La activación del PPARγ sensibiliza a las células cancerosas gastrointestinales del MSS al bloqueo del PD1.

Los anticuerpos (Ac) contra el punto de control inmunitario "programada para la muerte celular-1" (PD1) ofrecen beneficios a los pacientes con cáncer gastrointestinal (GI) con inestabilidad de microsatélites (MSI) e inmunológicamente "calientes", pero no son eficaces en los casos con tumores "fríos" con estabilidad de microsatélites (MSS). Uno de los mecanismos subyacentes al fracaso de la terapia son las mutaciones activadoras de KRAS, que aumentan la expresión de PD1 en un microambiente inmunosupresor. El receptor activado por el proliferador de peroxisomas-gamma (PPARγ) es un factor de transcripción inmunorregulador y antidiabético que puede ser objeto de tratamiento farmacológico e inhibe la señalización de RAS.

Por lo tanto, evaluamos si PPARγ atenúa la expresión y/o la función de PD1 en las células inmunitarias y aumenta la eficacia del bloqueo de PD1. Se analizaron muestras de tejido de pacientes con cáncer colorrectal y gástrico, así como ratones C57BL6/J transgénicos para KRASG12V (tipo salvaje, WT) y sometidos a una dieta enriquecida con agonista de PPARγ (rosiglitazona, rosi, ∼25 mg/kg/día) durante 3 meses, mediante PCR e inmunohistoquímica. Se sometieron a PCR en microarrays, inmunoblot, citometría de flujo y ensayos de viabilidad cocultivos de líneas celulares de cáncer GI MSS humanas (AGS, HT29, SW480) con "células NK/T activadas por linfocinas" (LAK) del torrente sanguíneo periférico de donantes sanos. Los tejidos intestinales de ratones KRASG12V presentaban más PD1 que los hermanos de tipo salvaje (WT), y PD1 se coexpresaba con PPARγ en los cánceres GI humanos.

La combinación de rosi e interferón-gamma (IFNγ) redujo la viabilidad de las células tumorales MSS humanas con mutaciones KRAS/BRAF en presencia de LAK y anticuerpos bloqueadores de PD1 (pembrolizumab). A nivel mecanístico, la proteína PD1 se redujo y la fosforilación de tirosina de PP60 y el activador y transductor de señales-1 (STAT1) se potenciaron en las células LAK. El MHC de clase I y el ligando de PD1 (PDL1) se aumentaron en las células tumorales en cocultivo, lo que les confirió una mayor inmunogenicidad. La activación farmacológica de PPARγ mejoró la eficacia antitumoral del bloqueo de PD1.

Por lo tanto, se podrían desarrollar modificadores metabólicos como inmunosensibilizadores para las terapias de puntos de control clínicos contra tumores MSS.