resección laparoscópica de cáncer de recto se asignaron aleatoriamente a dos grupos: un grupo de estudio que recibió parecoxib sódico 40 mg por vía intravenosa en la inducción de la anestesia, inmediatamente después de la cirugía y 12 horas después de la cirugía, y un grupo de control que recibió solución salina en los mismos momentos [[93]]. Se observaron niveles séricos significativamente más bajos de IL-6, TNF-α y CXCL8 (indicadores de la inflamación) después de la administración de parecoxib en comparación con el grupo de control. También hubo una menor expresión en las células mononucleares de sangre periférica (PBMC): proteínas y receptores de unión a quimiocinas CXCL8, CXCR1 y CXCR2. Esto sugiere que el parecoxib puede modular el microambiente inflamatorio que rodea al tumor al reducir las quimiocinas y los receptores proinflamatorios implicados en la migración de los leucocitos [[93]].
En conclusión, el parecoxib puede mejorar el microambiente tumoral después de la cirugía de cáncer de recto al reducir la inflamación y la expresión de los receptores CXCL8-CXCR1/2 en las células de la sangre periférica [[93],[94]].
3.2.15. Glucocorticosteroides (GCS)
En estudios in vitro, se ha demostrado que la dexametasona altera la velocidad de migración de las células de CRC, dependiendo del nivel de expresión del receptor GR en las células HCT116 y HT29. Los análisis de interacción proteína-proteína y ChIP-seq revelaron interacciones entre los receptores de glucocorticoides y las proteínas TET en las células HEK293T, lo que sugiere un acoplamiento receptor-epigenético en el mecanismo de acción de los glucocorticoides. En un estudio in vitro, el fármaco belinostat abolió el efecto pro-invasivo mediado por los glucocorticoides en las células de CRC y redujo la expresión de los genes asociados con la metástasis [[95]]. Un estudio in vivo en ratones demostró que la terapia con dexametasona redujo significativamente el crecimiento tumoral en el colon en comparación con los controles. En el mismo estudio, el número de tumores no disminuyó por completo, pero la gravedad de los cambios histológicos disminuyó significativamente. La dexametasona disminuyó la expresión de los marcadores PCNA y ciclina D1 en los tejidos del colon. La dexametasona redujo la infiltración de células inflamatorias de la mucosa y la actividad de la vía MAPK/JNK, especialmente con la intervención temprana con dexametasona [[96]]. En un estudio in vivo, los glucocorticoides redujeron la proliferación de las células HCT8/E11 y disminuyeron la expresión y la actividad [[97]].
3.2.16. Paracetamol (Acetaminofeno)
Se estudiaron los efectos del acetaminofeno sobre la proliferación, la apoptosis y los niveles de proteínas relacionadas con la apoptosis en las líneas celulares de cáncer de colon humano HT-29 y SW480. El acetaminofeno causó solo cambios menores en la proliferación en las células HT-29 y SW480 en proliferación. Aumentó la apoptosis en ambas líneas celulares (HT-29 y SW480), tanto solo como en combinación con metamizol. En las células SW480, se asocia con una reducción de la expresión de la caspasa 3 y la caspasa 8 (proteínas asociadas con la apoptosis) [[98]].
También se estudió el efecto del AM404, un metabolito del acetaminofeno, sobre el cáncer de colon. El AM404 es un inhibidor de la recaptación de anandamida con actividad antibacteriana [[99]]. El AM404 tiene un gran potencial para inhibir las características de las células madre de CRC, incluyendo la capacidad de formar tumores/dediferenciación, la migración y la resistencia al tratamiento [[99]]. El AM404 inhibió la expresión de FBXL5, lo que puede contribuir a la invasión del cáncer de colon y a la resistencia quimioterapéutica [[99]].
3.2.17. Sulfasalazina
La sulfasalazina es un profármaco que se escinde en el lumen intestinal por enzimas bacterianas para producir el componente activo, el ácido 5-aminosalicílico (5-ASA) y la sulfopiridina. El 5-ASA actúa como un antiinflamatorio local al alterar las vías de la ciclooxigenasa y la lipoxigenasa, inhibiendo la síntesis de prostaglandinas y leucotrienos a nivel de la mucosa intestinal, modulando así la inflamación en las enfermedades inflamatorias intestinales [[100]].
