La eficacia de los adenovirus oncolíticos (ADVs) en el cáncer colorrectal (CRC) está limitada por su incapacidad para expandir eficazmente los linfocitos T CD4+ dentro del microambiente tumoral (TME).
El presente estudio tuvo como objetivo dilucidar el mecanismo subyacente y superar este obstáculo mediante la ingeniería viral. Construimos un adenovirus oncolítico que expresa el ligando del coestimulador de las células T inducible (ICOSL), denominado ADV-ICOSL, basado en el virus base ADV-NC. Se evaluó sistemáticamente su eficacia antitumoral, seguridad y capacidad para inducir memoria inmunológica en modelos murinos de cáncer colorrectal (CRC) MC38 y CT26. El mecanismo de acción se investigó utilizando citometría de flujo, ensayos de cocultivo, secuenciación de ARN e inhibidores específicos de vías.
Se evaluó el potencial sinérgico con la terapia anti-PD-1 o la terapia con células T con receptor quimérico (CAR-T).
Además, se desarrolló y validó un virus humanizado que expresa ICOSL (ADV-hICOSL) en modelos de xenoinjerto derivados de líneas celulares (CDX) y modelos de xenoinjerto derivados de pacientes (PDX). Inicialmente, descubrimos que el tratamiento con ADV-NC condujo a una disminución de los niveles de ICOSL en el TME, lo que resultó en una coestimulación insuficiente para los linfocitos T CD4+. En contraste, ADV-ICOSL elevó significativamente la expresión de ICOSL y demostró una eficacia antitumoral superior y la capacidad de inducir una memoria inmunitaria a largo plazo. Los estudios mecanicistas revelaron que ADV-ICOSL, al elevar ICOSL, activó el eje de señalización PI3K/Akt-NF-κB en los linfocitos T CD4+, promoviendo su secreción de IL-2.
La IL-2, de forma independiente del contacto, mejoróPotentemente la proliferación y la citotoxicidad de los linfocitos T CD8+. Este proceso dependía estrictamente de los linfocitos T CD4+.
Además, ADV-ICOSL exhibió efectos sinérgicos significativos cuando se combinó con la terapia anti-PD-1 o la terapia CAR-T. Es importante destacar que ADV-hICOSL aumentó eficazmente la infiltración de linfocitos T CD4+ y linfocitos T CD8+ GZMB+ en los modelos CDX/PDX, ejerciendo potentes efectos antitumorales.
Nuestro estudio no solo revela que la eficacia subóptima del adenovirus oncolítico convencional está asociada con la disminución de ICOSL y la alteración de la ayuda de los linfocitos T CD4+, sino que también desarrolla con éxito ADV-ICOSL para revertir esta limitación.
Este estudio proporciona una nueva estrategia combinatoria y una sólida base experimental para la viroterapia oncolítica en el CRC.
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