Asociaciones histopatológicas, moleculares y clínicas de los carcinomas gastrointestinales con fusión positiva.

El perfil genómico completo (CGP) es fundamental para una atención clínica óptima de los carcinomas gastrointestinales (GI). Fuera de los cánceres del tracto biliar (BTC), las fusiones con potencial terapéutico son poco frecuentes y la utilidad de las pruebas de detección de fusiones basadas en ARN de rutina en los cánceres GI no está bien establecida.

Por lo tanto, evaluamos las pruebas de detección de fusiones basadas en ARN realizadas de forma rutinaria en los cánceres GI en un único centro. Se incluyeron pacientes con carcinomas GI que se sometieron a pruebas de detección de fusiones tisulares basadas en ARN en el Massachusetts General Brigham Cancer Institute. Se caracterizaron los tumores con fusiones para identificar asociaciones moleculares e histopatológicas. Las fusiones de RSPO2/3 en los cánceres GI inferiores se caracterizaron aún más para evaluar la supervivencia y el beneficio del tratamiento dirigido.

Se incluyeron un total de 2300 pacientes con carcinomas GI; 139 (6,0 %) presentaban una fusión detectada. Los BTC presentaron la mayor incidencia de fusiones (13,7 %), principalmente FGFR2. Se detectaron fusiones en el 3,5-7,7 % de los cánceres colorrectales (CRC), pancreáticos, adenocarcinoma esofagogástrico (EGA) y de intestino delgado. Las fusiones de BRAF, FGFR1-3, NTRK1/3, RSPO2/3 y NRG1 fueron raras (excepto FGFR2 en los BTC), pero se observaron en tres o más tipos de cáncer.

Las fusiones de RSPO2/3 fueron las segundas más frecuentes en general (1,4 %) y las más frecuentes en el CRC (2,6 %) y los cánceres de intestino delgado (5,8 %). Las fusiones de RSPO2/3 se asociaron con una histología pobremente diferenciada y mucinosa, reparación del desajuste conservada, APC de tipo salvaje (WT) y mutaciones de KRAS o BRAF V600E, pero no se asociaron con una supervivencia diferencial en los pacientes con CRC que recibieron terapia dirigida a BRAF. Quince de los 20 (75 %) tumores pancreáticos con fusiones fueron KRAS WT; en el cáncer pancreático con mutación de KRAS, la mayoría de las fusiones tuvieron una importancia poco clara. La administración de terapia dirigida a fusiones se asoció con una mayor supervivencia en los cánceres pancreáticos con fusiones y en los BTC con fusiones de FGFR2.

Se detectaron 20 fusiones en el EGA, que fueron heterogéneas e incluyeron FGFR, CLDN18 y RSPO2. Las pruebas basadas en ARN identifican fusiones con potencial terapéutico en una fracción clínicamente significativa de los carcinomas GI. Los pacientes que reciben terapia dirigida a fusiones durante su tratamiento muestran una mayor supervivencia, lo que respalda la inclusión de pruebas de detección de fusiones en el CGP para todos los pacientes. Los cánceres GI inferiores que albergan fusiones de RSPO2/3 tienen un fenotipo molecular y patológico distinto, pero presentan pocas diferencias clínicas.

Varias de las fusiones detectadas tenían nuevos socios genéticos, lo que destaca la utilidad de las pruebas de detección de fusiones independientes del socio.