Los estudios realizados en los últimos años muestran que el 5-ASA también puede producir efectos antiinflamatorios más allá del intestino, como la inhibición de las respuestas proinflamatorias dependientes de la COX-2 en varios modelos de osteoartritis, lo que implica una actividad generalizada de los metabolitos de la sulfasalazina sobre las vías de la COX [[100]]. El ácido acetilsalicílico (aspirina), un producto metabólico de los salicilatos, acetila irreversiblemente la isoenzima COX-1 y modula la actividad de la COX-2, previniendo así la biosíntesis de prostanoides proinflamatorios y la producción de PGE2. Este es un mecanismo importante que subyace a sus acciones antiinflamatorias y antiplaquetarias [[101]].
3.2.18. Mesalazina (Ácido 5-aminosalicílico, 5-ASA)
La mesalazina es el tratamiento de primera línea tanto para inducir como para mantener la remisión en la colitis ulcerosa leve a moderada. De acuerdo con el procedimiento de Eder et al. (2023) [[102]], su actividad farmacoterapéutica depende principalmente de la supresión local de las reacciones inflamatorias dentro de la mucosa del colon mediante la modificación de las vías dependientes de la COX y la disminución de la producción de prostaglandinas. El perfil de seguridad del fármaco es bueno y es posible su uso a largo plazo, incluido el tratamiento de mantenimiento. Las guías se centran en el papel de la vía de administración, señalando que la terapia combinada (oral y rectal) mejora la eficacia del tratamiento, especialmente en la colitis distal. La mesalazina sigue siendo una base esencial para el tratamiento de la colitis ulcerosa en la reducción de los síntomas y el tratamiento de mantenimiento de la remisión [[102]].
3.3. Resumen de la farmacología y estimación del riesgo de CRC en usuarios de ASA frente a grupos de control
Se sabe que una enzima, la ciclooxigenasa-2 (COX-2), está sobreexpresada en el cáncer colorrectal. Esto sugiere que la inhibición de la COX-2 puede tener efectos antineoplásicos. El uso de aspirina u otros inhibidores de la COX demostró ser beneficioso.
A. Martling et al. (2025) [[12]] llevaron a cabo un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo que involucró a pacientes que recibieron 160 mg de aspirina o un placebo correspondiente una vez al día con cáncer de recto en estadio I, II o III o cáncer de colon en estadio II o III con alteraciones somáticas en los genes de la vía PI3K. Los autores se centraron en pacientes con mutaciones en el punto caliente de PIK3CA en el exón 9 o 20 (alteraciones del grupo A) y otras variantes somáticas de impacto moderado o alto en PIK3CA, PIK3R1 o PTEN (alteraciones del grupo B). Después de 3 años, se llegó a la conclusión de que la aspirina se asoció con una menor incidencia de recurrencia del cáncer colorrectal entre los pacientes con mutaciones en el punto caliente de PIK3CA en los exones 9 o 20 y pareció tener un beneficio similar entre aquellos con otras alteraciones somáticas en los genes de la vía PI3K [[12]].
También se sugiere que la aspirina puede limitar la metástasis al inhibir la activación de las plaquetas a través de la COX-1 y la COX-2, a través de un mecanismo independiente de la señalización de PI3K que puede mejorar la eliminación inmunitaria de las células tumorales circulantes [[12],[103]].
El uso a largo plazo de aspirina a baja dosis reduce la probabilidad de desarrollar cáncer colorrectal y de morir por él. El fármaco bloquea las enzimas COX-1 y COX-2, reduciendo así la producción de prostaglandinas que impulsan la inflamación. Se diseñaron agentes que bloquean solo la COX-2 para evitar la COX-1, lo que provoca menos efectos secundarios. Los estudios de población muestran que la aspirina y los coxibs ralentizan el crecimiento de las lesiones precancerosas, pero los datos para los coxibs son menos convincentes. Además, los coxibs aumentan el riesgo de ataque cardíaco, pero también de accidente cerebrovascular; no son adecuados para su uso prolongado. Por su parte, conlleva un mayor riesgo de hemorragia en el estómago o el tracto gastrointestinal. Cualquier decisión de utilizar fármacos para prevenir el cáncer colorrectal debe sopesar los posibles beneficios frente a esos daños concretos [[104]].
