Las firmas proteómicas tisulares del cáncer colorrectal con mutación en el gen BRAF revelan nuevos conocimientos sobre la agresividad, la modulación inmune y la reprogramación metabólica.

El cáncer colorrectal (CRC) se caracteriza por su heterogeneidad molecular, y los tumores con mutación en BRAF son particularmente agresivos y resistentes a las terapias estándar. El objetivo de este estudio fue identificar las características proteómicas distintivas asociadas con la mutación BRAF V600E mediante el análisis comparativo de tejidos tumorales. Se analizaron treinta y tres tejidos tumorales: 9 con mutación en BRAF, 14 con mutación en RAS y 10 de tipo salvaje (WT). El análisis proteómico se realizó en tejidos fijados en formalina e incluidos en parafina (FFPE) utilizando LC-MS/MS de adquisición no dirigida (data-independent acquisition).

La identificación de proteínas y la expresión relativa se lograron mediante el análisis sin etiquetado DIA-NN. Las diferencias entre los grupos se evaluaron mediante análisis multiparamétricos y se aplicaron modelos de riesgos proporcionales de Cox para identificar las proteínas asociadas con la supervivencia global. Los tumores con mutación en BRAF mostraron alteraciones proteómicas distintas, que incluyen la sobreexpresión de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP4) y la lisofosfatidilcolina aciltransferasa 1 (LPCAT1), junto con la disminución de la quinolínica fosforribosiltransferasa (QPRT) implicada en la biosíntesis de NAD+. El análisis de vías reveló el enriquecimiento del plegamiento de proteínas asociado con el estrés del retículo endoplásmico (ER).

La precisión pronóstica mejoró cuando el genotipo tumoral se combinó con la expresión del activador de la actividad de la ATPasa de HSP90 (AHSA1) y el dominio que contiene la tioredoxina 5 (TXNDC5), implicados en el plegamiento de proteínas asociado al ER.

Estos hallazgos definen una característica proteómica distintiva en el CRC con mutación en BRAF, caracterizada por el plegamiento de proteínas desregulado asociado con el estrés del ER y que respalda el desarrollo de terapias dirigidas y modelos pronósticos más precisos.