La aspirina y los inhibidores selectivos de la COX-2 desactivan las enzimas ciclooxigenasas; la disminución de la PGE2 ralentiza la división de las células tumorales, las empuja hacia la muerte y corta el suministro de nuevos vasos sanguíneos dentro del tumor. La aspirina y los coxibs también superan el bloqueo de la COX, pero también alteran las señales intracelulares como NF-κB, modificando el crecimiento celular, la muerte celular y las reacciones inmunitarias. El ataque combinado al circuito COX-2/PGE2 más esas vías separadas proporciona un ataque en capas al tumor y sustenta el uso de la aspirina y los coxibs para prevenir o tratar el cáncer colorrectal [[105]].
Entre los AINE no selectivos, se ha demostrado que la aspirina es la que presenta la evidencia más sólida y consistente para la quimioprevención del CRC, mientras que otros agentes demuestran efectos clínicos más débiles o menos consistentes, a menudo limitados por los perfiles de seguridad o la validación clínica insuficiente. A pesar de la especificidad mecánica de los coxibs, los inhibidores selectivos de la COX-2 están limitados en el uso quimioprevención a largo plazo debido al aumento del riesgo cardiovascular, lo que reduce su aplicabilidad clínica en comparación con la aspirina.
Una evaluación comparativa de los AINE indica que la aspirina sigue siendo el agente con mayor respaldo de evidencia para la prevención del CRC, mientras que los inhibidores selectivos de la COX-2 y otros AINE muestran una eficacia más limitada o dependiente del contexto, principalmente debido a las preocupaciones de seguridad y a una validación clínica más débil.
3.4. Las propiedades tumorales del CRC dependen de su ubicación (lado derecho/izquierdo)
Las diferencias en el origen embrionario, el suministro vascular y nervioso, la carga de la microbiota y las funciones fisiológicas primarias del colon izquierdo y derecho, así como la ubicación del tumor, se considera que afectan la patología, la progresión y el pronóstico del tumor [[106]]. Los informes existentes demuestran diferentes resultados para los pacientes con cáncer colorrectal (CCR) del lado derecho en comparación con el lado izquierdo. Según Kavitha Mukund et al. (2020) [[106]], los cánceres del colon derecho se originan en el ciego, el colon ascendente, la flexura hepática y/o el colon transverso. Los cánceres del colon izquierdo se originan en la flexura esplénica, el colon descendente y/o el colon sigmoide [[106]]. Además, se han observado diferencias en la respuesta al tratamiento en función de la lateralidad de la enfermedad. El cáncer colorrectal del lado derecho tiene un peor pronóstico en comparación con el CCR del lado izquierdo, lo que se debe a la compleja diversidad biológica de estas neoplasias [[107]]. Se han descrito diferencias genéticas entre el CCR del lado derecho y el lado izquierdo; los factores genéticos y moleculares que subyacen a las diferencias en el pronóstico y la respuesta al tratamiento siguen siendo poco estudiados. Las diferencias en la expresión génica entre la mucosa normal y los adenocarcinomas del ciego y el colon sigmoide o rectosigmoide deben considerarse en futuros estudios y en el tratamiento de los pacientes [[108]]. Además, se han documentado diferentes patrones de prevalencia en los diferentes grupos de edad, en los países con alta y baja incidencia y en hombres y mujeres. Los CCR del lado derecho son más comunes en mujeres, mientras que los CCR del lado izquierdo son más comunes en hombres [[109]]. Según Michael S. Lee et al. (2017) [[110]], los cánceres del colon derecho tienen más probabilidades de presentar hipermetilación a nivel del genoma a través del fenotipo de metilación de la isla CpG (CIMP), un estado hipermutado a través de la inestabilidad de microsatélites y la mutación de BRAF. Los subtipos biológicos se distribuyen de forma diferente entre los CCR del lado derecho y el lado izquierdo, y se encuentran mayores proporciones de los subtipos "inestable de microsatélites/inmune" CMS1 y los subtipos "metabólico" CMS3 en los cánceres del colon derecho [[110]]. En 2018, Christopher E. Jensen et al. [[111]] informaron que, entre 288 casos, los pacientes con tumores primarios del lado izquierdo presentaban una mayor supervivencia global desde el diagnóstico patológico. Al mismo tiempo, las mutaciones de BRAF y CTNNB1 fueron más frecuentes en el CCR del lado derecho. BRAF estaba mutado en el 15,5% de los CCR del lado derecho en comparación con el 4,8%. CTNNB1 estaba mutado en el 3,9% de los CCR del lado derecho en comparación con ningún caso de mutaciones de CTNNB1 en la enfermedad del lado izquierdo [[111]]. Mohamed E. Salem et al. (2020) [[112]] relacionan el aumento de la incidencia de CCR, en particular de los tumores del lado izquierdo, en adolescentes y adultos jóvenes con eventos epigenéticos. Según él, los tumores del lado derecho mostraron tasas de mutación más altas que los del lado izquierdo en varios genes, incluidos BRAF (10,3% frente a 2,8%), KRAS (64,1% frente a 45,5%), PIK3CA (27% frente a 11,2%) y RNF43 (24,2% frente a 2,9%). Otras mutaciones se encuentran en genes distintos que participan en la modificación de histonas, la remodelación de la cromatina y la reparación del ADN. Además, los síndromes predisponentes al cáncer fueron característicos de los tumores del lado derecho, siendo los más frecuentes KMT2D (27,8% frente a 3,4%), ARID1A (53,3% frente a 21,4%), MSH6 (11,1% frente a 2,3%), MLH1 (10,5% frente a 2,3%), MSH2 (10,5% frente a 1,2%), POLE (5,9% frente a 0,6%), PTEN (10,8% frente a 2,3%) y BRCA1 (5,4% frente a 0,6%). Se observó inestabilidad de microsatélites en el 20,8% de los tumores del lado derecho frente al 4,8% de los tumores del lado izquierdo. El lado derecho se asocia con una mayor frecuencia de TMB-alto, independientemente del estado de MSI [[112]]. Yu-Lun Hsu et al. (2019) informaron que el cáncer del colon derecho presentaba más mutaciones génicas en BRAF, KRAS, SMAD4, TGF-β, PIK3CA, PTEN y AKT1, y una alta inestabilidad de microsatélites [[113]]. Kavitha Mukund et al. (2020) [[106]] destacan un nexo entre la homeostasis del calcio (detección, movilización y absorción) y la señalización inmune/GPCR dentro de los tumores del lado izquierdo, lo que puede contribuir a un menor potencial proliferativo y metastásico. Además, se ha informado que dos genes, SLC6A4 y HOXB13, presentan tendencias regulatorias opuestas entre los tumores del lado derecho y el lado izquierdo. La regulación postranscripcional mediada por proteínas de unión al ARN (por ejemplo, NKRF (en el lado izquierdo) y MSI2 (en el lado derecho)) y microARN (por ejemplo, miR-29a (en el lado izquierdo); miR-155, miR181-d, miR-576 y miR23a (en el lado derecho)) parece exhibir especificidad lateral en el control de sus transcritos diana y es pronunciada en los tumores del colon derecho. Los investigadores destacaron un aumento de la hipometilación en las regiones abiertas dentro de los tumores del lado izquierdo y un aumento de la hipermetilación de las islas CpG dentro de los tumores del lado derecho [[106]]. Ohamedd E Salem et al. (2017) [[114]] encontraron que los cánceres del colon derecho tienen tasas más altas de inestabilidad de microsatélites, una activación aberrante más frecuente de la vía EGFR, incluido un aumento de las tasas de mutaciones de BRAF y PIK3CA, y una mayor carga mutacional que los cánceres del colon y recto del lado izquierdo. Al mismo tiempo, se dijo que los cánceres rectales tenían tasas más altas de expresión de TOPO1 y amplificación de Her2/neu en comparación con los cánceres del colon del lado izquierdo y el lado derecho [[114]]. Yayoi Takahashi et al. (2016) [[115]] realizaron un análisis molecular exhaustivo utilizando el aislamiento de criptas con muestras de 92 CCR esporádicos. La inestabilidad de microsatélites (MSI; alta y baja/negativa) y el estado de metilación del ADN (epigenoma de baja metilación; epigenoma de metilación intermedia [IME] o epigenoma de alta metilación [HME]) se determinaron mediante análisis de microsatélites de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y pirrosecuenciación con bisulfito-PCR, respectivamente. Los 92 CCR se clasificaron en 71 fenotipos MSS y 21 fenotipos MSI. Las mutaciones en KRAS se asociaron con el CCR con el fenotipo MSS, mientras que las mutaciones en TP53 se encontraron con mayor frecuencia en el CCR del lado izquierdo con el fenotipo MSS. Hubo diferencias significativas en las frecuencias de mutación de KRAS y TP53 en el IME entre el CCR del lado izquierdo y el lado derecho con el fenotipo MSS. Aunque las ganancias de CNA se asociaron con el CCR del lado izquierdo con el fenotipo MSS, las pérdidas de CNA no fueron alteraciones importantes asociadas con el fenotipo MSS. Estos hallazgos sugirieron que la patogénesis molecular del fenotipo MSS en el CCR del lado izquierdo era diferente de la del lado derecho [[115]].
La ubicación del tumor (cáncer de colon en el lado derecho frente al lado izquierdo) también puede influir en la respuesta a la aspirina, probablemente a través de diferentes microambientes y perfiles de mutación [[13],[116],[117]].
4. Conclusiones
La inflamación crónica se reconoce ampliamente como un impulsor central de la carcinogénesis colorrectal, que influye en la iniciación, la progresión, la evasión inmune y el potencial metastásico del tumor. Esta revisión sintetiza la evidencia sobre el papel de los fármacos antiinflamatorios, en particular la aspirina, los AINE no selectivos y los inhibidores selectivos de la COX-2, en la reducción de la incidencia y la recurrencia del cáncer colorrectal (CCR), con énfasis en los mecanismos moleculares, la heterogeneidad tumoral y las limitaciones específicas de los fármacos. Entre todos los agentes revisados, la aspirina demuestra el efecto protector más sólido y clínicamente validado contra el CCR. El uso a largo plazo de aspirina se ha asociado con una reducción de la incidencia de CCR, tasas de recurrencia más bajas y una mejora de la supervivencia libre de enfermedad, especialmente en subgrupos definidos genéticamente. En particular, los pacientes con alteraciones somáticas en la vía PI3K, en particular las mutaciones en el punto caliente de PIK3CA, obtienen un beneficio pronunciado del tratamiento con aspirina, como se ha demostrado en ensayos controlados aleatorios. Estos hallazgos subrayan la importancia de la estratificación molecular para identificar a los pacientes que tienen más probabilidades de beneficiarse de la quimioprevención o el tratamiento adyuvante basado en aspirina. Más allá de la inhibición de la COX-2, la aspirina ejerce efectos antitumorales a través de la inhibición de las plaquetas mediante la acetilación irreversible de la COX-1. Las plaquetas desempeñan un papel fundamental en la protección de las células tumorales circulantes, facilitando la evasión inmune y promoviendo la diseminación metastásica. Por lo tanto, la actividad antiplaquetaria de la aspirina puede ser un mecanismo clave que limita la progresión y la metástasis del CCR, independientemente de sus efectos directos sobre las células tumorales. Este mecanismo dual, antiinflamatorio y antitrombótico, probablemente explica la superioridad de la aspirina sobre otros AINE en la prevención del CCR. Los AINE no aspirínicos, como el ibuprofeno, el naproxeno, el ketoprofeno, el diclofenaco, la indometacina y el sulindac, comparten objetivos moleculares similares, pero muestran una evidencia clínica menos consistente para la prevención del CCR. Si bien los estudios in vitro y en animales sugieren propiedades antiproliferativas, proapoptóticas y antimestásicas, su uso a largo plazo se limita por la toxicidad gastrointestinal, renal y cardiovascular. Los inhibidores selectivos de la COX-2 (coxibos) ofrecen un enfoque más específico para la carcinogénesis impulsada por la inflamación. Las preocupaciones de seguridad resaltan el delicado equilibrio entre la eficacia antitumoral y la toxicidad sistémica. La evidencia emergente sugiere que la eficacia de los fármacos también puede depender de la lateralidad del tumor, y las diferencias biológicas influyen en la respuesta a los fármacos antiinflamatorios, incluida la aspirina. Sin embargo, se necesitan más estudios prospectivos para llegar a conclusiones definitivas. Los fármacos antiinflamatorios descritos anteriormente se utilizan para una variedad de indicaciones y también pueden reducir la incidencia de cáncer de colon. Investigar el perfil molecular de los pacientes con CCR es clave para avanzar en la medicina personalizada y mejorar los resultados clínicos.
5. Discusión
El CCR sigue siendo una importante carga para la salud mundial, lo que destaca la necesidad de desarrollar nuevas estrategias terapéuticas, en particular aquellas que se dirijan a la carcinogénesis impulsada por la inflamación y también a vías moleculares específicas dentro del marco de la medicina personalizada. Algunos estudios experimentales han explorado el potencial antiinflamatorio de los compuestos bioactivos derivados de fuentes naturales. Se demostró que los compuestos aislados de las semillas de Moringa oleifera modulan las respuestas inflamatorias [[118]]. Estos hallazgos proporcionan información valiosa sobre posibles enfoques terapéuticos futuros dirigidos al microambiente tumoral y los procesos inflamatorios.
También hay evidencia emergente que sugiere que los agentes farmacológicos como el péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) también pueden influir en las vías oncogénicas clave relevantes para el CCR. Se informó que el liraglutide modula la vía de señalización PI3K/AKT/mTOR y afecta los procesos celulares, incluido la proliferación, el ciclo celular, la migración, la invasión y la apoptosis [[119]], lo que parece ser una dirección prometedora en la terapia del CCR.
La variabilidad en los perfiles farmacocinéticos entre los AINE puede afectar la distribución tisular, la exposición colónica local y la duración de la inhibición de la ciclooxigenasa, lo que puede modular sus posibles efectos preventivos en el CCR. Esto puede explicar en parte la heterogeneidad observada en los resultados quimioprevéntivos entre los diferentes AINE.
Muchos estudios observacionales carecen de un control preciso de los factores de confusión, mientras que los hallazgos experimentales a menudo se basan en modelos in vitro o animales con una aplicabilidad traslacional limitada. Estas limitaciones subrayan la necesidad de ensayos aleatorios grandes y bien diseñados que incorporen variables genéticas, epigenéticas y de ubicación tumoral. La investigación futura debe centrarse en estrategias de quimioprevención personalizadas, regímenes de dosificación óptimos que minimicen la toxicidad y la integración del perfil molecular para identificar a los pacientes que tienen más probabilidades de beneficiarse, utilizando cohortes más grandes para confirmar las tendencias observadas previamente. Por lo tanto, las decisiones con respecto al uso de AINE y la prevención del CCR requieren consulta médica y un cribado adecuado de los pacientes, incluso cuando los utilizamos con fines preventivos.
En el futuro, será crucial desarrollar recomendaciones clínicas precisas y basadas en la evidencia que permitan a los médicos tomar las decisiones de tratamiento más adecuadas. El objetivo es lograr efectos anticancerígenos al tiempo que se reduce el riesgo de efectos secundarios. Esto mejorará la seguridad y la eficacia del tratamiento, lo que podría prolongar la supervivencia de los pacientes con CCR.
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